專利名稱：降眼壓劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及降眼壓劑，它可用于例如青光眼或眼壓過(guò)高的預(yù)防劑或治療劑。
背景技術(shù)：
日本專利公開(kāi)A58-126865記載了下式表示的酰亞胺化合物 其中R、A和n有如下相同的定義，具有抗焦慮活性，并且上式化合物中的一種化合物，即坦度螺酮(tandospirone)檸檬酸鹽在日本作為神經(jīng)病或心身疾病的治療劑已經(jīng)上市 日本專利公開(kāi)A62-123179記載了下式表示的化合物 其中A1、A2和A3有如下相同的定義，用作抗精神病藥物，上式化合物中的一種化合物，即哌羅匹隆(perospirone)鹽酸鹽在日本作為神經(jīng)精神分裂癥治療劑已經(jīng)上市
另外，日本專利公開(kāi)A1-199967記載了下式表示的化合物 其中A4、A5和R30有如下相同的定義，用作抗精神病藥物，其中描述了上式化合物中的一種化合物，即N-[4-[4-(6-氟-1，2-苯并噁唑-3-基)哌啶-1-基]丁基]雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3-二外-甲酰亞胺鹽酸鹽 日本專利公開(kāi)A9-316002記載了某些5-HT1A配基具有降低眼壓活性，并且有希望作為眼病如青光眼等的治療劑，另外某些5-HT1A激動(dòng)劑或5-HT2拮抗劑被報(bào)道具有降低眼壓的活性(eye，14，454-463，2000)。
發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明涉及眼壓治療劑，更詳細(xì)地涉及青光眼或眼壓過(guò)高的預(yù)防劑或治療劑。
本發(fā)明涉及眼壓治療劑，更詳細(xì)地涉及青光眼或眼壓過(guò)高的預(yù)防劑或治療劑，包括以下化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
式(1)表示的化合物
其中A是亞甲基、亞乙基或氧原子，n是整數(shù)3或4，R是任選地被取代的苯基、任選地被取代的2-吡啶基、任選地被取代的2-嘧啶基，而雙環(huán)中的帶有虛線的實(shí)線是指單鍵或雙鍵；式(2)化合物 其中A1是羰基或磺?；⑶耶?dāng)A1是羰基時(shí)，A2是下式表示的基團(tuán) 其中E1是亞甲基、亞乙基或氧原子，帶有虛線的實(shí)線如上所定義，下式的基團(tuán) 其中E2是亞甲基或亞乙基，帶有虛線的實(shí)線如上所定義，或下式的基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地是氫或甲基，并且當(dāng)A1是磺?；鶗r(shí)，A2是1，2-亞苯基，A3是任選地被羥基取代的亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，而m是整數(shù)0，1或2，
或式(3)化合物 其中R30是氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基，A4是下式表示的基團(tuán) 其中R10和R20兩者都是氫原子，或者它們中的任一個(gè)是氫原子，而另一個(gè)是羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷酰氧基，或R10和R20一起形成氧原子，E3是亞甲基、亞乙基或氧原子，并且?guī)в刑摼€的實(shí)線如上所定義，下式的基團(tuán) 其中E4是亞甲基或亞乙基，R11和R12兩者都是氫原子，或者它們中的任一個(gè)是氫原子，而另一個(gè)是羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷酰氧基，或R11和R12一起形成氧原子，并且?guī)в刑摼€的實(shí)線如上所定義，或下式的基團(tuán) 其中R13、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地是氫原子或低級(jí)烷基，并且R11和R12以及帶有虛線的實(shí)線如上所定義，以及A5是被羥基取代的低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基、低級(jí)亞炔基。
