專利名稱：順-外-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酰亞胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備順-外-二環(huán)[2.2. 1]庚烷-2，3-二甲酰亞胺的方法。
背景技術(shù)：
順-外-二環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2，3- 二甲酰亞胺(如式I所示)是一種重要藥物中間體，如用于合成抗精神病藥鹽酸盧拉西酮和抗焦慮藥坦度螺酮。其制備方法是通過順-外-二環(huán)[2.2.1]庚烷_2，3-二甲酸酐(如式II所示)
氨解得到。反應(yīng)式如下Morgan等以氨水或氨氣為氮源，在210°C下與順-外-二環(huán)[2.2. 1]庚烷_2，3_二甲酸酐(II)反應(yīng)得順-外-二環(huán)[2.2.1]庚烷_2，3-二甲酰亞胺(I)，收率20% (Morgan MS, et al. J Am Chem Soc, 1944，66 :404-407)。在高溫下，順-外-二環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2， 3-二甲酸酐(II)容易被炭化。因此，該方法的缺陷在于，需要高溫，收率低，產(chǎn)品純度差，故難以工業(yè)化。Ishizumi等以氨水為氮源、四氫呋喃為溶劑，經(jīng)190°C下封管反應(yīng)得到順-外-二環(huán)[2.2.1]庚燒 _2，3-二甲酰亞胺(I)，收率 80% (Ishizumi K, et al. Chem Pharm Bull 1995,43 :2139-2151)。該方法需要高溫封管反應(yīng)，對設(shè)備要求苛刻，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明公開一種由順-外-二環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2，3- 二甲酸酐(II)制備順-外-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3_ 二甲酰亞胺(I)的新方法。本發(fā)明的制備方法克服了現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，滿足工業(yè)化制備的要求，并能夠得到高收率、高純度的產(chǎn)品。本發(fā)明公開的順-外-二環(huán)[2.2. 1]庚烷-2，3_ 二甲酰亞胺的制備方法，步驟為順-外-二環(huán)[2.2. 1]庚烷_2，3-二甲酸酐、順-外-二環(huán)[2.2. 1]庚烷_3_甲酰胺-2-甲酸銨或順-外-二環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸中的一種，與尿素混合， 加熱至熔融，反應(yīng)即得。所述尿素，又稱脲，分子式為NH2C0NH2。優(yōu)選地，上述的順-外-二環(huán)[2.2.1]庚烷_2，3-二甲酰亞胺的制備方法所述順-外-二環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2，3-二甲酸酐、順-外-二環(huán)[2. 2. 1]庚烷_3_甲酰胺-2-甲酸銨或順-外-二環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸中的一種，與尿素混合，加熱至 130-190°C，保溫反應(yīng)2 10小時(shí)，即得。優(yōu)選地，上述制備方法，包括以下步驟
權(quán)利要求
1.一種順-外-二環(huán)[2.2.1]庚烷_2，3-二甲酰亞胺的制備方法，其特征在于 順-外-二環(huán)[2.2. 1]庚烷-2，3-二甲酸酐、順-外-二環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸銨或順-外-二環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸中的一種，與尿素混合，加熱至熔融，反應(yīng)即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的順-外-二環(huán)[2.2. 1]庚烷-2，3- 二甲酰亞胺的制備方法， 其特征在于，所述順-外-二環(huán)[2. 2.1]庚烷-2，3-二甲酸酐、順-外-二環(huán)[2. 2.1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸銨或順-外-二環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸中的一種，與尿素混合，加熱至130-190°C，保溫反應(yīng)2 10小時(shí)，即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的順-外-二環(huán)[2.2.1]庚烷_2，3-二甲酰亞胺的制備方法， 其特征在于，包括以下步驟1)將順-外-二環(huán)[2.2. 1]庚烷_2，3-二甲酸酐與尿素混合，研磨均一，加熱至反應(yīng)溫度130-190°C，保溫反應(yīng)2 10小時(shí)后，冷卻至IJ 100-110°C ；2)將步驟1)得到的產(chǎn)物用水重結(jié)晶，即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的順-外-二環(huán)[2.2. 1]庚烷-2，3- 二甲酰亞胺的制備方法， 其特征在于，所述順-外-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酸酐與尿素的摩爾比為1 1 10。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的順-外-二環(huán)[2.2.1]庚烷_2，3-二甲酰亞胺的制備方法， 其特征在于，包括以下步驟1)將順-外-二環(huán)[2.2. 1]庚烷-2，3- 二甲酸酐溶于有機(jī)溶劑中，通入氨氣或滴加氨水，直至PH彡9，反應(yīng)完畢后，過濾，干燥，得順-外-二環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸銨；2)將順-外-二環(huán)[2.2. 1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸銨與尿素混合，研磨均一，加熱至反應(yīng)溫度130-190°C，保溫反應(yīng)2 10小時(shí)后，冷卻至IJ 100-110°C ；3)將步驟2)得到的產(chǎn)物用水重結(jié)晶，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的順-外-二環(huán)[2.2. 1]庚烷-2，3- 二甲酰亞胺的制備方法， 其特征在于，步驟2)所述順-外-二環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸銨與尿素的摩爾比為1 1 10。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的順-外-二環(huán)[2.2.1]庚烷_2，3-二甲酰亞胺的制備方法， 其特征在于，包括以下步驟1)將順-外-二環(huán)[2.2.1]庚烷_2，3-二甲酸酐溶于有機(jī)溶劑中，通入氨氣或滴加氨水，反應(yīng)完畢后，過濾，得順-外-二環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸銨；2)將順-外-二環(huán)[2.2. 1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸銨，酸化，干燥，得順-外-二環(huán) [2. 2. 1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸；3))將順-外-二環(huán)[2.2. 1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸與尿素混合，研磨均一，加熱至反應(yīng)溫度130-190°C，保溫?cái)嚢? IOh后，冷卻到IOO-IlO0C ；4)將步驟3)得到的產(chǎn)物用水重結(jié)晶，即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的順-外-二環(huán)[2.2. 1]庚烷-2，3- 二甲酰亞胺的制備方法， 其特征在于，步驟3)所述順-外-二環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸與尿素的摩爾比為1 1 10。
9.根據(jù)權(quán)利要求5 8任一項(xiàng)所述的順-外-二環(huán)[2.2. 1]庚烷-2，3- 二甲酰亞胺的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為甲苯、石油醚、異丙基苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、 二氯甲烷、四氫呋喃、甲氧基苯、叔丁基甲基醚、異丙醚、丙酮、丁酮、甲基異丁基酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯或二甲亞砜。
10.根據(jù)權(quán)利要求2 8任一項(xiàng)所述的順-外-二環(huán)[2.2.1]庚烷_2，3-二甲酰亞胺的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為140 145°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種順-外-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酰亞胺的制備方法，順-外-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酸酐、順-外-二環(huán)[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸銨或順-外-二環(huán)[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸中的一種，與尿素混合，加熱至熔融，反應(yīng)即得。本制備方法操作簡便，反應(yīng)溫度相對較低，不會因?yàn)榉磻?yīng)溫度過高而炭化；無需封管，降低了對設(shè)備的要求；收率高，純度高；更適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D209/56GK102382035SQ201110248148
公開日2012年3月21日 申請日期2011年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月26日
發(fā)明者唐飛, 安定國, 張慶文, 王正雄 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司