專利名稱：一種螺[苯并環(huán)－1－酮－3－(4′－哌啶)]類模板化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種螺環(huán)類化合物的合成方法，特別是涉及一種螺[苯并環(huán)-1-酮-3-(4′-哌啶)]類模板化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
含有螺[苯并環(huán)-1-酮-3-(4′-哌啶)]結(jié)構(gòu)的螺環(huán)化合物已被證明具有各種各樣的生理活性，以下為部分專利或文獻中已公開的、與本發(fā)明技術(shù)密切相關(guān)的幾個化合物的示例，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示 據(jù)文獻(Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，663-668)報道，化合物1是一種生長激素促分泌劑，可用于治療特納綜合癥、促進燒傷愈合、防止骨質(zhì)疏松和減緩身體機能衰退等。
據(jù)文獻(US2003/171370)報道，化合物2是一種阿片受體激動劑，可治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如精神分裂、抑郁癥、腦中風(fēng)、癲癇、阿爾茲海摩綜合癥和帕金森氏綜合癥等。
據(jù)文獻(Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，3099-3102；Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，2469-2473)報道，化合物3作為人體CCR5拮抗劑，可用于HIV-1感染的治療。
螺[苯并環(huán)-1-酮-3-(4′-哌啶)]類化合物經(jīng)還原可得到螺[苯并環(huán)-3-(4′-哌啶)]類化合物，同樣具有廣泛的生理活性，幾個具有代表性的化合物示例如下所示
文獻(J.Med.Chem.1994，37，2574-2582；J.Med.Chem.1997，40，3905-3914)中提及，化合物4作為Vesamicol(AH5183)的類似物，是一種神經(jīng)元前突觸膽堿功能調(diào)節(jié)劑，可作為抗膽堿類藥物使用。
據(jù)文獻(Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，1851-1856；Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，2259-2262；Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，1343-1348)報道，化合物5、6和7是一類神經(jīng)激肽(NK)受體拮抗劑，可用于治療末梢和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如偏頭痛、嘔吐、疼痛、關(guān)節(jié)炎、哮喘和抑郁癥等。
螺[苯并環(huán)-1-酮-3-(4′-哌啶)]類模板化合物使研究人員能夠以主結(jié)構(gòu)為“模板”，結(jié)合“組合化學(xué)”技術(shù)平臺，在短時間內(nèi)合成出大量針對這類藥物模板結(jié)構(gòu)改性的化合物庫，通過進一步高效篩選將有可能得到具有類似活性的、甚至專屬性更強、毒性更小的藥物前體，大大縮短新藥的開發(fā)周期和降低開發(fā)成本。
關(guān)于螺[苯并環(huán)-1-酮-3-(4′-哌啶)]類模板化合物的合成方法，文獻報道見于(J.Med.Chem.1992，35，2033-2039；Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，663-668；WO2005/58836)，該方法均以茚為起始原料，經(jīng)烷基化和氧化反應(yīng)合成出目標(biāo)產(chǎn)物，總產(chǎn)率約30％，如Scheme 1所示Scheme 1 該合成方法存在如下不足起始原料茚的價格昂貴，特別是苯環(huán)有取代基的茚來源受到限制；氧化試劑9-BBN的價格高昂。文獻報道的該合成方法不具備大規(guī)模制備的可行性。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種高效、條件溫和、原料來源廣泛、具備大規(guī)模制備價值的合成方法，主要解決已有對螺[苯并環(huán)-1-酮-3-(4′-哌啶)]類模板化合物的合成方法存在的原料和試劑價格昂貴不具備工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)問題。
本發(fā)明的技術(shù)方案螺[苯并環(huán)-1-酮-3-(4′-哌啶)]類模板化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示 化合物I其中，R為苯環(huán)上的取代基，可以是氫原子(H)、甲基(CH3)、甲氧基(CH3O)或鹵素原子(如氯，溴或氟等)，該取代基可出現(xiàn)在苯環(huán)上4、5、6或7位中的一個或多個位置上，當(dāng)有多個取代基R時，取代基之間可以相同也可以不同。PG為氮原子上的取代基，為氫原子(H)、叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)或芐基(Bn)等。