式(1)的R中的苯基的取代基的實(shí)例是氫原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基等。
式(3)中的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指少于8個(gè)碳原子的烷基，特別是少于6個(gè)碳原子的烷基，這些烷基鏈可以是直鏈的或支鏈的。低級(jí)烷基的實(shí)例是C1-7烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等；低級(jí)烷酰氧基的實(shí)例是C2-7烷酰氧基如乙酰氧基、丙酰氧基等；低級(jí)亞烷基的實(shí)例是C1-7亞烷基，如三亞甲基、四亞甲基等；低級(jí)亞烯基的實(shí)例是C2-7亞烯基，如亞丙烯基，2-亞丁烯基等；低級(jí)烷氧基的實(shí)例是C1-7烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等；鹵原子的實(shí)例是氟原子、氯原子、溴原子等。
式(1)、(2)和(3)中的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例是與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，例如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的鹽，以及與有機(jī)酸形成的鹽，如與檸檬酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的鹽。
本發(fā)明制劑中的活性成分的實(shí)例是式(1)化合物中的坦度螺酮檸檬酸鹽、式(2)化合物中的哌羅匹隆鹽酸鹽和式(3)化合物中的N-[4-[4-(6-氟-1，2-苯并噁唑-3-基)哌啶-1-基]丁基]雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3-二外-甲酰亞胺鹽酸鹽，從活性的持久性觀點(diǎn)看，這些化合物是優(yōu)選的。
式(1)、(2)和(3)中的化合物分別能夠按照日本專利公開(kāi)A58-126865、日本專利公開(kāi)A62-123179和日本專利公開(kāi)A1-199967中所述的方法制備。
本發(fā)明所述的青光眼廣義地是指由眼組織失調(diào)引起的疾病，特別是視神經(jīng)失調(diào)和由于任何發(fā)病機(jī)制中的眼壓增高引起的視覺(jué)失調(diào)。至于青光眼，有高壓青光眼和在顯示常壓期間表現(xiàn)為青光眼乳頭缺陷視野缺陷的常壓青光眼，在這兩種中的每一種情況下都實(shí)施了降低眼壓的治療。
另外，本發(fā)明中的眼壓過(guò)高表現(xiàn)為超過(guò)正常眼壓的高眼壓、但是不表現(xiàn)為任何視覺(jué)功能失調(diào)的疾病，長(zhǎng)時(shí)間以后它們可能發(fā)展為青光眼。對(duì)于眼壓過(guò)高，在早期階段用降低眼壓的藥劑給藥可以防止發(fā)展為青光眼。
當(dāng)本發(fā)明的化合物以口服給藥或非腸道給藥時(shí)，如眼壓降低效果所表明，本發(fā)明化合物作為青光眼和眼壓過(guò)高的預(yù)防劑或治療劑是有用的。
本發(fā)明的制劑可以口服或非腸道給藥，通常形式的給藥制劑即口服制劑是片劑、膠囊、顆粒劑、粉劑等；或者是溶液、乳液、混懸液等的形式；也可以是注射劑或眼藥滴液；制劑還能夠以眼藥軟膏、乳油、溶液或作為皮膚用藥的補(bǔ)片給藥，還能夠以栓劑形式直腸給藥。所述制劑通過(guò)將可接受的載體、填充劑、黏合劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、增溶劑、滲透劑等加入到活性成分中按照常規(guī)方法而制備。
劑量或給藥次數(shù)根據(jù)疾病的狀況、年齡、體重、給藥形式而有很大變化，但是在口服給藥坦度螺酮的情況下，通常的劑量是10-100mg/天/成人，優(yōu)選為20-60mg/天/成人(單劑量或分成幾次的劑量)。
