專利名稱：稠環(huán)螺縮酮衍生物、及其作為糖尿病治療藥的使用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及可用作藥物的稠環(huán)螺縮酮衍生物、其藥物前體、以及它們的藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明特別涉及能抑制Na+-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)，從而可作為胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)、非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病，糖尿病性并發(fā)癥、肥胖癥等起因于高血糖癥的疾病的預(yù)防或治療藥使用的稠環(huán)螺縮酮衍生物、其藥物前體以及它們的鹽。

背景技術(shù)：

由于飲食習(xí)慣的歐美化、長(zhǎng)期缺乏運(yùn)動(dòng)等，近年來(lái)糖尿病患者正在增加。在糖尿病患者中，可觀察到慢性高血糖導(dǎo)致的胰島素分泌降低及對(duì)胰島素敏感性的下降，這又進(jìn)一步使血糖值升高，從而引起癥狀惡化。目前，作為糖尿病的治療藥，一般使用雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、葡糖苷酶抑制劑、胰島素抗性改善劑(胰島素增敏劑)等。但是據(jù)報(bào)導(dǎo)，雙胍藥物具有乳酸中毒的副作用，磺酰脲藥物具有低血糖的副作用，葡糖苷酶抑制劑具有腹瀉等的副作用，現(xiàn)在正迫切希望開發(fā)出具有與這些藥物不同的新的作用機(jī)理的糖尿病治療藥。

據(jù)報(bào)導(dǎo)，屬于天然葡萄糖衍生物的根皮苷會(huì)抑制存在于腎臟的近端腎小管的S1位置的鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)，從而抑制了腎臟對(duì)過(guò)剩葡萄糖的再吸收，促進(jìn)了葡萄糖排泄，顯示出降糖的作用(參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)1)。迄今為止，人們一直在大量進(jìn)行基于SGLT2抑制的糖尿病治療藥的研究。

例如，日本特開2000-080041號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)1)、國(guó)際公開第01/068660號(hào)(專利文獻(xiàn)2)、國(guó)際公開第04/007517號(hào)(專利文獻(xiàn)3)等文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)了可用作SGLT2的抑制劑的化合物。但是，對(duì)于根皮苷和上述專利申請(qǐng)中記載的化合物來(lái)說(shuō)，如果口服給藥，則因小腸中存在的糖苷酶等而容易發(fā)生水解，存在著藥理作用很快消失的問(wèn)題。另外，當(dāng)采用根皮苷時(shí)，據(jù)報(bào)導(dǎo)作為糖苷配基部分的根皮素會(huì)強(qiáng)烈地抑制促進(jìn)擴(kuò)散型的糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，例如據(jù)報(bào)導(dǎo)，當(dāng)對(duì)大鼠靜脈給藥根皮素時(shí)，會(huì)產(chǎn)生降低腦內(nèi)葡萄糖濃度的不良影響(例如參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)2)。

因此，為了防止這種分解和提高吸收率，人們正在嘗試對(duì)化合物進(jìn)行藥物前體化。但是，在給予藥物前體的情況下，希望其在靶器官內(nèi)或靶器官附近適當(dāng)?shù)卮x并轉(zhuǎn)化為活性化合物，但是生物體中存在各種各樣的代謝酶，且個(gè)體差異大，往往難以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的作用。另外，還嘗試了將化合物的糖苷鍵轉(zhuǎn)變?yōu)樘?碳鍵(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)4～21)，但是在包括活性和代謝穩(wěn)定性等方面的藥物特性上，還需要進(jìn)一步提高。
專利文獻(xiàn)1特開2000-080041號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)2國(guó)際公開第01/068660號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)3國(guó)際公開第04/007517號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)4美國(guó)專利申請(qǐng)公開第2001/041674號(hào) 專利文獻(xiàn)5美國(guó)專利申請(qǐng)公開第2002/137903號(hào) 專利文獻(xiàn)6國(guó)際公開第01/027128號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)7國(guó)際公開第02/083066號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)8國(guó)際公開第04/013118號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)9國(guó)際公開第03/099836號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)10國(guó)際公開第04/080990號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)11美國(guó)專利申請(qǐng)公開第2005/0209166號(hào) 專利文獻(xiàn)12國(guó)際公開第05/085237號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)13國(guó)際公開第05/085265號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)14國(guó)際公開第05/012318號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)15國(guó)際公開第05/012326號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)16美國(guó)專利申請(qǐng)公開第2006/0063722號(hào) 專利文獻(xiàn)17美國(guó)專利申請(qǐng)公開第2006/0035841號(hào) 專利文獻(xiàn)18美國(guó)專利申請(qǐng)公開第2006/0074031號(hào) 專利文獻(xiàn)19國(guó)際公開第06/002912號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)20國(guó)際公開第06/008038號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)21國(guó)際公開第06/010557號(hào)小冊(cè)子 非專利文獻(xiàn)1J.Clin.Invest.、第93卷、第397頁(yè)，1994年 非專利文獻(xiàn)2Stroke、第14卷、第388頁(yè)，1983年

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題
本發(fā)明的目的在于提供具有優(yōu)越藥物特性的稠環(huán)螺縮酮衍生物。本發(fā)明的目的特別是提供具有降糖作用，而且具有藥效持續(xù)性、代謝穩(wěn)定性或安全性等作為藥物優(yōu)選的特性的稠環(huán)螺縮酮衍生物。進(jìn)而，本發(fā)明的目的還在于提供可用于胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)、非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病，糖尿病性并發(fā)癥、肥胖癥等起因于高血糖癥的疾病的預(yù)防或治療的藥物組合物。
用于解決課題的手段
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由式(I)表示的稠環(huán)螺縮酮衍生物具有優(yōu)異的SGLT2抑制活性，從而完成了本發(fā)明。

即，本發(fā)明的一個(gè)方面是提供下述的化合物或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。

(1)由式(I)表示的化合物、或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽
[化1]

[式中，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、可被1個(gè)以上Ra取代的C1-6烷基、可被1個(gè)以上Rb取代的C7-14芳烷基、以及-C(＝O)Rx； Rx為可被1個(gè)以上Ra取代的C1-6烷基、可被1個(gè)以上Rb取代的芳基、可被1個(gè)以上Rb取代的雜芳基、或者可被1個(gè)以上Ra取代的C1-6烷氧基； n為選自1和2的整數(shù)； Ra各自獨(dú)立地選自鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳氧基、巰基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷硫基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基亞硫?；?、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基磺?；?、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷氧基羰基、以及可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基羰基； Rb各自獨(dú)立地選自可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基、可被1個(gè)以上Rc取代的C3-8環(huán)烷基、可被1個(gè)以上Rc取代的C2-6烯基、可被1個(gè)以上Rc取代的C2-6炔基、可被1個(gè)以上Rd取代的C7-14芳烷基、鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳氧基、巰基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷硫基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基亞硫?；⒖杀?個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基磺?；⒖杀?個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基羰基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷氧基羰基、C1-3亞烷二氧基、雜環(huán)基、以及雜環(huán)氧基； Rc各自獨(dú)立地選自鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳氧基、氨基、C1-6烷基氨基、以及二(C1-6烷基)氨基； Rd各自獨(dú)立地選自可被1個(gè)以上鹵原子取代的C1-6烷基、C7-14芳烷基、鹵原子、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、以及二(C1-6烷基)氨基； 環(huán)Ar選自由下述式(a)～(f)表示的基團(tuán)
[化2]

式中， X為N-Rh、O或者S； Re為可被1個(gè)以上Rb取代的C7-14芳烷基或者可被1個(gè)以上Rb取代的C5-12雜芳基烷基； Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵原子、以及C1-6烷基； W為N-Rh、O或者S； Y為N-Rh、O或者S； Rh為氫原子或者C1-6烷基； Ri和Rj為氫原子、可被1個(gè)以上Rb取代的C7-14芳烷基或者可被1個(gè)以上Rb取代的C5-12雜芳基烷基； 條件是，Ri或者Rj中的一個(gè)必須為氫原子； 而Ri和Rj均為氫原子的情況除外；
[化3]

表示單鍵或者雙鍵， *和**各自表示鍵合位置]。

(2)上述(1)所述的化合物、或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其中，環(huán)Ar為由下述式(g)～(i)表示的基團(tuán)
[化4]

[式中，Z為CH或者N； Re為可被1個(gè)以上Rb取代的C7-14芳烷基或者可被1個(gè)以上Rb取代的C5-12雜芳基烷基]。

(3)上述(1)或(2)所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子和-C(＝O)Rx，Rx為可被1個(gè)以上Ra取代的C1-6烷基、或者可被1個(gè)以上Ra取代的C1-6烷氧基。

(4)上述(3)所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4為氫原子。

(5)上述(1)～(4)任一項(xiàng)所述的化合物，其中，n為1。

(6)上述(1)～(4)任一項(xiàng)所述的化合物，其中，n為2。

(7)選自下述的化合物或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽 (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5-′三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-8-[(4-乙基苯基)甲基]-3，3′，4，4′，5′，6′-六氫-6′-羥甲基-螺[2-氧雜-9-硫雜-芴-1，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-3-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5 (7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-3-[(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-環(huán)丙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-6′-羥甲基-3-[(4-甲基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-6′-羥甲基-3-[(4-異丙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(苯并噻吩-2-基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-2-甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-2-氯-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-(4-乙基苯基)-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-1-[(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-1-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-6′-羥甲基-1-[(4-甲基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(4-環(huán)丙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-6′-羥甲基-1-[(4-正丙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-6′-羥甲基-1-[(4-異丙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(5-氟苯并噻吩-2-基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(苯并噻吩-2-基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[2-(4-乙基苯基)乙基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-3-氯-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3，3′，4，4′，5′，6′-六氫-6′-羥甲基-8-[(4-異丙基苯基)甲基]-螺[2-氧雜-9-硫雜-芴-1，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3，3′，4，4′，5′，6′-六氫-6′-羥甲基-8-[(4-甲基苯基)甲基]-螺[2-氧雜-9-硫雜-芴-1，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲唑-5(1H，7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]苯并異噁唑-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]苯并異噻唑-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[苯并[g]異苯并呋喃并-3(1H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (3′R，4′S，5′S，6′R，8S)-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，g]萘-8(6H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇。

