專利名稱：一類具有抗腫瘤活性的果糖螺環(huán)類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具有抗腫瘤活性的果糖接螺環(huán)類化合物。
背景技術(shù)：
噁二唑及噁二唑啉類化合物具有廣泛的抗菌活性，螺環(huán)類衍生物作為藥物和廣譜抗菌素具有相當(dāng)重要的用途，噁二唑螺環(huán)類衍生物也表現(xiàn)出多種生物活性，糖基雜環(huán)化合物的合成近年來也引起了人們的極大關(guān)注。S.Bouifraden等人合成了一類糖肽螺雜環(huán)化合物，利用糖基在生物體內(nèi)的分子識別來修飾蛋白質(zhì)的生物活性.。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類具有抗腫瘤活性的新型果糖螺環(huán)類化合物，其通式為 在式(I)及(II)中，R為芳基，優(yōu)選苯基，取代芳基，優(yōu)選取代苯基(例如鹵素、OH、硝基、烷基、烷氧基、?；?、酰胺基、胺基、酸基、氧代基等取代的苯基)，芳香雜環(huán)基(例如吡啶環(huán)，噻二唑，噁二唑及噁二唑啉類雜環(huán)等)和取代芳香雜環(huán)基(例如取代的上述雜環(huán)基)，其中更優(yōu)選R為對溴苯基、對甲氧基苯基。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備本發(fā)明的果糖3-位接螺雜環(huán)類化合物的方法，所述方法包括將保護的(例如雙丙叉)果糖3-位羥基(OH)氧化成羰基(例如用PDC或Swern氧化劑，在CH2Cl2及Ac2O條件下)，獲得(III)
然后(III)與芳酰肼類化合物回流(例如在醇類如甲醇等溶劑中)，得到芳酰腙(IV) 其中R＝芳基(例如苯基)，取代芳基(優(yōu)選取代苯基，例如對氟苯基，對氯苯基，對溴苯基，鄰羥基苯基，對甲氧基苯基)，芳香雜環(huán)基(例如吡啶環(huán)，噻二唑，噁二唑及噁二唑啉類雜環(huán))，和取代芳香雜環(huán)基，上述果糖3-位接芳酰(IV)與乙酸酐回流，即可得到(I) (I)脫保護(例如在90％CF3COOH中攪拌數(shù)分鐘)，可以得到脫保護基的化合物(II) 上述(I)，(II)，(III)，(IV)中的取代基R優(yōu)選為R＝對溴苯基及對甲氧基苯基。制備本發(fā)明的起始原料為商品購買試劑。
本發(fā)明的再一個目的是提供所述化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。本發(fā)明實施例中利用乙酸酐?；⒑檄h(huán)，合成了一系列螺環(huán)化合物，并進行了體內(nèi)，體外抗腫瘤活性試驗。結(jié)果表明，R為對溴苯基及對氧基苯基取代的上述化合物在抑制腫瘤血管生長等方面具有較好活性。本發(fā)明涉及的糖類化合物可以以其自由形式存在，也可以藥物上可以接受的形式，例如鹽或酯的形式存在。
本發(fā)明的還有一個目的是提供包括上述化合物的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的這些藥物組合物包括有效量的結(jié)構(gòu)式(I)和/或(II)的化合物與藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑，這些在本領(lǐng)域中是已知的。載體包括例如生理鹽水，明膠，阿拉伯樹膠，乳糖，微晶纖維素，淀粉，改性淀粉，纖維素，改性纖維素，羥乙酸鈉，磷酸氫鈣，硬脂酸鎂，滑石，膠體二氧化硅等。這種組合物還可含有其它藥學(xué)活性試劑，和普通添加劑，如穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，香味劑，緩沖劑等。
根據(jù)本發(fā)明的組合物例如能夠配制成用于口服給藥的固體或液體形式，如片劑、丸劑、口服液等，用于非腸道給藥的無菌溶液、懸浮液或乳液形式，噴霧劑等等。


圖1是本發(fā)明的反應(yīng)程序圖。
以下通過實施例來說明本發(fā)明，應(yīng)該理解的是，這些實施例僅用于例證的目的，不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的任意限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員清楚，在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下，可以做出一些變化和修改，它們均包括在本發(fā)明的范疇內(nèi)。
具體實施例果糖3-位接螺雜環(huán)的合成實施例1D-果糖(18g，0.1mol)，懸浮于丙酮(350ml)中，滴加濃硫酸(1.5～1.75ml)劇烈攪拌至固體消失，用NaOH中和至中性，靜置，慮去固體，蒸去大部分丙酮，殘余物加水溶解，用CH2Cl2萃取，無水Na2SO4干燥，蒸去CH2Cl2，得白色針狀固體，M＝13～14g，產(chǎn)率51％～54％，m.p.＝116~117℃。