在通過(guò)滴注法或眼內(nèi)給藥使用本發(fā)明的制劑給藥的情況下，將活性成分溶解在生理鹽水或生理上可接受的緩沖液中，使用其濃度為0.01-1％的溶液；在眼藥滴液的情況下，例如制劑通常以0.5-500mg/天/成人，優(yōu)選以1-100mg/天/成人給藥(單劑量或分成幾次的劑量)。
本發(fā)明用以下實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明，但是本發(fā)明不受所述實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1通過(guò)對(duì)前房給藥的眼壓降低活性通過(guò)以下方法制備試驗(yàn)溶液1-3，按照下述的試驗(yàn)方法使用所述溶液對(duì)兔的前房給藥，與兔的正常眼壓比較確定其眼壓降低活性。
試驗(yàn)溶液的制備方法坦度螺酮檸檬酸鹽或哌羅匹隆鹽酸鹽溶解在生理鹽水中制備以下制劑。
試驗(yàn)溶液10.1％坦度螺酮檸檬酸鹽溶液；試驗(yàn)溶液20.1％哌羅匹隆鹽酸鹽水合物溶液；試驗(yàn)溶液30.03％哌羅匹隆鹽酸鹽水合物溶液。
試驗(yàn)方法使用5只非-白色雄性兔，在用0.4％的奧布卡因(oxybuprocaine)鹽酸鹽局部麻醉角膜的條件下，使用空氣壓痕電子張力計(jì)(日本Alcon公司)表面測(cè)定眼壓。
將兔固定在圓筒中，使用0.4％的奧布卡因鹽酸鹽局部麻醉角膜表面以后，用注射針(30G)將試驗(yàn)溶液10μl通過(guò)角膜注射到一只眼睛的前房。按照上述同樣的方法給作為對(duì)照眼睛的另一只眼睛注射生理鹽水。按照上述同樣的方法，在注射試驗(yàn)溶液和生理鹽水前后測(cè)定眼壓。每次測(cè)定時(shí)，計(jì)算用試驗(yàn)溶液給藥的眼睛的眼壓和作為對(duì)照眼睛的眼壓之間的差(平均±S.E.)以及相應(yīng)的t-檢驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果列于表1。
表1通過(guò)在前房中給藥的眼壓降低效果 *p≤0.05(t-檢驗(yàn))，**p≤0.01(t-檢驗(yàn))。
從上述結(jié)果可以看出，在用試驗(yàn)溶液給藥的組中，在前房中給藥1小時(shí)以后可以觀察到顯著的眼壓降低。對(duì)于試驗(yàn)溶液1，效果持續(xù)了30小時(shí)以上，8小時(shí)以后最大眼壓降低速率是6.3mmHg，對(duì)于試驗(yàn)溶液2，效果持續(xù)了4小時(shí)，最大眼壓降低速率約為5.0mmHg，對(duì)于試驗(yàn)溶液3，效果持續(xù)了4小時(shí)，最大眼壓降低速率約為7.1mmHg。
實(shí)施例2通過(guò)滴注法降低眼壓的活性如下述方法制備試驗(yàn)溶液4和5，將其眼壓降低活性與兔正常眼壓進(jìn)行比較，通過(guò)滴注法證實(shí)，測(cè)定眼壓的方法按照實(shí)施例1中所述的方法進(jìn)行。
試驗(yàn)溶液的制備方法通過(guò)將哌羅匹隆鹽酸鹽溶解在溶液1(含有0.5％多乙氧基醚80的生理鹽水)中來(lái)制備溶液4，通過(guò)將哌羅匹隆鹽酸鹽溶解在溶液2(含有0.5％多乙氧基醚80、0.5％甘油、2％檸檬酸和7％聚乙二醇4000，pH4.1的生理鹽水)中來(lái)制備溶液5，將試驗(yàn)溶液調(diào)整到每一濃度。
試驗(yàn)溶液40.3％的普洛斯匹羅恩鹽酸鹽水合物溶液，試驗(yàn)溶液51.0％的普洛斯匹羅恩鹽酸鹽水合物溶液。
試驗(yàn)方法將試驗(yàn)溶液4和5滴注到非-白色兔的一只眼睛中，將溶液1(50μl，作為試驗(yàn)溶液4的對(duì)照)和溶液2(50μl，作為試驗(yàn)溶液5的對(duì)照)滴注到另一只眼睛中，注入試驗(yàn)溶液和生理鹽水前后的眼壓按照上述相同的方法測(cè)定，每次測(cè)定時(shí)，計(jì)算用試驗(yàn)溶液給藥的眼睛的眼壓和作為對(duì)照眼睛的眼壓之間的差(平均±S.E.)以及相應(yīng)的t-檢驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果列于表2。