(8)由式(I a)表示的化合物、或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽
[化5]

[式中，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、可被1個(gè)以上Ra取代的C1-6烷基、可被1個(gè)以上Rb取代的C7-14芳烷基、以及-C(＝O)Rx； Rx為可被1個(gè)以上Ra取代的C1-6烷基、可被1個(gè)以上Rb取代的芳基、可被1個(gè)以上Rb取代的雜芳基、或者可被1個(gè)以上Ra取代的C1-6烷氧基； n為選自1和2的整數(shù)； Ra各自獨(dú)立地選自鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳氧基、巰基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷硫基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基亞硫?；?、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基磺?；?、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷氧基羰基、以及可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基羰基； Rb各自獨(dú)立地選自可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基、可被1個(gè)以上Rc取代的C3-8環(huán)烷基、可被1個(gè)以上Rc取代的C2-6烯基、可被1個(gè)以上Rc取代的C2-6炔基、可被1個(gè)以上Rd取代的C7-14芳烷基、鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳氧基、巰基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷硫基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基亞硫酰基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基磺?；?、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基羰基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷氧基羰基、C1-3亞烷二氧基、雜環(huán)基、以及雜環(huán)氧基； Rc各自獨(dú)立地選自鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳氧基、氨基、C1-6烷基氨基、以及二(C1-6烷基)氨基； Rd各自獨(dú)立地選自可被1個(gè)以上鹵原子取代的C1-6烷基、C7-14芳烷基、鹵原子、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、以及二(C1-6烷基)氨基； 環(huán)Ar選自由下述式(a)～(f)表示的基團(tuán)
[化6]

此處， X為N-Rh、O或者S； Re為可被1個(gè)以上Rb取代的C7-14芳烷基或者可被1個(gè)以上Rb取代的C5-12雜芳基烷基； Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵原子、以及C1-6烷基； W為N-Rh、O或者S； Y為N-Rh、O或者S； Rh為氫原子或者C1-6烷基； Ri和Rj為氫原子、可被1個(gè)以上Rb取代的C7-14芳烷基或者可被1個(gè)以上Rb取代的C5-12雜芳基烷基； 條件是，Ri或者Rj中的一個(gè)必須為氫原子； 而Ri和Rj均為氫原子的情況除外；
[化7]

表示單鍵或者雙鍵， *和**各自表示鍵合位置]。

另外，本發(fā)明的一個(gè)方面是提供下述的藥物組合物。

(9)含有上述(1)～(8)任一項(xiàng)所述的化合物、或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，作為Na+-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑的應(yīng)用。

(10)含有上述(1)～(8)任一項(xiàng)所述的化合物、或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，在糖尿病、高血糖癥、起因于這些病癥的糖尿病性并發(fā)癥、或者肥胖癥的預(yù)防或治療中的應(yīng)用。

(11)上述(10)所述的藥物組合物，其中，糖尿病為胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)或者非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)。

本發(fā)明的另一方面是提供含有上述式(I)或者(Ia)的化合物、或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，該藥物組合物可用于糖尿病(例如，胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)或者非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病))、或者高血糖癥、或者起因于這些疾病的糖尿病性并發(fā)癥、肥胖癥的預(yù)防或治療。

本發(fā)明的又一方面是提供糖尿病(例如，胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)或者非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病))、起因于高血糖癥的糖尿病性并發(fā)癥、或者肥胖癥的預(yù)防或治療方法，其中包括將治療有效量的上述式(I)或者(Ia)的化合物、或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽給予患者。

上述式(I)和(Ia)中，由R1、R2、R3和R4表示的基團(tuán)包括例如氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C7-14芳烷基、C1-6烷基羰基、C7-14芳烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C7-14芳烷氧基羰基。這些基團(tuán)也可以被各自獨(dú)立地選自鹵原子、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、羧基、氨基和取代氨基中的1個(gè)以上取代基取代。作為R1、R2、R3和R4，特別優(yōu)選氫原子。

上述式(I)和(Ia)中，環(huán)Ar選自由下述式(a)～(f)表示的基團(tuán)
[化8]

其中，作為由式(a)表示的基團(tuán)，優(yōu)選為例如，3-[(4-乙基苯基)甲基]苯并噻吩基、3-[(4-甲基苯基)甲基]苯并噻吩基、3-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯并噻吩基、3-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]苯并噻吩基、3-[(4-異丙基苯基)甲基]苯并噻吩基、3-[(4-乙基苯基)甲基]-2-甲基苯并噻吩基、2-氯-3-[(4-乙基苯基)甲基]苯并噻吩基、3-[(4-乙基苯基)甲基]苯并呋喃基、3-[(4-甲基苯基)甲基]苯并呋喃基、3-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯并呋喃基、3-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]苯并呋喃基、3-[(4-異丙基苯基)甲基]苯并呋喃基、3-[(4-乙基苯基)甲基]-2-甲基苯并呋喃基、2-氯-3-[(4-乙基苯基)甲基]苯并呋喃基、3-[(4-乙基苯基)甲基]吲哚基、3-[(4-甲基苯基)甲基]吲哚基、3-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲哚基、3-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]吲哚基、3-[(4-異丙基苯基)甲基]吲哚基、3-[(4-乙基苯基)甲基]-2-甲基吲哚基、2-氯-3-[(4-乙基苯基)甲基]吲哚基、3-[(4-乙基苯基)甲基]-1-甲基吲哚基、3-[(4-甲基苯基)甲基]-1-甲基吲哚基、3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基吲哚基、3-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]-1-甲基吲哚基、3-[(4-異丙基苯基)甲基]-1-甲基吲哚基、1，2-二甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]吲哚基、2-氯-3-[(4-乙基苯基)甲基]-1-甲基吲哚基，特別優(yōu)選X為S的化合物，具體地優(yōu)選3-[(4-乙基苯基)甲基]苯并噻吩基。另外，優(yōu)選Rf各自獨(dú)立地為H、CH3、Cl。進(jìn)而，優(yōu)選Re為4-乙基苯基甲基。

另外，作為由式(b)表示的基團(tuán)，優(yōu)選為例如1-[(4-乙基苯基)甲基]吲哚基、1-[(4-甲基苯基)甲基]吲哚基、1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲哚基、1-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]吲哚基、1-[(4-異丙基苯基)甲基]吲哚基、1-[(4-乙基苯基)甲基]二氫吲哚基、1-[(4-甲基苯基)甲基]二氫吲哚基、1-[(4-甲氧基苯基)甲基]二氫吲哚基、1-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]二氫吲哚基、1-[(4-異丙基苯基)甲基]二氫吲哚基、1-[(4-乙基苯基)甲基]-2-甲基吲哚基、1-[(4-甲基苯基)甲基]-2-甲基吲哚基、1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基吲哚基、1-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]-2-甲基吲哚基、1-[(4-異丙基苯基)甲基]-2-甲基吲哚基、2-氯-1-[(4-乙基苯基)甲基]吲哚基、2-氯-1-[(4-甲基苯基)甲基]吲哚基、2-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲哚基、2-氯-1-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]吲哚基、2-氯-1-[(4-異丙基苯基)甲基]吲哚基，具體地優(yōu)選1-[(4-乙基苯基)甲基]吲哚基。特別優(yōu)選Rf和Rg各自獨(dú)立地為H、CH3、Cl。進(jìn)而，Re為4-乙基苯基甲基，
[化9]

優(yōu)選為雙鍵。

另外，作為由式(c)表示的基團(tuán)，優(yōu)選為例如8-[(4-乙基苯基)甲基]萘基、5-[(4-甲基苯基)甲基]萘基、8-[(4-甲氧基苯基)甲基]萘基、8-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]萘基、8-[(4-異丙基苯基)甲基]萘基，具體地優(yōu)選8-[(4-乙基苯基)甲基]萘基。

另外，作為由式(d)表示的基團(tuán)，優(yōu)選為例如7-[(4-乙基苯基)甲基]苯并噻吩基、7-[(4-甲基苯基)甲基]苯并噻吩基、7-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯并噻吩基、7-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]苯并噻吩基、7-[(4-異丙基苯基)甲基]苯并噻吩基、7-[(4-乙基苯基)甲基]-2-甲基苯并噻吩基、2-氯-7-[(4-乙基苯基)甲基]苯并噻吩基、7-[(4-乙基苯基)甲基]苯并呋喃基、7-[(4-甲基苯基)甲基]苯并呋喃基、7-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯并呋喃基、7-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]苯并呋喃基、7-[(4-異丙基苯基)甲基]苯并呋喃基、7-[(4-乙基苯基)甲基]-2-甲基苯并呋喃基、2-氯-7-[(4-乙基苯基)甲基]苯并呋喃基、7-[(4-乙基苯基)甲基]吲哚基、7-[(4-甲基苯基)甲基]吲哚基、7-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲哚基、7-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]吲哚基、7-[(4-異丙基苯基)甲基]吲哚基、7-[(4-乙基苯基)甲基]-1-甲基吲哚基、7-[(4-甲基苯基)甲基]-1-甲基吲哚基、7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基吲哚基、7-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]-1-甲基吲哚基、7-[(4-異丙基苯基)甲基]-1-甲基吲哚基、1，2-二甲基-7-[(4-乙基苯基)甲基]吲哚基、2-氯-7-[(4-乙基苯基)甲基]-1-甲基吲哚基，特別優(yōu)選W為S的化合物，具體地優(yōu)選7-[(4-乙基苯基)甲基]苯并噻吩基。進(jìn)而，優(yōu)選Re為4-乙基苯基甲基。