本發(fā)明中螺[苯并環(huán)-1-酮-3-(4′-哌啶)]類模板化合物合成方法的工藝路線概述如下 化合物I在上述工藝中，首先進行硅醚化反應(yīng)，將取代的2，3-二氫茚-1-酮(A)與碘鹽、有機堿、烷基氯硅烷在乙腈中回流得到茚-1-烯醇-硅醚基化合物(B)，其中R3可以為三甲基，三乙基，三異丙基或叔丁基二甲基等；化合物(B)經(jīng)堿去質(zhì)子后與N-保護-雙二氯乙基胺化合物(C)發(fā)生烷基化反應(yīng)得到1-硅醚基-螺[茚-1，4‘-哌啶](D)；化合物D在脫硅烷試劑作用下脫除硅烷得到N-保護-1-酮-二氫螺[茚-1，4‘-哌啶]目標(biāo)化合物(I)。
本發(fā)明中茚酮衍生物A的R1為苯環(huán)上的取代基，可以是氫原子(H)、甲基(CH3)、甲氧基(CH3O)或鹵素原子(如氯，溴或氟等)，該取代基可出現(xiàn)在苯環(huán)上4、5、6或7位中的一個或多個位置上，當(dāng)有多個取代基R1時，取代基之間可以相同也可以不同。本發(fā)明所采用的氮原子保護基PG為叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)或芐基(Bn)中的一種。
在硅醚化反應(yīng)中，所使用的烷基氯硅烷為三甲基氯硅烷(TMSCl)、三乙基氯硅烷(TESCl)、三異丙基氯硅烷(TIPSCl)或叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)中的一種，其用量為A的1-3倍當(dāng)量，碘鹽為碘化鈉(NaI)或碘化鉀(KI)等，用量為A的1-3倍當(dāng)量，有機堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶或4-二甲胺基吡啶等，用量為A的1-5倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度為20℃至回流；在烷基化反應(yīng)中，所使用的堿為二異丙基胺鋰(LDA)、六甲基二硅基胺鋰(LiHMDS)、六甲基二硅基胺鉀(KHMDS)或丁基鋰(n-BuLi)中的一種，其用量為B的1.5-3倍當(dāng)量，C的用量為B的1-1.5倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度為-78--30℃；在脫除硅烷的反應(yīng)中，脫硅烷試劑為氯化氫-甲醇溶液、氟化氫-甲醇溶液或四正丁基氟化銨(TBAF)等，用量為D的2-5倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度為20-50℃。
本發(fā)明所述工藝中，總產(chǎn)率提高至40-50％，起始原料茚酮及其衍生物來源廣泛，反應(yīng)條件溫和，避免使用昂貴和危險的試劑，后處理簡便，中間體無需純化即可應(yīng)用于下步反應(yīng)，可放大規(guī)模生產(chǎn)，易于工業(yè)操作。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明涉及一種螺[苯并環(huán)-1-酮-3-(4′-哌啶)]類模板化合物的合成方法，提供了一種起始原料來源廣泛，反應(yīng)條件溫和，避免使用昂貴和危險的試劑，后處理簡便，中間體無需純化即可應(yīng)用于下步反應(yīng)，可放大規(guī)模生產(chǎn)，易于工業(yè)操作的合成方法。螺[苯并環(huán)-1-酮-3-(4′-哌啶)]類化合物可結(jié)合“組合化學(xué)”技術(shù)平臺，在短時間內(nèi)合成出大量針對已知螺[苯并環(huán)-1-酮-3-(4′-哌啶)]類化合物結(jié)構(gòu)改性的化合物庫，進一步篩選有助于得到生物活性更好的藥物前體化合物。
具體實施例方式以下實例有助于了解本發(fā)明內(nèi)容，本發(fā)明包含但不局限于下列有關(guān)內(nèi)容實施例一 1.(1H-茚-3-氧基)叔丁基二甲基硅烷的合成將2，3-二氫-1H-茚-1-酮(132g，1.0mol)、碘化鈉(133g，1mol)、三乙胺(505g，5mol)加入到乙腈(1000ml)中，攪拌10min，加入叔丁基二甲基氯硅烷(300g，2mol)，室溫下反應(yīng)12h。體系濾除不溶物。濾液濃縮得(1H-茚-3-氧基)叔丁基二甲基硅烷，不經(jīng)純化即可用于下步反應(yīng)。
2.3-(叔丁基二甲基硅氧基)螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯的合成氮氣保護下，于-70℃將上述制得的(1H-茚-3-氧基)叔丁基二甲基硅烷溶于無水四氫呋喃(800ml)溶液，滴加到LiHMDS(2.5mol)無水四氫呋喃(2500ml)溶液中，在此溫度下攪拌30min。再將雙(2-氯乙基)胺羧酸叔丁酯(241g，1.0mol)的無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到反應(yīng)液中。加完后，在-70℃攪拌3h。體系升至室溫，加入飽和的氯化銨水溶液(200ml)淬滅。分出有機層，水層以乙酸乙酯(100ml×2)提取。合并有機層，干燥脫溶得到3-(叔丁基二甲基硅氧基)螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯，不經(jīng)純化即可用于下步反應(yīng)。
