羅丹寧手性環(huán)己烷螺環(huán)化合物及其制備方法與用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及羅丹寧手性環(huán)己烷螺環(huán)化合物及其制備方法與用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 螺環(huán)化合物是指兩個單環(huán)共用一個碳原子的多環(huán)化合物，可以用于光致變色材 料、電致發(fā)光材料、農(nóng)藥、醫(yī)藥等。
[0003] 螺環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)不同，其理化性質(zhì)也不相同，分別也都具有不同的用途，例如： 具有除螨作用的螺環(huán)化合物（a)、抗焦慮藥鹽酸丁螺環(huán)酮（b)、延緩動脈硬化的螺環(huán)吲哚 衍生物（C)、非留體抗炎藥螺環(huán)吲哚衍生物（d)、有生理活性的藥物中間體氮雜螺環(huán)化合物 (e)、具有抗環(huán)狀桿菌的螺環(huán)化合物（f)、具有廣譜抗菌活性螺雜環(huán)衍生物（g)、具有AP-I 活性抑制功能的螺環(huán)化合物00、螺環(huán)抗菌藥物（i)、具有乙酰膽堿激活作用的螺環(huán)化合物 (j)等等（《螺環(huán)化合物化學(xué)》.魏榮寶編著，化學(xué)工業(yè)出版社，2007. 7)。
【主權(quán)項】
1. 式I所示的羅丹寧手性環(huán)己烷螺環(huán)化合物或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或 溶劑合物：
其中，Ri、R2分別或同時選自芳香基或取代的芳香基；R3選自氫烷基或 燒氧基；選自氛、c:?c6燒基、cC6燒氧基、芳香基或取代的芳香基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅丹寧手性環(huán)己烷螺環(huán)化合物或其晶型、藥學(xué)上可接受的 鹽、水合物或溶劑合物，其特征在于：&、R2分別或同時選自苯基、呋喃基、取代的苯基或取 代的呋喃基；R3選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；R4選自 氫、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、呋喃基、取代的苯基或取 代的呋喃基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的羅丹寧手性環(huán)己烷螺環(huán)化合物或其晶型、藥學(xué)上可接受的 鹽、水合物或溶劑合物，其特征在于：&、R2分別或同時選自苯基、鹵素取代的苯基、Ci?C6 燒基取代的苯基、Ci?C6燒氧基取代的苯基；R4選自氣、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙 氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、齒素取代的苯基、Ci?C6燒基取代的苯基、CC6燒氧基取代 的苯基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的羅丹寧手性環(huán)己烷螺環(huán)化合物或其晶型、藥學(xué)上可接受的 鹽、水合物或溶劑合物，其特征在于：式I所示的羅丹寧手性環(huán)己烷螺環(huán)化合物為：
5. -種制備式I所示羅丹寧手性環(huán)己烷螺環(huán)化合物的方法，其特征在于：其合成路線 為：
其中，Ri、R2分別或同時選自芳香基或取代的芳香基；R3選自氫烷基或 燒氧基；選自氛、c:?c6燒基、cC6燒氧基、芳香基或取代的芳香基； 它包括以下步驟： a、 化合物1、化合物2、有機(jī)催化劑和冰醋酸在腈類溶劑中，于室溫（25?30°C)下攪拌 反應(yīng)3?4小時，得到化合物3的反應(yīng)液； 所述有機(jī)催化劑選自
中的任意一種或多種，1?5為三烷基硅基，1?6、&分別或同時選自 芳香基或雜環(huán)，R8選自烷基或氫原子，R9選自烷基或雜環(huán)、Rn選自芐基或氫；所述腈類溶劑 選自乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、苯乙腈中的任意一種或多種； b、 向步驟a化合物3的反應(yīng)液中加入化合物4、無機(jī)堿、季銨鹽類催化劑，于60?65°C 下攪拌反應(yīng)，薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)完全，得到反應(yīng)液；將反應(yīng)液除去溶劑，得到粗品；對粗品 進(jìn)行分離純化，得到式I所示的羅丹寧手性環(huán)己烷螺環(huán)化合物； 所述無機(jī)堿選自碳酸鉀、碳酸鈉中的任意一種或多種；所述季銨鹽類催化劑選自四丁 基氟化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨中的任意一種或多種； 所述化合物1、化合物2、有機(jī)催化劑、冰醋酸、化合物4、無機(jī)堿、季銨鹽類催化劑的摩 爾比為 1 : (〇? 1 ?1) : (〇? 02 ?0? 