另外，作為由式(e)表示的基團(tuán)，優(yōu)選為例如3-[(4-乙基苯基)甲基]苯并異噁唑基、3-[(4-甲基苯基)甲基]苯并異噁唑基、3-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯并異噁唑基、3-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]苯并異噁唑基、3-[(4-異丙基苯基)甲基]苯并異噁唑基、3-[(4-乙基苯基)甲基]苯并異噻唑基、3-[(4-甲基苯基)甲基]苯并異噻唑基、3-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯并異噻唑基、3-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]苯并異噻唑基、3-[(4-異丙基苯基)甲基]苯并異噻唑基、3-[(4-乙基苯基)甲基]吲唑基、3-[(4-甲基苯基)甲基]吲唑基、3-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲唑基、3-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]吲唑基、3-[(4-異丙基苯基)甲基]吲唑基，具體地優(yōu)選3-[(4-乙基苯基)甲基]苯并異噁唑基、3-[(4-乙基苯基)甲基]苯并異噻唑基、3-[(4-乙基苯基)甲基]吲唑基。

另外，作為由式(f)表示的基團(tuán)，優(yōu)選為例如5-[(4-乙基苯基)甲基]萘基、5-[(4-甲基苯基)甲基]萘基、5-[(4-甲氧基苯基)甲基]萘基、5-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]萘基、5-[(4-異丙基苯基)甲基]萘基、4-[(4-乙基苯基)甲基]萘基、4-[(4-甲基苯基)甲基]萘基、4-[(4-甲氧基苯基)甲基]萘基、4-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]萘基、4-[(4-異丙基苯基)甲基]萘基，具體地優(yōu)選5-[(4-乙基苯基)甲基]萘基、4-[(4-乙基苯基)甲基]萘基。

在本說(shuō)明書中，“C1-6烷基”是指碳數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀的烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3-乙基丁基、以及2-乙基丁基等。作為優(yōu)選的C1-6烷基，可舉出例如直鏈狀或支鏈狀的碳數(shù)1～3的烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基。

在本說(shuō)明書中，“C2-6烯基”是指碳數(shù)2～6的直鏈或支鏈狀的烯基，包括例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、丙烯-2-基、3-丁烯基(高烯丙基)等。

在本說(shuō)明書中，“C2-6炔基”是指碳數(shù)2～6的直鏈或支鏈狀的炔基，包括例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、以及3-丁炔基等。

在本說(shuō)明書中，“C3-8環(huán)烷基”是指碳數(shù)3～8的環(huán)狀烷基，包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。

在本說(shuō)明書中，“C1-6烷氧基”是指作為烷基部分具有碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈狀烷基的烷氧基，包括例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3-乙基丁氧基等。

在本說(shuō)明書中，“C7-14芳烷基”是指含有芳基的碳數(shù)7～14的芳基烷基，包括例如芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。

在本說(shuō)明書中，“C5-12雜芳基烷基”是指含有1個(gè)以上獨(dú)立地選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子、碳數(shù)5～12的芳基烷基，包括例如2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、2-呋喃基甲基、2-苯并噻吩基甲基、2-苯并呋喃基甲基、2-吲哚基甲基、5-苯并噻吩基甲基、6-苯并噻吩基甲基、3-喹啉基甲基、3-異喹啉基甲基、6-喹啉基甲基、7-喹啉基甲基、6-異喹啉基甲基、7-異喹啉基甲基等。

在本說(shuō)明書中，“芳基”是指具有碳數(shù)6～10的芳烴環(huán)的芳基，包括例如苯基、1-萘基和2-萘基等。

在本說(shuō)明書中，“雜芳基”是指含有1個(gè)以上獨(dú)立地選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的、5～10元芳香族雜環(huán)基，包括例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、惡二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基等。優(yōu)選的雜芳基為噻吩基、苯并噻吩基。

在本說(shuō)明書中，“芳氧基”是指作為芳基部分具有上述定義的碳數(shù)6～10的芳烴基的芳氧基，例如，苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基等。

在本說(shuō)明書中，“雜芳氧基”是指作為雜芳基部分具有上述定義的含有選自氧原子、氮原子和硫原子中1個(gè)以上雜原子的5～10元芳香族雜環(huán)基的雜芳氧基，包括例如呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、噁唑基氧基、異噁唑基氧基、噻唑基氧基、異噻唑基氧基、惡二唑基氧基、噻二唑基氧基、三唑基氧基、四唑基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基、噠嗪基氧基、吲哚基氧基、喹啉基氧基、異喹啉基氧基等。優(yōu)選的雜芳氧基為5～6元雜芳氧基。

在本說(shuō)明書中，“C1-6烷基氨基”是指作為烷基部分具有碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈狀烷基的烷基氨基，包括例如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、3-甲基丁氨基、2-甲基丁氨基、1-甲基丁氨基、1-乙基丙氨基、正己氨基、4-甲基戊氨基、3-甲基戊氨基、2-甲基戊氨基、1-甲基戊氨基、3-乙基丁氨基、以及2-乙基丁氨基等。

在本說(shuō)明書中，“二(C1-6烷基)氨基”是指具有2個(gè)作為烷基部分的碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈狀烷基的二烷基氨基，該2個(gè)烷基部分可以相同或不同。該“二(C1-6烷基)氨基”包括例如二甲氨基、二乙氨基、二正丙氨基、二異丙氨基、二正丁氨基、甲基正丁氨基、甲基仲丁氨基、甲基異丁氨基、甲基叔丁氨基、乙基正丁氨基、乙基仲丁氨基、乙基異丁氨基、乙基叔丁氨基等。

在本說(shuō)明書中，“C1-6烷硫基”是指作為烷基部分具有碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈狀烷基的烷硫基，包括例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、3-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、1-甲基丁硫基、1-乙基丙硫基、正己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3-乙基丁硫基、以及2-乙基丁硫基等。

在本說(shuō)明書中，“C1-6烷基亞硫酰基”是指作為烷基部分具有碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈狀烷基的烷基亞硫?；?-SO-C1-6烷基)，包括例如甲基亞硫酰基、乙基亞硫酰基、正丙基亞硫?；?、異丙基亞硫?；?、正丁基亞硫?；?、仲丁基亞硫酰基、異丁基亞硫?；?、叔丁基亞硫酰基、正戊基亞硫酰基、3-甲基丁基亞硫?；?、2-甲基丁基亞硫?；?、1-甲基丁基亞硫酰基、1-乙基丙基亞硫酰基、正己基亞硫?；?-甲基戊基亞硫?；?、3-甲基戊基亞硫酰基、2-甲基戊基亞硫酰基、1-甲基戊基亞硫酰基、3-乙基丁基亞硫?；?、以及2-乙基丁基亞硫酰基等。

在本說(shuō)明書中，“C1-6烷基磺?；笔侵缸鳛橥榛糠志哂刑紨?shù)1～6的直鏈或支鏈狀烷基的烷基磺酰基，包括例如甲基磺?；?、乙基磺?；?、正丙基磺酰基、異丙基磺?；⒄』酋；?、仲丁基磺酰基、異丁基磺酰基、叔丁基磺?；⒄旎酋；?、3-甲基丁基磺?；?、2-甲基丁基磺?；?-甲基丁基磺?；?、1-乙基丙基磺?；?、正己基磺?；?、4-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺?；?、2-甲基戊基磺?；?、1-甲基戊基磺?；?、3-乙基丁基磺?；?、以及2-乙基丁基磺酰基等。

在本說(shuō)明書中，“-C(＝O)-Rx”中包括例如C1-6烷基羰基、C7-14芳烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C7-14芳烷氧基羰基等。

在本說(shuō)明書中，“C1-6烷氧基羰基”是指式-C(＝O)-O-C1-6烷基，包括例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、異丁氧基羰基等。作為優(yōu)選的“C1-6烷氧基羰基”，可舉出例如甲氧基羰基。

在本說(shuō)明書中，“C1-6烷基羰基”是指式-(C＝O)-C1-6烷基，包括例如乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁酰基、新戊酰基等。作為優(yōu)選的“C1-6烷基羰基”，可舉出例如乙酰基。

在本說(shuō)明書中，“C1-6烷氧基C1-6烷基”是指式-C1-6烷基-O-C1-6烷基，包括例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-乙氧基甲基等。作為優(yōu)選的“C1-6烷氧基C1-6烷基”，可舉出例如甲氧基甲基。

在本說(shuō)明書中，“C7-14芳烷基羰基”包括例如芐基羰基、萘基甲基羰基等。作為優(yōu)選的“C7-14芳烷基羰基”，可舉出例如芐基羰基。

在本說(shuō)明書中，“C7-14芳烷氧基羰基”包括芐氧基羰基、萘基甲氧基羰基等。作為優(yōu)選的“C7-14芳烷氧基羰基”，可舉出例如芐氧基羰基。

在本說(shuō)明書中，作為鹵原子，可舉出例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。

在本說(shuō)明書中，“C1-3亞烷二氧基”是指由式-O-(C1-3亞烷基)-O-表示的2價(jià)基團(tuán)，包括例如亞甲二氧基、亞乙二氧基、二甲基亞甲二氧基等。

在本說(shuō)明書中，“雜環(huán)基”是指可以完全飽和、也可以部分或者完全不飽和的、含有獨(dú)立地選自氧原子、氮原子和硫原子中的1個(gè)以上雜原子的4～7元雜環(huán)基，包括例如氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、噁唑啉基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、六亞甲基亞氨基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、四氫噻吩基、二氧戊環(huán)基、氧硫雜環(huán)戊烷基、二噁烷基等。該雜環(huán)基的取代位置只要是可在碳原子上或氮原子上取代的位置，就沒(méi)有特殊限定。

在本說(shuō)明書中，“雜環(huán)氧基”是指鍵合到可以完全飽和、也可以部分或者完全不飽和的、含有獨(dú)立地選自氧原子、氮原子和硫原子中1個(gè)以上雜原子的4～7元雜環(huán)上的氧基，包括例如氮雜環(huán)丁基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、咪唑啉基氧基、吡唑基氧基、吡唑啉基氧基、噁唑啉基氧基、嗎啉基氧基、硫代嗎啉基氧基、吡啶基氧基、吡嗪基氧基、嘧啶基氧基、噠嗪基氧基、六亞甲基亞氨基氧基、呋喃基氧基、四氫呋喃基氧基、噻吩基氧基、四氫噻吩基氧基、二氧戊環(huán)基氧基、氧硫雜環(huán)戊烷基氧基、二噁烷基氧基等。該雜環(huán)基的取代位置只要是可在碳原子上或氮原子上取代的位置，就沒(méi)有特殊限定。