3.3-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯的合成將上述的3-(叔丁基二甲基硅氧基)螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯溶于四氫呋喃(2000ml)中，再加入四丁基氟化銨(494g，2.0mol)，反應(yīng)液在室溫攪拌6h。體系傾入至水中，分出有機層。有機層經(jīng)水洗和飽和食鹽水洗滌，干燥脫溶得到3-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(120g，總收率40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，4.42(d，J＝11.2Hz，2H)，2.85(t，J＝13.2Hz，2H)，2.63(s，2H)，1.97(t，J＝13.2Hz，2H)，1.50(d，J＝11.2Hz，2H)，1.49(s，9H).
實施例二 1.叔丁基二甲基(6-甲基-1H-茚-3-氧基)硅烷的合成將5-甲基-2，3-二氫-1H-茚-1-酮(146g，1.0mol)、碘化鉀(222g，1.5mol)、二異丙基乙基胺(387g，3.0mol)加入到乙腈(1000ml)中，攪拌10min，加入叔丁基二甲基氯硅烷(300g，2.0mol)回流反應(yīng)3h。體系冷至室溫，濾除不溶物。濾液濃縮得叔丁基二甲基(6-甲基-1H-茚-3-氧基)硅烷，不經(jīng)純化即可用于下步反應(yīng)。
2.3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-甲基螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯的合成氮氣保護下，于-60℃將上述制得的叔丁基二甲基(6-甲基-1H-茚-3-氧基)硅烷溶于無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到KHMDS(2mol)無水四氫呋喃(2500ml)溶液中，在此溫度下攪拌30min。再將雙(2-氯乙基)胺羧酸叔丁酯(241g，1.0mol)的無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到反應(yīng)液中。加完后，在-60℃攪拌3h。體系升至室溫，加入飽和的氯化銨水溶液(200ml)淬滅。分出有機層，水層以乙酸乙酯(100ml×2)提取。合并有機層，干燥脫溶得到3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-甲基螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯，不經(jīng)純化即可用于下步反應(yīng)。
3.5-甲基-3-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯的合成將上述的3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-甲基螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯溶于四氫呋喃(2000ml)中，再加入四丁基氟化銨(1235g，5.0mol)，反應(yīng)液在50℃下攪拌1h。體系傾入至水中，分出有機層。有機層經(jīng)水洗和飽和食鹽水洗滌，干燥脫溶得到5-甲基-3-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(151g，總收率48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，4.21(d，J＝12.4Hz，2H)，2.84(t，J＝12.4Hz，2H)，2.61(s，2H)，2.40(s，3H)，1.95(t，J＝12.4Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.47(d，J＝12.4Hz，2H)。
實施例三 1.(5，6-二甲氧基-1H-茚-3-氧基)三乙基硅烷的合成將5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-酮(192g，1.0mol)、碘化鉀(148g，1mol)、三乙胺(101g，1mol)加入到乙腈(1000ml)中，攪拌10min，加入三乙基氯硅烷(450g，3mol)室溫下反應(yīng)30h。體系濾除不溶物。濾液濃縮得(5，6-二甲氧基-1H-茚-3-氧基)三乙基硅烷，不經(jīng)純化即可用于下步反應(yīng)。