1) : (0? 05 ?0? 5) : (0? 1 ?1) : (0? 1 ?0? 5) : (0? 01 ? 〇. 05);所述化合物1與腈類溶劑的摩爾體積比為1 : (1?10)mol/L。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備式I所示羅丹寧手性環(huán)己烷螺環(huán)化合物的方法，其特征在 于： 步驟a中，所述有機(jī)催化劑為（2R)-2-[二苯基[三甲基硅氧基]甲基]-吡咯烷；所述 腈類溶劑為乙腈； 步驟b中，所述無機(jī)堿為碳酸鉀；所述季銨鹽類催化劑為四丁基溴化銨； 所述化合物1、化合物2、有機(jī)催化劑、冰醋酸、化合物4、無機(jī)堿、季銨鹽類催化劑的摩 爾比為1 :0. 75 :0. 075 :0. 1 :0. 5 :0. 25 :0. 25 ;所述化合物1與腈類溶劑的摩爾體積比為1 : (2 ?3)mol/L〇
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述制備式I所示羅丹寧手性環(huán)己烷螺環(huán)化合物的方法，其特征 在于：&、R2分別或同時選自苯基、呋喃基、取代的苯基或取代的呋喃基；R3選自氫、甲基、 乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；R4選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、咲喃基、取代的苯基或取代的咲喃基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述制備式I所示羅丹寧手性環(huán)己烷螺環(huán)化合物的方法，其特征在 于：&、R2分別或同時選自苯基、鹵素取代的苯基、CC6烷基取代的苯基、CC6烷氧基 取代的苯基；R4選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、鹵素 取代的苯基、Ci?C6烷基取代的苯基、CC6烷氧基取代的苯基。
9.權(quán)利要求1?4任意一項所述的羅丹寧手性環(huán)己烷螺環(huán)化合物或其晶型、藥學(xué)上可 接受的鹽、水合物或溶劑合物，在制備抗菌藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于：所述抗菌藥物是指對大腸桿菌、嗜麥芽 單胞菌、諾菲不動桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌中的任意一種或多種具有抗菌活性 的抗菌藥物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于：所述大腸桿菌為大腸桿菌ATCC2522 ; 所述嗜麥芽單胞菌為嗜麥芽單胞菌S1 ;所述諾菲不動桿菌為諾菲不動桿菌N2或諾菲不動 桿菌N3 ;所述金黃色葡萄球菌為金黃色葡萄球菌J4;所述表皮葡萄球菌為表皮葡萄球菌 BP8或表皮葡萄球菌BP4。
【專利摘要】本發(fā)明公開了式Ⅰ所示的羅丹寧手性環(huán)己烷螺環(huán)化合物或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：其中，R1、R2分別或同時選自芳香基或取代的芳香基；R3選自氫、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；R4選自氫、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、芳香基或取代的芳香基。本發(fā)明公開的式Ⅰ所示的新化合物，對大腸桿菌、嗜麥芽單胞菌、諾菲不動桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌中的一種或多種具有抑制作用，為臨床上篩選抗菌、抑菌、殺菌等藥物提供了一種新的選擇。
【IPC分類】C07D277-60, A61P31-04, A61K31-428
【公開號】CN104557767
【申請?zhí)枴緾N201510036832
【發(fā)明人】韓波, 彭成, 黃維, 趙倩, 王彪, 冷海軍, 李想, 楊磊, 謝欣
【申請人】成都中醫(yī)藥大學(xué)
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月23日