另外，本發(fā)明的化合物中包括互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等各種立體異構(gòu)體的混合物或分離后的物質(zhì)。

本發(fā)明的化合物有時(shí)形成酸加成鹽。另外，根據(jù)取代基的種類有時(shí)也會(huì)與堿形成鹽。作為所述鹽，具體地可舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸；甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有機(jī)酸；天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的酸加成鹽。另外，作為與堿形成的鹽，可舉出與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無(wú)機(jī)堿形成的鹽；與甲胺、乙胺、乙醇胺等有機(jī)堿形成的鹽；與賴氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸形成的鹽以及銨鹽。

進(jìn)而，本發(fā)明的化合物中還包括水合物、藥學(xué)可接受的各種溶劑合物和多晶型物(crystal polymorphs)等。

予以說(shuō)明，本發(fā)明的化合物并不限定于下述實(shí)施例中記載的化合物，還包括由上述式(I)表示的螺縮酮衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽的全部。

另外，本發(fā)明還包括在生物體內(nèi)代謝后會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)樯鲜鍪?I)的化合物、以及轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌帉W(xué)上可接受的鹽的化合物，即藥物前體。作為形成本發(fā)明化合物的藥物前體的基團(tuán)，可舉出Prog.Med.第5卷、第2157-2161頁(yè)(1985年)中記載的基團(tuán)、廣川書店1990年刊《醫(yī)藥品的開發(fā)》第7卷(分子設(shè)計(jì))、163～198頁(yè)中記載的基團(tuán)。

對(duì)于本發(fā)明的化合物，可以根據(jù)基于其基本骨架或取代基的種類的特征，采用各種公知的合成方法來(lái)制備。此時(shí)，根據(jù)官能團(tuán)的種類，在原料或中間體階段利用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基將該官能團(tuán)保護(hù)起來(lái)，這在制備技術(shù)上有時(shí)是優(yōu)選的，在后續(xù)的工序中再將該保護(hù)基除去，這樣便得到所希望的化合物。作為制備工序中必須保護(hù)的官能團(tuán)，可舉出例如羥基或羧基等，作為這些保護(hù)基，可舉出例如Greene和Wuts著、“Protective Groups in Organic Synthesis”第2版中記載的保護(hù)基。關(guān)于所使用的保護(hù)基、以及引入和除去保護(hù)基時(shí)的反應(yīng)條件，也可以根據(jù)上述文獻(xiàn)等公知技術(shù)進(jìn)行適當(dāng)選擇。

本發(fā)明的化合物對(duì)與腎臟中葡萄糖再吸收有關(guān)的鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)(J.Clin.Invest.，第93卷，第397頁(yè)，1994年)具有抑制活性。通過(guò)抑制SGLT2，抑制了糖的再吸收并將多余糖分排出體外，從而在不增加胰腺的β細(xì)胞負(fù)擔(dān)的情況下校正了高血糖，產(chǎn)生對(duì)糖尿病的治療效果和改善胰島素抗性的效果。

因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是提供通過(guò)抑制SGLT2活性而可以改善的疾病或病癥例如糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病和糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防或治療用藥物。

此處，“糖尿病”包括1型糖尿病、2型糖尿病、因特定原因引起的其他類型的糖尿病。另外，“糖尿病相關(guān)疾病”包括例如肥胖、高胰島素血癥、糖代謝異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、脂質(zhì)代謝異常、高血壓、充血性心力衰竭、浮腫、高尿酸血癥、痛風(fēng)等。

另外，“糖尿病并發(fā)癥”包括急性并發(fā)癥和慢性并發(fā)癥任一種。作為“急性并發(fā)癥”，可舉出例如高血糖(酮酸中毒等)、感染癥(皮膚、軟組織、膽道系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、尿路感染等)等；作為“慢性并發(fā)癥”，可舉出例如微血管病(腎病、視網(wǎng)膜病)、動(dòng)脈硬化癥(動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、腦梗塞、下肢動(dòng)脈阻塞等)、神經(jīng)病(感覺(jué)神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、自律神經(jīng)等)、足壞疽等。作為主要的糖尿病并發(fā)癥，可舉出糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病。

另外，本發(fā)明的化合物還可以與SGLT2活性抑制劑以外的不同作用機(jī)理的糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥、高脂血癥治療藥、高血壓治療藥等并用。通過(guò)將本發(fā)明的化合物與其他藥劑組合使用，可以期待在治療上述疾病時(shí)，與采用各單獨(dú)藥劑得到的效果相比，聯(lián)合使用時(shí)會(huì)產(chǎn)生協(xié)同效果。

作為可并用的“糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥”，可舉出例如胰島素增敏劑(PPARγ激動(dòng)劑、PPARα/γ激動(dòng)劑、PPARδ激動(dòng)劑、PPARα/γ/δ激動(dòng)劑等)、葡糖苷酶抑制劑、雙胍藥、促胰島素分泌劑、胰島素制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶促進(jìn)劑、三肽基肽酶II抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、糖原異生抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、葡糖激酶激活劑、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶3抑制劑、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-1類似物、胰高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑、胰島淀粉樣多肽、胰島淀粉樣多肽類似物、胰島淀粉樣多肽激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑、11β-羥基甾體脫氫酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、IKKβ抑制劑、脂質(zhì)過(guò)氧化物酶抑制劑、N-乙?；?α-連接-酸性二肽酶抑制劑、胰島素樣生長(zhǎng)因子-I、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)類似物、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、肉毒堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-甲基乙內(nèi)酰脲、EGB-761、氯吡哌醇、舒洛地昔、Y-128、TAR-428等。

作為糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥，可舉出如下藥物。

作為“雙胍藥”，可舉出鹽酸二甲雙胍、苯乙雙胍等。

作為“促胰島素分泌劑”中的磺酰脲類藥物，可舉出例如格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、氯磺丙脲等；作為非磺酰脲類藥物，可舉出例如那格列奈、瑞格列奈、米格列奈等。

“胰島素制劑”包括基因重組人胰島素和動(dòng)物源胰島素。另外，可根據(jù)作用時(shí)間分成3類速效型(人胰島素、中性人胰島素)、中效型(胰島素-人魚精蛋白鋅(isofen)胰島素水混懸液、中性人胰島素-人魚精蛋白鋅胰島素水混懸液、人胰島素鋅水混懸液、胰島素鋅水混懸液)、長(zhǎng)效型(人結(jié)晶性胰島素鋅混懸液)等。

作為“葡糖苷酶抑制劑”，可舉出阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。

在“胰島素增敏劑”中，作為PPARγ激動(dòng)劑，可舉出曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮等；作為PPARα/γ雙重激動(dòng)劑，可舉出MK-767(KRP-297)、替格列扎、LM4156、LY510929、DRF-4823、TY-51501等；作為PPARδ激動(dòng)劑，可舉出GW-501516等。

作為“三肽基肽酶II抑制劑”，可舉出UCL-139等。

作為“二肽基肽酶IV抑制劑”，可舉出NVP-DPP728A、LAF-237、MK-0431、P32/98、TSL-225等。

作為“醛糖還原酶抑制劑”，可舉出維C加莫酯、托瑞司他、依帕司他、非達(dá)司他、索比尼爾、泊那司他、利沙司他、折那司他等。

作為“γ-氨基丁酸受體拮抗劑”，可舉出托吡酯等。

作為“鈉通道拮抗劑”，可舉出鹽酸美西律等。

作為“轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑”，可舉出Dexlipotam等。

作為“脂質(zhì)過(guò)氧化物酶抑制劑”，可舉出甲磺酸替拉扎特等。

作為“N-乙?；?α-連接-酸性二肽酶抑制劑”，可舉出GPI-5693等。

作為“肉毒堿衍生物”，可舉出肉毒堿、左旋乙酰肉毒堿鹽酸鹽等。

作為可并用的“高脂血癥治療藥、高血壓治療藥”，可舉出例如，羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、貝特類化合物、β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑、AMPK激活劑、酰基輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、普羅布考、甲狀腺激素受體激動(dòng)劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、脂氧合酶抑制劑、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、低密度脂蛋白受體促進(jìn)劑、煙酸衍生物、膽汁酸吸附劑、鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑、血管擴(kuò)張性降壓藥、交感神經(jīng)阻滯劑、中樞性降壓藥、α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、抗血小板藥、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進(jìn)劑、尿堿化劑、食欲抑制劑、ACE抑制劑、脂連素受體激動(dòng)劑、GPR40激動(dòng)劑、GPR40拮抗劑等。

作為高脂血癥治療藥、高血壓治療藥，可例示以下藥物。

作為“羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑”，可舉出氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀等。

作為“貝特類化合物”，可舉出苯扎貝特、芐氯貝特、比尼貝特等。

作為“角鯊烯合成酶抑制劑”，可舉出TAK-475、α-膦?；撬狨パ苌?美國(guó)專利第5712396號(hào)說(shuō)明書)等。

作為“酰基輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑”，可舉出CI-1011、NTE-122、FCE-27677、RP-73163、MCC-147、DPU-129等。

作為“低密度脂蛋白受體促進(jìn)劑”，可舉出MD-700、LY-295427等。

作為“微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(MTP抑制劑)”，可舉出美國(guó)專利第5739135號(hào)說(shuō)明書、美國(guó)專利第5712279號(hào)說(shuō)明書、美國(guó)專利第5760246號(hào)說(shuō)明書等中記載的化合物。

作為“食欲抑制劑”，可舉出腎上腺素·去甲腎上腺素激動(dòng)劑(馬吲哚、麻黃堿等)、5-羥色胺激動(dòng)劑(選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，例如，氟伏沙明等)、腎上腺素·5-羥色胺激動(dòng)劑(西布曲明等)、黑皮質(zhì)素4受體(MC4R)激動(dòng)劑、α-黑素細(xì)胞刺激激素(α-MCH)、瘦素、可卡因和安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物(CART)等。