表2通過(guò)滴注法的眼壓降低效果 *p≤0.05(t-檢驗(yàn))，**p≤0.01(t-檢驗(yàn))。
從上述結(jié)果可以看出，在用試驗(yàn)溶液給藥的組中，在前房中給藥以后1小時(shí)觀察到眼壓大大降低。
實(shí)施例3通過(guò)用N-[4-[4-(6-氟-1，2-苯并噁唑-3-基)哌啶-1-基]丁基]雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3-二外-甲酰亞胺鹽酸鹽(縮寫(xiě)為化合物A)在前房中給藥的眼壓降低活性按照以下方法制備試驗(yàn)溶液6，將其眼壓降低活性與兔的正常眼壓比較，通過(guò)滴注法證實(shí)。
制備試驗(yàn)溶液的方法通過(guò)將化合物A溶解在生理鹽水中來(lái)制備以下溶液。
試驗(yàn)溶液60.03％的化合物A溶液。
試驗(yàn)方法按照與上述實(shí)施例1同樣的方法測(cè)定注入試驗(yàn)溶液和生理鹽水前后的眼壓，每次測(cè)定時(shí)，計(jì)算用試驗(yàn)溶液給藥的眼睛的眼壓和作為對(duì)照眼睛的眼壓之間的差(平均±S.E.)以及相應(yīng)的t-檢驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果列于表3。
表3通過(guò)在前房中給藥的眼壓降低效果

*p≤0.05(t-檢驗(yàn))，**p≤0.01(t-檢驗(yàn))。
從上述結(jié)果可以看出，在用試驗(yàn)溶液6給藥的組中，在前房中給藥以后2小時(shí)觀察到眼壓顯著的最大程度降低。
實(shí)施例4通過(guò)滴注化合物A的眼壓降低活性按照以下方法制備試驗(yàn)溶液7，將其眼壓降低活性和兔的正常眼壓比較，通過(guò)滴注法證實(shí)，眼壓測(cè)定方法按照實(shí)施例1所述的方法進(jìn)行。
制備試驗(yàn)溶液的方法將化合物A溶解在溶液3(含有0.5％多乙氧基醚-80的生理鹽水)中制備以下溶液。
試驗(yàn)溶液70.1％的化合物A溶液。
試驗(yàn)方法按照與上述實(shí)施例2同樣的方法測(cè)定注入試驗(yàn)溶液和溶液3前后的眼壓，每次測(cè)定時(shí)，計(jì)算用試驗(yàn)溶液給藥的眼睛的眼壓和作為對(duì)照眼睛的眼壓之間的差(平均±S.E.)以及相應(yīng)的t-檢驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果列于表4。
表4通過(guò)滴注法的眼壓降低效果

*p≤0.05(t-檢驗(yàn))，**p≤0.01(t-檢驗(yàn))。
從上述結(jié)果可以看出，在用試驗(yàn)溶液7給藥的組中，觀察到眼壓降低持續(xù)2小時(shí)，最大眼壓降低約4.1mmHg。
因?yàn)樘沟浪蛊チ_恩檸檬酸鹽、普洛斯匹羅恩鹽酸鹽和化合物A具有眼壓降低活性，它們可以用作降眼壓劑，更確切地說(shuō)，可以用作青光眼和眼壓過(guò)高的預(yù)防劑或治療劑。
制劑1 眼藥滴液(100ml中的活性成分1)普洛斯匹羅恩鹽酸鹽水合物1.0g多乙氧基醚800.5g聚乙二醇40005.0g檸檬酸 2.0g氯化鈉 0.4g氫氧化鈉適量無(wú)菌的純化水適量總量100ml按照上述成分將普洛斯匹羅恩鹽酸鹽水合物、多乙氧基醚80、聚乙二醇4000、檸檬酸和氯化鈉溶解到80ml無(wú)菌蒸餾水中，然后用氫氧化鈉將溶液調(diào)整到pH4.1，再往其中加入無(wú)菌蒸餾水以制備總量為100ml的眼藥滴液。
制劑例2 眼藥滴液(100ml中的活性成分2)坦道斯匹羅恩檸檬酸鹽 0.1g多乙氧基醚80 0.5g硼酸 1.0g氯化鈉 0.4g
氫氧化鈉 適當(dāng)量無(wú)菌的蒸餾水 適當(dāng)量總量 100ml按照上述成分2，將坦道斯匹羅恩檸檬酸鹽、多乙氧基醚80、硼酸和氯化鈉溶解到80ml無(wú)菌的蒸餾水中，然后用氫氧化鈉將溶液調(diào)整到pH6.0，再往其中加入無(wú)菌的蒸餾水以制備總量為100ml的眼藥滴液。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供降眼壓劑，更詳細(xì)地說(shuō)，本發(fā)明提供青光眼和眼壓過(guò)高的預(yù)防劑和治療劑。