2.3-(三乙基硅氧基)-5，6-二甲氧基螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯的合成氮氣保護下，于-30℃將上述制得的(5，6-二甲氧基-1H-茚-3-氧基)三乙基硅烷溶于無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到LiHMDS(1.5mol)無水四氫呋喃(2500ml)溶液中，在此溫度下攪拌30min。再將雙(2-氯乙基)胺羧酸叔丁酯(361g，1.5mol)的無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到反應(yīng)液中。加完后，在-30℃攪拌3h。體系升至室溫，加入飽和的氯化銨水溶液(200ml)淬滅。分出有機層，水層以乙酸乙酯(100ml×2)提取。合并有機層，干燥脫溶得到3-(三乙基硅氧基)-5，6-二甲氧基螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯，不經(jīng)純化即可用于下步反應(yīng)。
3.5，6-二甲氧基-3-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯的合成將上述的3-(三乙基硅氧基)-5，6-二甲氧基螺[茚-1，4′哌啶]-1′-羧酸叔丁酯溶于四氫呋喃(2000ml)中，再加入氟化氫-甲醇溶液(3mol)，反應(yīng)液在室溫攪拌16h。體系傾入至水中，分出有機層。有機層經(jīng)水洗和飽和食鹽水洗滌，干燥脫溶得到5-甲基-3-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(168g，總收率46.5％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(s，1H)，6.84(s，1H)，4.23(d，J＝13.2Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.90(s，3H)，2.84(t，J＝13.2Hz，2H)，2.59(s，2H)，1.94(t，J＝13.2Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.47(d，J＝13.2Hz，2H)。
實施例四 1.叔丁基二甲基(6-氟-1H-茚-3-氧基)硅烷的合成將5-氟-2，3-二氫-1H-茚-1-酮(150g，1.0mol)、碘化鉀(296g，2mol)、吡啶(158g，2.0mol)加入到乙腈(1000ml)中，攪拌10min，加入叔丁基二甲基氯硅烷(225g，1.5mol)回流反應(yīng)3h。體系冷至室溫，濾除不溶物。濾液濃縮得叔丁基二甲基(6-氟-1H-茚-3-氧基)硅烷，不經(jīng)純化即可用于下步反應(yīng)。
2.3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氟螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸芐酯的合成氮氣保護下，于-78℃將上述制得的叔丁基二甲基(6-氟-1H-茚-3-氧基)硅烷溶于無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到LDA(3mol)無水四氫呋喃(2500ml)溶液中，在此溫度下攪拌30min。再將雙(2-氯乙基)胺羧酸芐酯(413g，1.5mol)的無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到反應(yīng)液中。加完后，在-78℃攪拌3h。體系升至室溫，加入飽和的氯化銨水溶液(200ml)淬滅。分出有機層，水層以乙酸乙酯(100ml×2)提取。合并有機層，干燥脫溶得到3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氟螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸芐酯，不經(jīng)純化即可用于下步反應(yīng)。
3.5-氟-3-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸芐酯的合成將上述的3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氟螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸芐酯溶于四氫呋喃(2000ml)中，再加入四丁基氟化銨(741g，3mol)，反應(yīng)液在50℃下攪拌3h。體系傾入至水中，分出有機層。有機層經(jīng)水洗和飽和食鹽水洗滌，干燥脫溶得到5-氟-3-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸芐酯(162g，總收率46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.50(m，5H)，4.20(b，2H)，4.15(d，2H)，2.81(b，2H)，2.61(s，2H)，1.91(m，2H)，1.50(m，2H)。