作為“甲狀腺激素受體激動(dòng)劑”，可舉出碘塞羅寧鈉、左甲狀腺素鈉等。

作為“膽固醇吸收抑制劑”，可舉出依澤替米貝等。

作為“脂肪酶抑制劑”，可舉出奧利司他等。

作為“肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑”，可舉出乙莫克舍等。

作為“煙酸衍生物”，可舉出煙酸、煙酰胺、尼可莫爾、尼可地爾等。

作為“膽汁酸吸附劑”，可舉出考來(lái)烯胺、考來(lái)替蘭、鹽酸考來(lái)維侖等。

作為“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑”，可舉出卡托普利、馬來(lái)酸依那普利、阿拉普利、西拉普利等。

作為“血管緊張素II受體拮抗劑”，可舉出坎地沙坦西酯、氯沙坦鉀、甲磺酸依普沙坦等。

作為“內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑”，可舉出CGS-31447、CGS-35066等。

作為“內(nèi)皮素受體拮抗劑”，可舉出L-749805、TBC-3214、BMS-182874等。

例如，在糖尿病等的治療中，通常認(rèn)為優(yōu)選將本發(fā)明的化合物與選自胰島素增敏劑(PPARγ激動(dòng)劑、PPARα/γ激動(dòng)劑、PPARδ激動(dòng)劑、PPARα/γ/δ激動(dòng)劑等)、葡糖苷酶抑制劑、雙胍藥、促胰島素分泌劑、胰島素制劑以及二肽基肽酶IV抑制劑中的至少1類藥物同時(shí)使用。

或者，通常認(rèn)為優(yōu)選將本發(fā)明的化合物與選自羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、貝特類化合物、角鯊烯合成酶抑制劑、?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、低密度脂蛋白受體促進(jìn)劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑以及食欲抑制劑中的至少1種藥物同時(shí)使用。

本發(fā)明的藥物可以進(jìn)行全身或者局部、口服或者直腸內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮等非口服給藥。

為了將本發(fā)明的化合物用作藥物，可以是固體組合物、液體組合物、以及其他組合物中的任一種形態(tài)，可根據(jù)需要選擇適當(dāng)?shù)男螒B(tài)。本發(fā)明的藥物可以通過(guò)在本發(fā)明的化合物中配合藥學(xué)上可接受的載體來(lái)制備。具體地說(shuō)，可以添加常用的賦形劑、增量劑、粘合劑、崩解劑、包覆劑、糖衣劑、pH調(diào)節(jié)劑、溶解劑、或者水性或非水性溶劑等，采用常規(guī)制劑技術(shù)制成片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、散劑、液體制劑、乳劑、混懸劑、注射劑等。作為賦形劑、增量劑，可舉出例如乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、橄欖油、芝麻油、可可脂、乙二醇等和其他常用物質(zhì)。

另外，本發(fā)明的化合物可以與α、β或γ-環(huán)糊精或者甲基化環(huán)糊精等形成包合物來(lái)制劑化。

本發(fā)明化合物的用藥量根據(jù)疾病、癥狀、體重、年齡、性別、給藥途徑等而不同，對(duì)于成人來(lái)說(shuō)，優(yōu)選為0.1-1000mg/kg體重/天，更優(yōu)選為0.1-200mg/kg體重/天，可以每天一次或分?jǐn)?shù)次給藥。

本發(fā)明的化合物可以采用例如以下所示的制備方法來(lái)合成。

環(huán)Ar為式(a)的化合物，可以采用以下的流程

圖1所示的方法來(lái)合成 流程圖1
[化10]

[式中，A為可以具有取代基的芳環(huán)；P為羥基的保護(hù)基；Ri表示氫原子、鹵原子、C1-6的烷基、或者可以具有取代基的甲硅烷基；R表示甲基或者乙基；X表示氧原子、氮原子、或者硫原子；X1表示鹵原子、各自具有取代基的、硼原子、硅原子、鎂原子、鋅原子、錫原子等]。

由化合物(I-II)合成化合物(I-III)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)闹侔泛瓦m當(dāng)?shù)耐榛嚢l(fā)生作用，在芳環(huán)上的氟原子的鄰位進(jìn)行選擇性的鋰化，再與適當(dāng)?shù)挠H電子試劑反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出四氫呋喃(THF)、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷等，優(yōu)選可舉出THF、二甲氧基乙烷。作為適當(dāng)?shù)闹侔罚膳e出二乙胺、二異丙胺、二環(huán)己胺、四甲基哌啶等，優(yōu)選可舉出四甲基哌啶。作為適當(dāng)?shù)耐榛?，可舉出正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、甲基鋰等，優(yōu)選可舉出正丁基鋰。作為適當(dāng)?shù)挠H電子試劑，可舉出N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰基嗎啉、N-甲酰基哌啶等，優(yōu)選可舉出N，N-二甲基甲酰胺。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約25℃(室溫)下進(jìn)行，優(yōu)選在約-78℃～約0℃下、在約10分鐘～約2小時(shí)、優(yōu)選約30分鐘的條件下實(shí)施。予以說(shuō)明，化合物(I-II)可以采用例如文獻(xiàn)(J.Org.Chem.，第70號(hào)，第756頁(yè)，2005年)中記載的方法來(lái)合成。

由化合物(I-III)合成化合物(I-IV)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校瑢⒓柞；眠m當(dāng)?shù)倪€原劑還原來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、乙醚、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯等。作為適當(dāng)?shù)倪€原劑，可舉出硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、氫化鋁鋰、氫化二異丙基鋁、乙硼烷、硼烷-THF配合物、硼烷-二甲硫醚配合物等，優(yōu)選可舉出硼氫化鈉。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約25℃(室溫)下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約1小時(shí)、優(yōu)選約10分鐘的條件下實(shí)施。

由化合物(I-IV)合成化合物(I-V)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基引入試劑進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯等。作為適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基引入試劑，可舉出三苯甲基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基氯、甲氧基甲基氯、3，4-二氫-2H-吡喃、2-甲氧基丙烯等可在酸性條件下除去的保護(hù)基引入試劑，優(yōu)選可舉出2-甲氧基丙烯。上述反應(yīng)通常在約-20℃～約50℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～5小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(I-V)合成化合物(I-VII)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)耐榛囋噭┻M(jìn)行反應(yīng)，然后，使其與化合物(I-VI)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯等，優(yōu)選可舉出THF、甲苯。作為適當(dāng)?shù)耐榛囋噭?，可舉出正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、甲基鋰等，優(yōu)選可舉出正丁基鋰。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約25℃(室溫)下進(jìn)行，在約10分鐘～約2小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)的條件下實(shí)施。予以說(shuō)明，化合物(I-VI)可以采用例如文獻(xiàn)(Carbohydr.Res.，第260號(hào)，第243頁(yè)，1994年)中記載的方法來(lái)合成。

由化合物(I-VII)合成化合物(I-VIII)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校蛊渑c適當(dāng)?shù)乃岽呋瘎┻M(jìn)行反應(yīng)，同時(shí)進(jìn)行脫保護(hù)工序來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇等，優(yōu)選可舉出THF和甲醇的混合溶劑。作為適當(dāng)?shù)乃岽呋瘎?，可舉出對(duì)甲苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、樟腦磺酸、鹽酸、硫酸、乙酸等，優(yōu)選可舉出對(duì)甲苯磺酸。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約60℃下、在約10分鐘～約24小時(shí)、優(yōu)選約2小時(shí)的條件下實(shí)施。予以說(shuō)明，在該工序中，在環(huán)化的同時(shí)發(fā)生螺部分的異構(gòu)化，可以作為單一產(chǎn)物獲得具有立體構(gòu)型的目標(biāo)化合物。

由化合物(I-VIII)合成化合物(I-IX)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)难趸瘎┻M(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯等，優(yōu)選可舉出二氯甲烷。作為適當(dāng)?shù)难趸瘎膳e出Dess-Martin試劑(戴斯-馬丁氧化劑)、TPAP-NMO、DMSO-乙酸酐、DMSO-草酰氯、二氧化錳、鉻酸-硫酸、SO3-吡啶等，優(yōu)選可舉出二氧化錳。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約40℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約24小時(shí)、優(yōu)選約2小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(I-IX)合成化合物(I-X)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校蛊渑c適當(dāng)?shù)挠H核試劑進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯等，優(yōu)選可舉出N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。作為適當(dāng)?shù)挠H核試劑，可舉出硫代甲醇鈉、甲醇鈉等。上述反應(yīng)通常在約0℃～約120℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約5小時(shí)、優(yōu)選約30分鐘的條件下實(shí)施。

由化合物(I-X)合成化合物(I-XII)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)膲A和適當(dāng)?shù)囊胰不噭┻M(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇等，優(yōu)選可舉出THF與甲醇的混合溶劑。作為適當(dāng)?shù)膲A，可舉出碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀。作為適當(dāng)?shù)囊胰不噭膳e出二甲基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯(I-XI)。上述反應(yīng)通常在約0℃～約120℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約5小時(shí)、優(yōu)選約30分鐘的條件下實(shí)施。予以說(shuō)明，乙炔化試劑(I-XI)可以采用例如文獻(xiàn)(Eur.J.Org.Chem.，第821頁(yè)，2003年)中記載的方法來(lái)合成。

由化合物(I-XII)合成化合物(I-XIII)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校蛊渑c碘進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等，優(yōu)選可舉出二氯甲烷。上述反應(yīng)通常在約-20℃～約50℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約4小時(shí)、優(yōu)選約15分鐘的條件下實(shí)施。