權(quán)利要求
1.降眼壓劑，包含下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽之一作為活性成分式(1)表示的化合物 其中A是亞甲基、亞乙基或氧原子，n是整數(shù)3或4，R是任選地被取代的苯基、任選地被取代的2-吡啶基、任選地被取代的2-嘧啶基，而雙環(huán)中的帶有虛線的實(shí)線是指單鍵或雙鍵；式(2)的化合物 其中A1是羰基或磺酰基，并且當(dāng)A1是羰基時(shí)，A2是下式表示的基團(tuán) 其中E1是亞甲基、亞乙基或氧原子，而帶有虛線的實(shí)線如上所定義，下式代表的基團(tuán) 其中E2是亞甲基或亞乙基，而帶虛線的實(shí)線如上所定義，或下式代表的基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地是氫或甲基，并且當(dāng)A1是磺?；鶗r(shí)，A2是1，2-亞苯基，A3是任選地被羥基取代的亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，m是整數(shù)0、1或2，或式(3)的化合物 其中R30是氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基，A4是下式表示的基團(tuán) 其中R10和R20兩者都是氫原子，或者它們中的任一個(gè)是氫原子，而另一個(gè)是羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷酰氧基，或R10和R20一起形成氧原子，E3是亞甲基、亞乙基或氧原子，并且?guī)в刑摼€的實(shí)線如上所定義，下式代表的基團(tuán) 其中E4是亞甲基或亞乙基，R11和R12兩者都是氫原子，或者它們中的任一個(gè)是氫原子，而另一個(gè)是羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷酰氧基，或R11和R11一起形成氧原子，并且?guī)в刑摼€的實(shí)線如上所定義，或下式代表的基團(tuán) 其中R13、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地是氫原子或低級(jí)烷基，并且R11和R12以及帶有虛線的實(shí)線如上所定義，以及A5是被羥基取代的低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基、低級(jí)亞炔基。
2.權(quán)利要求1的降眼壓劑，包括坦度螺酮、哌羅匹隆或N-[4-[4-(6-氟-1，2-苯并噁唑-3-基)哌啶-1-基]丁基]雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3-二外-甲酰亞胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1的降眼壓劑，包括檸檬酸坦度螺酮，哌羅匹隆鹽酸鹽或N-[4-[4-(6-氟-1，2-苯并噁唑-3-基)哌啶-1-基]丁基]雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3-二外-甲酰亞胺鹽酸鹽。
4.青光眼或眼壓過(guò)高的預(yù)防劑或治療劑，它包含權(quán)利要求1、2或3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供降眼壓劑作為青光眼、眼壓過(guò)高等的預(yù)防劑或治療劑，包括式(1)化合物其中A是亞甲基、亞乙基或氧原子，n是整數(shù)3或4，R是任選地被取代的苯基、任選地被取代的2－吡啶基、任選地被取代的2－嘧啶基，而雙環(huán)中的帶有虛線的實(shí)線是指單鍵或雙鍵。
文檔編號(hào)C07D417/12GK1753677SQ20048000518
公開(kāi)日2006年3月29日 申請(qǐng)日期2004年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月28日
發(fā)明者松島弘明, 藤永久美子 申請(qǐng)人:住友制藥株式會(huì)社