將所得產(chǎn)物(30.5g)和PDC(33.0g)溶于無水CH2Cl2(174ml)，油浴攪拌加熱，滴加重Ac2O(32ml)，回流50分鐘，溶液由褐色變?yōu)楹谏琓LC檢測，展開劑苯∶甲醇∶乙醚＝8∶1∶1(V)，冷卻，加入大量乙醚，柱層析分離，產(chǎn)物用無水乙醇和甲苯反復(fù)減壓蒸餾，除去Ac2O，得白色固體(III)24g，產(chǎn)率90％，m.p.101~102℃。
化合物(III)(0.26g，1.02mmol)，和芳酰肼對溴苯基苯甲酰肼(1.07mmol)溶于含有乙酸(0.2mi)甲醇(5ml)，在60～65油浴攪拌，TLC檢測，蒸去溶劑，柱層析分離，得(IV)?；衔?IV)(4.0mmol)溶于乙酸酐中(5ml)，在攪拌下回流至原料消失，冷卻，倒入冰水中，用NaOH中和，CH2Cl2萃取，無水Na2SO4干燥，除去溶劑得棕色糖漿，石油醚和乙酸乙酯分離，得(I)，(I)與90％CF3COOH中攪拌得(II)。反應(yīng)程序如圖1所示。
實施例2與實例1相同，只是使用對甲氧基苯甲酰肼代替對溴苯基苯甲酰肼，同樣得到了實例1的產(chǎn)物。
實施例3與實例1相同，只是使用苯甲酰肼代替對溴苯基苯甲酰肼，同樣得到了實例1的產(chǎn)物。
實施例4與實例1相同，只是使用鄰羥基苯甲酰肼代替對溴苯基苯甲酰肼，同樣得到了實例1的產(chǎn)物。
實施例5與實例1相同，只是使用煙酰肼代替對溴苯基苯甲酰肼，同樣得到了實例1的產(chǎn)物。
實施例6與實例1相同，只是使用對氯苯甲酰肼代替對溴苯基苯甲酰肼，同樣得到了實例1的產(chǎn)物。
實施例7與實施例1相同，只是使用對氟苯甲酰肼代替對溴苯基苯甲酰肼，同樣得到了實例1的產(chǎn)物。
抗腫瘤活性試驗1.動物昆明種小鼠，雄性，體重18-22克。
2.腫瘤細(xì)胞株小鼠肉瘤180(S180)。
3.方法從小鼠腹腔內(nèi)取腫瘤細(xì)胞，經(jīng)處理后將細(xì)胞稀釋為5×106/ml。在無菌條件下，按0.2ml/只，接種于小鼠左前肢腋下。接種24h后，分組給藥，每天腹腔注射給藥一次，連續(xù)10天。第12天剝瘤稱重，計算每組平均瘤重，標(biāo)準(zhǔn)差及P值。
4.結(jié)果(1)對溴取代化合物(I)25、50mg/kg和陽性對照30mg/kg對小鼠肉瘤180的抑制作用，抑制率分別為36％(P＜0.01)、43.7％(P＜0.01)和78.8％(P＜0.001)。(2)對甲氧基取代化合物(I)15、30mg/kg和陽性對照30mg/kg對小鼠肉瘤180的有抑制作用，抑制率(％)為30.9％、36.4％和78.8％(P＜0.001)。
權(quán)利要求
1.一類新型果糖螺環(huán)類化合物，其通式為 在式(I)及(II)中，R為芳基，取代芳基，芳香雜環(huán)基，和取代芳香雜環(huán)基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的果糖螺環(huán)類化合物，其中R為苯基，鹵素、OH、硝基、烷基、烷氧基、酰基、酰胺基、胺基、酸基、氧代基等取代的苯基，吡啶環(huán)基，噻二唑基，噁二唑基，噁二唑啉類雜環(huán)基，或取代的吡啶環(huán)基、噻二唑基、噁二唑基或噁二唑啉類雜環(huán)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的果糖螺環(huán)類化合物，其中R為對溴苯基、對甲氧基苯基。
4.制備權(quán)利要求1-3中任一項的果糖螺環(huán)類化合物的方法，所述方法包括將保護的(例如雙丙叉)果糖3-位羥基(OH)氧化成羰基，獲得(III) 然后(III)與芳酰肼類化合物回流，得到芳酰腙(IV) 其中R＝芳基，取代芳基(例如對氟苯基，對氯苯基，對溴苯基，鄰羥基苯基，對甲氧基苯基)，芳香雜環(huán)基(例如吡啶環(huán)，噻二唑，噁二唑及噁二唑啉類雜環(huán))，或取代芳香雜環(huán)基，上述果糖3-位接芳酰(IV)與乙酸酐回流，即可得到(I) (I)脫保護，得到脫保護基的化合物(II)
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R為對溴苯基或?qū)籽趸交?br> 6.權(quán)利要求1-3中任一項的果糖螺環(huán)類化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
7.包括權(quán)利要求1-3中任一項的化合物的藥物組合物，所述藥物組合物包括有效量的結(jié)構(gòu)式(I)和/或(II)的化合物與藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及右式果糖接螺雜環(huán)化合物其中R＝苯基，取代苯基，芳香雜環(huán)基，取代芳香雜環(huán)基。該結(jié)構(gòu)能夠抑制腫瘤生長，可作為抗腫瘤藥物用于治療腫瘤。
文檔編號C07H19/00GK1530371SQ0311961
公開日2004年9月22日 申請日期2003年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月17日
發(fā)明者李中軍, 張素娜, 崔景榮, 于建新, 蔡孟深 申請人:北京大學(xué)