由化合物(I-XIII)合成化合物(I-XV)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在適當(dāng)?shù)倪^(guò)渡金屬催化劑和適當(dāng)?shù)呐潴w、以及適當(dāng)?shù)膲A類的存在下，使其與適當(dāng)?shù)耐榛瘎?I-XIV)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈等。作為適當(dāng)?shù)倪^(guò)渡金屬催化劑，可舉出鈀、鎳、氯化鈷、鐵等。作為適當(dāng)?shù)呐潴w，可舉出三苯膦、三(叔丁基)膦、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)二萘(BINAP)、1，2-雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1，4-雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)等。作為適當(dāng)?shù)膲A類，可舉出乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-5-壬烯(DBN)、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、四甲基胍等。作為適當(dāng)?shù)耐榛瘎?，可舉出烷基硼酸或者烷基硼酸酯、烷基鹵化鎂、二烷基鋅、烷基鋰、烷基錫、烷基硅烷等。上述反應(yīng)通常在約0℃～約200℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約25℃(室溫)～約100℃下、在約10分鐘～約24小時(shí)、優(yōu)選約3小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(I-XV)合成環(huán)Ar為式(a)的化合物的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)拿撈S基化試劑進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷等。作為適當(dāng)?shù)拿撈S基化試劑，可舉出鈀-碳與氫氣、氫氧化鈀與氫氣、阮內(nèi)鎳與氫氣、三氯化硼、三溴化硼、乙硫醇鈉、三甲基甲硅烷基碘等，優(yōu)選可舉出鈀-碳與氫氣、三氯化硼。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在-78℃～室溫下、在約1小時(shí)～24小時(shí)、優(yōu)選約3小時(shí)的條件下實(shí)施。

環(huán)Ar為式(b)的化合物，可以采用以下的流程圖2的方法來(lái)制備 流程圖2
[化11]

[式中，A和X1的定義與上述相同；P表示適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基；Rf和Rg各自獨(dú)立地表示氫原子、鹵原子或者C1-6烷基；R表示C1-6烷基或者芳基；X表示鹵原子] 由化合物(II-I)合成化合物(II-II)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基引入試劑進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈等。作為適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基引入試劑，可舉出苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯等，優(yōu)選可舉出苯磺酰氯。上述反應(yīng)通常在約0℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約24小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)的條件下實(shí)施。予以說(shuō)明，化合物(II-I)可以采用例如文獻(xiàn)(Synlett，第10號(hào)，第1594頁(yè)，1999年)中記載的方法來(lái)合成。

由化合物(II-II)合成化合物(II-III)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校谶m當(dāng)?shù)淖杂苫l(fā)劑存在下，使其與適當(dāng)?shù)柠u化劑進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、苯、硝基苯、庚烷等，優(yōu)選可舉出四氯化碳。作為適當(dāng)?shù)淖杂苫l(fā)劑，可舉出2，2′-偶氮二(異丁腈)(AIBN)、過(guò)氧化苯甲酰、過(guò)氧化叔丁基、三乙基硼烷等，優(yōu)選可舉出AIBN。作為適當(dāng)?shù)柠u化劑，可舉出N-氯琥珀酰亞胺(NCS)、N-溴琥珀酰亞胺(NBS)、1，3-二氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲、1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲等，優(yōu)選可舉出NBS。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約80℃下、在約10分鐘～約12小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(II-III)合成化合物(II-IV)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校蛊渑c適當(dāng)?shù)聂人峤饘冫}進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜(DMSO)、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈等，優(yōu)選可舉出N，N-二甲基甲酰胺。作為適當(dāng)?shù)聂人峤饘冫}，可舉出乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銫、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀等，優(yōu)選可舉出乙酸鈉。上述反應(yīng)通常在約0℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約80℃下、在約10分鐘～約24小時(shí)、優(yōu)選約2小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(II-IV)合成化合物(II-V)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)膲A類進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈、甲醇、乙醇等，優(yōu)選可舉出甲醇。作為適當(dāng)?shù)膲A，可舉出氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化四丁基銨、碳酸鉀、碳酸鈉等，優(yōu)選可舉出碳酸鉀。上述反應(yīng)通常在0℃～室溫下進(jìn)行，優(yōu)選在室溫下、在約10分鐘～約12小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(II-V)合成化合物(II-VI)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(I-IV)合成化合物(I-V)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(II-VI)合成化合物(II-VII)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(I-V)合成化合物(I-VII)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(II-VII)合成化合物(II-VIII)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(I-VII)合成化合物(I-VIII)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(II-VIII)合成化合物(II-IX)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與和氮原子上的保護(hù)基相應(yīng)的適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù)試劑進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈、甲醇、乙醇等，優(yōu)選可舉出THF與乙醇的混合溶劑。作為適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù)試劑，可舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀，優(yōu)選可舉出氫氧化鉀。上述反應(yīng)通常在約0℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約25℃(室溫)～約50℃下、在約10分鐘～約24小時(shí)、優(yōu)選約3小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(II-IX)合成化合物(II-X)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校蛊渑c適當(dāng)?shù)膲A和適當(dāng)?shù)钠S基鹵衍生物進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈等，優(yōu)選可舉出N，N-二甲基甲酰胺。作為適當(dāng)?shù)膲A，可舉出氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，優(yōu)選可舉出氫化鈉。作為適當(dāng)?shù)钠S基鹵衍生物，可舉出對(duì)位取代芐基溴、對(duì)位取代芐基氯、間位取代芐基溴、間位取代芐基氯、鄰位取代芐基溴、鄰位取代芐基氯等。上述反應(yīng)通常在約0℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約12小時(shí)、優(yōu)選約2小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(I I-X)合成環(huán)Ar為式(b)的化合物的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(I-XV)合成環(huán)Ar為式(a)的化合物的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

流程圖2的合成中間體(XVIIRf和Rg為氫原子，P為苯磺?；?，也可以采用以下的流程圖2′的方法來(lái)制備。
流程圖2′
[化12]

[式中，R表示C1-6烷基]。
由化合物(II-XI)合成化合物(II-XII)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)膲A和適當(dāng)?shù)柠u代乙醛二烷基乙縮醛進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出乙醇、甲醇、THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈等，優(yōu)選可舉出乙醇。作為適當(dāng)?shù)膲A，可舉出三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀等，優(yōu)選可舉出三乙胺。作為適當(dāng)?shù)柠u代乙醛二烷基乙縮醛，可舉出溴乙醛二甲基乙縮醛、氯乙醛二甲基乙縮醛、溴代乙醛縮二乙醇、氯乙醛二乙基乙縮醛、2-溴甲基-1，3-二氧戊環(huán)、2-氯甲基-1，3-二氧戊環(huán)等，優(yōu)選可舉出溴代乙醛縮二乙醇。上述反應(yīng)通常在約0℃～約170℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約25℃(室溫)～約150℃下、在約1小時(shí)～約24小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(II-XII)合成化合物(II-XIII)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校蛊渑c適當(dāng)?shù)膲A和苯磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷等，優(yōu)選可舉出二氯甲烷。作為適當(dāng)?shù)膲A，可舉出吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀等，優(yōu)選可舉出吡啶。上述反應(yīng)通常在約0℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約24小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(II-XIII)合成化合物(II-II)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，將其用適當(dāng)?shù)乃徇M(jìn)行處理來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出甲苯、苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等，優(yōu)選可舉出甲苯。作為適當(dāng)?shù)乃幔膳e出四氯化鈦、氯化鋁、四氯化錫、多磷酸等，優(yōu)選可舉出四氯化鈦。上述反應(yīng)通常在約0℃～約150℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約25℃(室溫)～約130℃下、在約10分鐘～約12小時(shí)的條件下實(shí)施。

流程圖2的合成中間體(II-IXRf和Rg為氫原子)，也可以采用以下的流程圖2”的方法來(lái)制備 流程圖2”
[化13]

[式中，P表示適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基；R表示C1-6烷基] 由化合物(II-XIV)合成化合物(II-XV)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)乃岬拇嬖谙?，使其與適當(dāng)?shù)牡饣瘎┻M(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)乃?，可舉出三氟甲磺酸、硫酸、發(fā)煙硫酸等，優(yōu)選可舉出三氟甲磺酸。作為適當(dāng)?shù)牡饣瘎?，可舉出N-碘琥珀酰亞胺、碘等，優(yōu)選可舉出N-碘琥珀酰亞胺。上述反應(yīng)通常在約0℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約30分鐘～約12小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)～約4小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(II-XV)合成化合物(II-XVI)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)拇既軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)乃徇M(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)拇既軇?，可舉出甲醇、乙醇、2-丙醇、環(huán)己醇等，優(yōu)選可舉出甲醇。作為適當(dāng)?shù)乃?，可舉出硫酸、鹽酸、甲磺酸等，優(yōu)選可舉出硫酸。上述反應(yīng)通常在約25℃(室溫)～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約50℃～約80℃下、在約30分鐘～約12小時(shí)、優(yōu)選約2小時(shí)～約5小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(II-XVI)合成化合物(II-XVII)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┖瓦m當(dāng)?shù)陌穳A的存在下，使其與乙炔基三甲基硅烷進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷等，優(yōu)選可舉出THF。作為適當(dāng)?shù)拇呋瘎?，可舉出二氯雙(三苯膦)鈀與氯化銅(I)的組合等。作為適當(dāng)?shù)陌穳A，可舉出三乙胺、二異丙基乙胺等。上述反應(yīng)通常在約25℃(室溫)～約100℃下進(jìn)行，在約1小時(shí)～約6小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(II-XVII)合成化合物(II-XVIII)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校谶m當(dāng)?shù)陌穳A的存在下，使其與芐基胺進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出乙腈、THF、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺等，優(yōu)選可舉出乙腈。作為適當(dāng)?shù)陌穳A，可舉出三乙胺、二異丙基乙胺等。上述反應(yīng)通常在約60℃～約150℃下進(jìn)行，在約30分鐘～約24小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(II-XVIII)合成化合物(II-XIX)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┑拇嬖谙逻M(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出1，2-二氯乙烷等。作為適當(dāng)?shù)拇呋瘎?，可舉出乙酸銅(I I)等。上述反應(yīng)通常在約25℃(室溫)～約130℃下進(jìn)行，在約30分鐘～約24小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(II-XIX)合成化合物(II-XX)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，用適當(dāng)?shù)倪€原劑進(jìn)行還原來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、THF、乙醚等，優(yōu)選可舉出二氯甲烷。作為適當(dāng)?shù)倪€原劑，可舉出氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰等。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約25℃(室溫)下、在約30分鐘～約12小時(shí)、優(yōu)選約1～3小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(II-XX)合成化合物(II-XXII)的反應(yīng)，可以通過(guò)與流程圖2的由化合物(II-V)合成化合物(II-VII)的反應(yīng)同樣的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(II-XXII)合成化合物(II-IX)的反應(yīng)，可以通過(guò)將二甲亞砜與叔丁醇鉀/THF溶液混合后，在室溫下一邊攪拌一邊連續(xù)通入氧氣來(lái)實(shí)現(xiàn)。上述反應(yīng)通常在約25℃(室溫)下、在約5分鐘～約1小時(shí)的條件下實(shí)施。予以說(shuō)明，本反應(yīng)可以參考文獻(xiàn)(Tetrahedron Lett.，第43號(hào)，第399頁(yè)，2002年)來(lái)實(shí)施。