實施例五 1.(5，6-二甲氧基-1H-茚-3-氧基)三甲基硅烷的合成將5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-酮(192g，1.0mol)、碘化鈉(330g，2.5mol)、二異丙基乙基胺(516g，4mol)加入到乙腈(1000ml)中，攪拌10min，加入三甲基氯硅烷(216g，2.0mol)在30℃下反應(yīng)16h。體系冷至室溫，濾除不溶物。濾液濃縮得(5，6-二甲氧基-1H-茚-3-氧基)三甲基硅烷，不經(jīng)純化即可用于下步反應(yīng)。
2.3-(三甲基硅氧基)-5，6-二甲氧基螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯的合成氮氣保護下，于-40℃將上述制得的(5，6-二甲氧基-1H-茚-3-氧基)三甲基硅烷溶于無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到n-BuLi(2mol)無水四氫呋喃(2500ml)溶液中，在此溫度下攪拌30min。再將雙(2-氯乙基)胺羧酸叔丁酯(362g，1.5mol)的無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到反應(yīng)液中。加完后，在-40℃攪拌3h。體系升至室溫，加入飽和的氯化銨水溶液(200ml)淬滅。分出有機層，水層以乙酸乙酯(100ml×2)提取。合并有機層，干燥脫溶得到3-(三甲基硅氧基)-5，6-二甲氧基螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯，不經(jīng)純化即可用于下步反應(yīng)。
3.5，6-二甲氧基-3-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯的合成將上述的3-(三甲基硅氧基)-5，6-二甲氧基螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯溶于四氫呋喃(2000ml)中，再加入氟化氫-甲醇溶液(5mol)，反應(yīng)液在室溫攪拌16h。體系傾入至水中，分出有機層。有機層經(jīng)水洗和飽和食鹽水洗滌，干燥脫溶得到5-甲基-3-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(175g，總收率48.5％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(s，1H)，6.84(s，1H)，4.23(d，J＝13.2Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.90(s，3H)，2.84(t，J＝13.2Hz，2H)，2.59(s，2H)，1.94(t，J＝13.2Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.47(d，J＝13.2Hz，2H)。
實施例六 1.三甲基(6-甲基-1H-茚-3-氧基)硅烷的合成將5-甲基-2，3-二氫-1H-茚-1-酮(146g，1.0mol)、碘化鈉(396g，3mol)、三乙胺(253g，2.5mol)加入到乙腈(1000ml)中，攪拌10min，加入三甲基氯硅烷(300g，2.5mol)在40℃下反應(yīng)8h。體系冷至室溫，濾除不溶物。濾液濃縮得三甲基(6-甲基-1H-茚-3-氧基)硅烷，不經(jīng)純化即可用于下步反應(yīng)。
2.3-(三甲基硅氧基)-5-甲基螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-芐基的合成氮氣保護下，于-65℃將上述制得的三甲基(6-甲基-1H-茚-3-氧基)硅烷溶于無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到LiHMDS(1.75mol)無水四氫呋喃(2500ml)溶液中，在此溫度下攪拌30min。再將雙(2-氯乙基)芐基胺(290g，1.25mol)的無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到反應(yīng)液中。加完后，在-65℃攪拌3h。體系升至室溫，加入飽和的氯化銨水溶液(200ml)淬滅。分出有機層，水層以乙酸乙酯(100ml×2)提取。合并有機層，干燥脫溶得到3-(三甲基硅氧基)-5-甲基螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-芐基，不經(jīng)純化即可用于下步反應(yīng)。
3.5-甲基-3-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-芐基的合成將上述的3-(三甲基硅氧基)-5-甲基螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-芐基溶于四氫呋喃(2000ml)中，再加入氯化氫-甲醇溶液(4mol)，反應(yīng)液在室溫攪拌6h。體系傾入至水中，分出有機層。有機層經(jīng)水洗和飽和食鹽水洗滌，干燥脫溶得到5-甲基-3-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-芐基(153g，總收率50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.55(m，5H)，4.18(d，J＝12.4Hz，2H)，3.65(d，2H)，2.34(t，J＝12.4Hz，2H)，2.21(s，2H)，2.40(s，3H)，1.85(t，J＝12.4Hz，2H)，1.45(d，J＝12.4Hz，2H)。