環(huán)Ar為式(f)的化合物，也可以采用以下的流程圖3的方法來(lái)制備 流程圖3
[化14]

[式中，A的定義與上述相同；P表示羥基的保護(hù)基；X表示鹵原子；X2表示各自具有取代基的、硼原子、硅原子、鎂原子、鋅原子、錫原子等] 由化合物(III-I)合成化合物(III-II)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)膲A和適當(dāng)?shù)柠u化劑進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯等。作為適當(dāng)?shù)膲A，可舉出正丁基鋰與叔丁氧基鉀的組合。作為適當(dāng)?shù)柠u化劑，可舉出1，2-二溴四氯乙烷、溴、碘等。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約0℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約-78℃～約-50℃下、在約1小時(shí)～約5小時(shí)、優(yōu)選約3小時(shí)的條件下實(shí)施。予以說(shuō)明，化合物(III-I)可以通過(guò)例如文獻(xiàn)(Bull.Chem.Soc.Jpn.，第71號(hào)，第1285頁(yè)，1998年)中記載的方法來(lái)合成。另外，該反應(yīng)也可以參考文獻(xiàn)(Chem.Lett.，第34號(hào)，第446頁(yè)，2005年)中記載的方法來(lái)進(jìn)行。

由化合物(III-II)合成化合物(III-III)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，用適當(dāng)?shù)倪€原劑將兩個(gè)羧基還原來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯等。作為適當(dāng)?shù)倪€原劑，可舉出硼氫化鈉與三氟化硼-乙醚復(fù)合物的組合、氫化鋁鋰、氫化二異丙基鋁、乙硼烷、硼烷-THF配合物、硼烷-二甲硫醚配合物等，優(yōu)選可舉出硼烷-THF配合物。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約60℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約24小時(shí)、優(yōu)選約2小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(III-III)合成化合物(III-IV)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(I-IV)合成化合物(I-V)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(III-IV)合成化合物(III-V)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(I-V)合成化合物(I-VII)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(III-V)合成化合物(III-VI)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(I-VII)合成化合物(I-VIII)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(III-VI)合成化合物(III-VII)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)柠u化劑進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、四氯化碳等。作為適當(dāng)?shù)柠u化劑，可舉出四氯化碳與三苯膦、四溴化碳與三苯膦、磺酰氯、草酰氯、三氯化磷、三溴化磷等。上述反應(yīng)通常在約-20℃～約50℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約1小時(shí)～約24小時(shí)、優(yōu)選約2小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(III-VII)合成化合物(III-IX)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校谶m當(dāng)?shù)倪^(guò)渡金屬催化劑、適當(dāng)?shù)呐潴w、以及適當(dāng)?shù)膲A類的存在下，使其與適當(dāng)?shù)姆蓟瘎?III-VIII)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈等。作為適當(dāng)?shù)倪^(guò)渡金屬催化劑，可舉出鈀、鎳、鈷、鐵等。作為適當(dāng)?shù)膲A類，可舉出乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、DBN、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、四甲基胍等。作為適當(dāng)?shù)姆蓟瘎?，可舉出芳基硼酸、鹵化芳基鎂、芳基鋅、芳基鋰、芳基錫、芳基硅烷等。上述反應(yīng)通常在約0℃～約200℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約25℃(室溫)～約100℃下、在約10分鐘～約24小時(shí)、優(yōu)選約2小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(III-IX)合成環(huán)Ar為式(f)的化合物的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(I-XV)合成環(huán)Ar為式(a)的化合物的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

環(huán)Ar為式(f)的化合物，也可以采用以下的流程圖4的方法來(lái)制備 流程圖4
[化15]

[式中，A的定義與上述相同，P表示羥基的保護(hù)基；X表示鹵原子；X2表示各自具有取代基的、硼原子、硅原子、鎂原子、鋅原子、錫原子等] 由化合物(IV-I)合成化合物(IV-II)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(III-I)合成化合物(III-II)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(IV-II)合成化合物(IV-III)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(III-II)合成化合物(III-III)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(IV-III)合成化合物(IV-IV)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(I-IV)合成化合物(I-V)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(IV-IV)合成化合物(IV-V)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(I-V)合成化合物(I-VII)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(IV-V)合成化合物(IV-VI)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(I-VII)合成化合物(I-VIII)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(IV-VI)合成化合物(IV-VII)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(III-VI)合成化合物(III-VII)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(IV-VII)合成化合物(IV-VIII)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(III-VII)合成化合物(III-IX)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(IV-VIII)合成環(huán)Ar為式(f)的化合物的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(I-XV)合成環(huán)Ar為式(a)的化合物的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

流程圖4的合成中間體(IV-III)，也可以采用以下的流程圖4′的方法來(lái)制備 流程圖4′
[化16]

由化合物(IV-I)合成化合物(IV-IX)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)拇既軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)乃徇M(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)拇既軇膳e出2-丙醇、乙醇、甲醇、叔丁醇等，優(yōu)選可舉出2-丙醇。作為適當(dāng)?shù)乃幔膳e出硫酸、鹽酸、甲磺酸等，優(yōu)選可舉出硫酸。上述反應(yīng)通常在約0℃～約130℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約25℃(室溫)～約100℃下、在約30分鐘～約12小時(shí)、優(yōu)選約2～5小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(IV-IX)合成化合物(IV-X)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)膲A和適當(dāng)?shù)娜谆坠柰榛瘎┻M(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、正己烷等，優(yōu)選可舉出THF。作為適當(dāng)?shù)膲A，可舉出2，2，6，6-四甲基哌嗪鋰、二異丙基酰胺鋰等。作為適當(dāng)?shù)娜谆坠柰榛瘎?，可舉出一氯三甲基硅烷、對(duì)甲苯磺酸三甲基甲硅烷基酯等。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約25℃(室溫)下、在約30分鐘～約5小時(shí)的條件下實(shí)施。優(yōu)選在約-78℃下開始反應(yīng)后，花約1～2小時(shí)升溫至室溫來(lái)實(shí)施。

由化合物(IV-X)合成化合物(IV-XI)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)匿寤瘎┻M(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出乙腈、1，2-二氯乙烷、甲苯等，優(yōu)選可舉出乙腈。作為適當(dāng)?shù)匿寤瘎膳e出N-溴琥珀酰亞胺。上述反應(yīng)通常在約50℃～約150℃下、在約10分鐘～約12小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(IV-XI)合成化合物(IV-III)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，用適當(dāng)?shù)倪€原劑將兩個(gè)酯基還原來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、THF、乙醚等。作為適當(dāng)?shù)倪€原劑，可舉出氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰等。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約60℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約-78℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約12小時(shí)、優(yōu)選約1～3小時(shí)的條件下實(shí)施。

環(huán)Ar為式(d)的化合物，也可以采用以下的流程圖5的方法來(lái)制備 流程圖5
[化17]

[式中，A的定義與上述相同；W表示硫原子、氧原子、或者氮原子；P表示羥基的保護(hù)基；R表示甲基或者乙基；X2表示各自具有取代基的、硼原子、硅原子、鎂原子、鋅原子、錫原子等] 由化合物(V-I)合成化合物(V-II)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在適當(dāng)?shù)膲A存在下，使其與適當(dāng)?shù)耐榛u進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈等，優(yōu)選可舉出THF。作為適當(dāng)?shù)膲A，可舉出三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉等，優(yōu)選可舉出三乙胺。作為適當(dāng)?shù)耐榛u，可舉出4-氯乙酰乙酸甲酯、4-氯乙酰乙酸乙酯等。上述反應(yīng)通常在約-20℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約12小時(shí)、優(yōu)選約2小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(V-II)合成化合物(V-III)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲谢蛘咴跊](méi)有溶劑的存在下，使其與適當(dāng)?shù)乃徇M(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、硝基苯、氯苯等。作為適當(dāng)?shù)乃幔膳e出多磷酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸、磷酸、三氯化鋁、四氯化鈦等，優(yōu)選可舉出多磷酸。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約80℃下、在約1小時(shí)～約12小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(V-III)合成化合物(V-IV)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校蛊渑c適當(dāng)?shù)倪€原劑進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出THF、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇等，優(yōu)選可舉出THF。作為適當(dāng)?shù)倪€原劑，可舉出硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋁鋰、氫化二異丙基鋁等，優(yōu)選可舉出氫化鋁鋰。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約50℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約1分鐘～約1小時(shí)、優(yōu)選約10分鐘的條件下實(shí)施。

由化合物(V-IV)合成化合物(V-V)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(I-IV)合成化合物(I-V)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(V-V)合成化合物(V-VI)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(I-V)合成化合物(I-VII)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(V-VI)合成化合物(V-VII)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(I-VII)合成化合物(I-VIII)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(V-VII)合成化合物(V-VIII)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(III-VI)合成化合物(III-VII)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(V-VIII)合成化合物(V-IX)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(III-VII)合成化合物(III-IX)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(V-IX)合成環(huán)Ar為式(d)的化合物的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(I-XV)合成環(huán)Ar為式(a)的化合物的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

環(huán)Ar為式(e)的化合物，可以采用以下的流程圖6～流程圖8所示的方法來(lái)合成 流程圖6(Y為S的情況)
[化18]