權(quán)利要求
1.一種螺[苯并環(huán)-1-酮-3-(4′-哌啶)]類模板化合物的合成方法，其特征是，按如下步驟制備，將取代的2，3-二氫茚-1-酮與碘鹽、有機堿、烷基氯硅烷在乙腈中回流進行硅醚化反應(yīng)得到茚-1-烯醇-硅醚基化合物；茚-1-烯醇-硅醚基化合物經(jīng)堿去質(zhì)子后與N-保護-雙二氯乙基胺化合物發(fā)生烷基化反應(yīng)得到1-硅醚基-螺[茚-1，4‘-哌啶]；1-硅醚基-螺[茚-1，4‘-哌啶]在脫硅烷試劑作用下脫除硅烷得到N-保護-1-酮-二氫螺[茚-1，4‘-哌啶]，反應(yīng)式如下 化合物I其中R1為苯環(huán)上的取代基，選自氫原子、甲基、甲氧基或鹵素原子中的一種，取代基R1可出現(xiàn)在苯環(huán)上4、5、6或7位中的一個或多個位置上，當(dāng)R1出現(xiàn)在多個位置上時，R1為相同或不同，氮原子保護基PG為叔丁氧羰基、芐氧羰基或芐基中的一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種螺[苯并環(huán)-1-酮-3-(4′-哌啶)]類模板化合物的合成方法，其特征是，在硅醚化反應(yīng)中，所使用的烷基氯硅烷為三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三異丙基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷中的一種，其用量為2，3-二氫茚-1-酮的1-3倍當(dāng)量，碘鹽為碘化鈉或碘化鉀，用量為2，3-二氫茚-1-酮的1-3倍當(dāng)量，有機堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶或4-二甲胺基吡啶中的一種，用量為2，3-二氫茚-1-酮的1-5倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度為20℃至回流。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種螺[苯并環(huán)-1-酮-3-(4′-哌啶)]類模板化合物的合成方法，其特征是，在烷基化反應(yīng)中，所使用的堿為二異丙基胺鋰、六甲基二硅基胺鋰、六甲基二硅基胺鉀或丁基鋰中的一種，其用量為茚-1-烯醇-硅醚基化合物的1.5-3倍當(dāng)量，N-保護-雙二氯乙基胺化合物的用量為茚-1-烯醇-硅醚基化合物的1-1.5倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度為-78--30℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種螺[苯并環(huán)-1-酮-3-(4′哌啶)]類模板化合物的制備方法，其特征是，在脫除硅烷的反應(yīng)中，脫硅烷試劑為氯化氫-甲醇溶液、氟化氫-甲醇溶液或四正丁基氟化銨中的一種，用量為1-硅醚基-螺[茚-1，4‘-哌啶]的2-5倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度為20-50℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種螺環(huán)化合物的制備方法，特別是涉及一種螺[苯并環(huán)－1－酮－3－(4′－哌啶)]類模板化合物的制備方法。主要解決現(xiàn)有制備方法存在的原料合成難度大，價格昂貴；反應(yīng)步驟多，總產(chǎn)率低的技術(shù)問題，制備步驟進行硅醚化反應(yīng)時，將取代的2，3－二氫茚－1－酮(A)與碘鹽、有機堿、烷基氯硅烷在乙腈中回流得到茚－1－烯醇－硅醚基化合物(B)；化合物(B)經(jīng)堿去質(zhì)子后與N－保護－雙二氯乙基胺化合物(C)發(fā)生烷基化反應(yīng)得到1－硅醚基－螺[茚－1，4′－哌啶](D)；化合物D在脫硅烷試劑作用下脫除硅烷得到N－保護－1－酮－二氫螺[茚－1，4′－哌啶]目標(biāo)化合物(I)。本發(fā)明主要用于規(guī)?；苽渎輀苯并環(huán)－1－酮－3－(4′－哌啶)]類模板化合物。
文檔編號C07D221/00GK101081835SQ200610027068
公開日2007年12月5日 申請日期2006年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月30日
發(fā)明者張宗華, 胡孟奇, 謝高云, 唐飛宇, 劉慶生, 陳華祥, 羅云富, 董徑超, 馬汝建, 陳曙輝, 李革 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司