[式中，A表示可以具有取代基的芳環(huán)]。

由X為S、且R為甲基的化合物(I-X)合成化合物(VI-I)的反應(yīng)，可以通過(guò)進(jìn)行甲基加成反應(yīng)后，使生成的醇進(jìn)行氧化反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。甲基加成反應(yīng)是在乙醚或THF等溶劑中，在約-78℃～約25℃(室溫)下，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下，在約10分鐘～約2小時(shí)的條件下，使其與甲基溴化鎂、或者甲基鋰進(jìn)行反應(yīng)。氧化反應(yīng)是在二氯甲烷溶劑中，在約-78℃～約25℃(室溫)下，在約30分鐘～約12小時(shí)的條件下，使其與二氧化錳-4

分子篩、或者DMSO-草酰氯-三乙胺等氧化劑進(jìn)行反應(yīng)。

由化合物(VI-I)合成化合物(VI-II)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在適當(dāng)?shù)拟Z催化劑、適當(dāng)?shù)呐潴w、以及適當(dāng)?shù)膲A的存在下，使其與適當(dāng)?shù)柠u化芳基進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出甲苯、THF、1，2-二甲氧基乙烷、DMSO、DMF等，優(yōu)選可舉出甲苯。作為適當(dāng)?shù)拟Z催化劑，可舉出乙酸鈀。作為適當(dāng)?shù)呐潴w，可舉出4，5-雙(二苯膦基)-9，9-二甲氧基呫噸、三(叔丁基)膦、叔丁基(二-1-金剛烷基)膦等。作為適當(dāng)?shù)膲A，可舉出叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、磷酸鉀、六甲基二硅氮烷基鉀(potassium hexamethyldisilazide)等。上述反應(yīng)通常在約60℃～約130℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約80℃～約110℃下、在約30分鐘～約6小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)～約3小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(VI-II)合成化合物(VI-III)的反應(yīng)，可以通過(guò)在吡啶溶劑中，使其與羥胺鹽酸鹽進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。上述反應(yīng)通常在約60℃～約130℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約80℃～約120℃下、在約30分鐘～約6小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)～約3小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(VI-III)合成化合物(VI-IV)的反應(yīng)，可以通過(guò)使其與乙酸酐進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。上述反應(yīng)通常在約60℃～約130℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約80℃～約120℃下、在約3小時(shí)～約24小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(VI-IV)合成環(huán)Ar為式(e)的化合物的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(I-XV)合成環(huán)Ar為式(a)的化合物的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

流程圖7(Y為O的情況)
[化19]

[式中，A表示可以具有取代基的芳環(huán)]。

由化合物(I-IX)合成化合物(VII-I)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述流程圖6由化合物(I-X)合成化合物(VI-I)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(VII-I)合成化合物(VII-II)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述流程圖6由化合物(VI-I)合成化合物(VI-II)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(VII-II)合成化合物(VII-III)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述流程圖6由化合物(VI-II)合成化合物(VI-III)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(VII-III)合成化合物(VII-IV)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)膲A進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出乙醇、甲醇、2-丙醇、N，N-二甲基乙酰胺、THF等，優(yōu)選可舉出乙醇。作為適當(dāng)?shù)膲A，可舉出氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀等，優(yōu)選可舉出氫氧化鉀。上述反應(yīng)通常在約50℃～約120℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約70℃～約100℃下、在約30分鐘～約5小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)～約2小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(VII-IV)合成環(huán)Ar為式(e)的化合物的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(I-XV)合成環(huán)Ar為式(a)的化合物的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

流程圖8(Y為NH的情況)
[化20]

[式中，A表示可以具有取代基的芳環(huán)]。

由化合物(VII-II)合成化合物(VIII-I)的反應(yīng)，可以通過(guò)在乙二醇溶劑中，使其與肼、或者肼水合物進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。上述反應(yīng)通常在100℃～約180℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約140℃～約170℃下、在約1小時(shí)～約5小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(VIII-I)合成環(huán)Ar為式(e)的化合物的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(I-XV)合成環(huán)Ar為式(a)的化合物的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

環(huán)Ar為式(c)的化合物，可以采用以下的流程圖9所示的方法來(lái)合成 流程圖9
[化21]

[式中，A表示可以具有取代基的芳環(huán)；P各自表示保護(hù)基]。

由化合物(IX-I)合成化合物(IX-II)的反應(yīng)，可以通過(guò)在甲醇溶劑中，使其與適當(dāng)?shù)乃徇M(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)乃?，可舉出硫酸、鹽酸、甲磺酸等，優(yōu)選可舉出硫酸。上述反應(yīng)通常在約25℃(室溫)～約150℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約50℃～約80℃下、在約30分鐘～約12小時(shí)、優(yōu)選約2小時(shí)～約5小時(shí)的條件下實(shí)施。另外，在利用微波照射進(jìn)行反應(yīng)的情況下，也可以在約140℃下在5分鐘的條件下實(shí)施。

由化合物(IX-II)合成化合物(IX-III)的反應(yīng)，可以通過(guò)在二氯甲烷溶劑中，在適當(dāng)?shù)膲A的存在下，使其與適當(dāng)?shù)娜谆酋；瘎?triflating agent))進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)膲A，可舉出三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶等。作為適當(dāng)?shù)娜谆酋；瘎膳e出三氟甲磺酸酐、N-苯基三氟甲磺酰亞胺等。上述反應(yīng)通常在約0℃～25℃(室溫)下、在約1小時(shí)～約20小時(shí)、優(yōu)選約2小時(shí)～約15小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(IX-III)合成化合物(IX-IV)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在適當(dāng)?shù)倪^(guò)渡金屬催化劑、適當(dāng)?shù)呐潴w、以及適當(dāng)?shù)膲A類的存在下，使其與適當(dāng)?shù)耐榛瘎┻M(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈等，也可以制成與水的混合溶劑。作為適當(dāng)?shù)倪^(guò)渡金屬催化劑，可舉出鈀、鎳、鈷、鐵等。作為適當(dāng)?shù)呐潴w，可舉出三苯膦、1，4-雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)、三(叔丁基)膦、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)二萘(BINAP)、1，2-雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(dppp)等。作為適當(dāng)?shù)膲A類，可舉出碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-5-壬烯(DBN)、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、四甲基胍等。作為適當(dāng)?shù)耐榛瘎?，可舉出可被取代的芐基硼酸、可被取代的芐基硼酸酯、可被取代的鹵化芐基鎂等。上述反應(yīng)通常在約70℃～約150℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約80℃～約100℃下、在約10分～約24小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)～約3小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(IX-IV)合成化合物(IX-V)的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(IX-II)合成化合物(IX-III)的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(IX-V)合成化合物(IX-VI)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校阝Z催化劑、適當(dāng)?shù)呐潴w、以及適當(dāng)?shù)膲A類的存在下，使其與適當(dāng)?shù)念l哪醇硼烷化劑進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出二噁烷、THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙腈等。作為適當(dāng)?shù)呐潴w，可舉出三苯膦、1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)、1，4-雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、三(叔丁基)膦、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)二萘(BINAP)、1，2-雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(dppp)等。作為適當(dāng)?shù)膲A類，可舉出三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-5-壬烯(DBN)、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、四甲基胍等。作為適當(dāng)?shù)念l哪醇硼烷化劑，可舉出頻哪醇硼烷、雙(頻哪醇)乙硼烷。上述反應(yīng)通常在約70℃～約150℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約80℃～約110℃下、在約1小時(shí)～約12小時(shí)、優(yōu)選約2小時(shí)～約4小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(IX-VI)合成化合物(IX-VII)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校蛊渑c適當(dāng)?shù)匿寤瘎┻M(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出甲醇-水、乙醇-水、DMF等。作為適當(dāng)?shù)匿寤瘎膳e出溴化銅(II)。上述反應(yīng)通常在約50℃～約100℃下、在約2小時(shí)～約20小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(IX-VII)合成化合物(IX-VIII)的反應(yīng)，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校蛊渑c適當(dāng)?shù)倪€原劑進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、甲苯、二氯甲烷等。作為適當(dāng)?shù)倪€原劑，可舉出硼氫化鋰、氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁等。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約20小時(shí)的條件下實(shí)施。

由化合物(IX-VIII)合成化合物(IX-XI)的反應(yīng)，可以通過(guò)與流程圖2的由化合物(II-V)合成化合物(II-VIII)的反應(yīng)相同的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由化合物(IX-XI)合成環(huán)Ar為式(c)的化合物的反應(yīng)，可以通過(guò)與上述由化合物(I-XV)合成環(huán)Ar為式(a)的化合物的反應(yīng)相同的條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。

本發(fā)明的化合物的制備方法不限制于上述的方法。本發(fā)明的化合物也可以將例如流程圖1～9中所包含的工序適宜組合來(lái)合成。
實(shí)施例
以下用實(shí)施例和試驗(yàn)例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明并不限定于這些內(nèi)容。

在以下的實(shí)施例中，各符號(hào)具有以下的含義 NMR核磁共振譜(TMS內(nèi)標(biāo))、MS質(zhì)譜分析值、HPLC高效液相色譜。

NMR、MS和HPLC使用以下的儀器進(jìn)行測(cè)定。

NMRJEOL JNM-EX-270(270MHz)、或者Brucker ARX300(300MHz)、或者、Varian Mercury 300(300MHz)、或者JEOL JNM-ECP400(400MHz) MSThermo Finnigan公司LCQ、或者Waters公司micromassZQ、或者Q-micro Triple Quadrupole Mass Spectrometer HPLCWaters公司2690/2996(檢測(cè)器) 反相HPLCGilson公司Unipoint(裝置名稱) 微波合成裝置Biotage公司InitiatorTM(裝置名稱) 實(shí)施例1 (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 1)5-溴-2-氟-4-羥甲基-苯甲醛的合成
[化22]

將四甲基哌啶(0.68g、4.87mmol)溶解于四氫呋喃(4.5mL)中，在0℃下加入正丁基鋰(1.0M正己烷溶液、4.88mL)，攪拌15分鐘。將其冷卻至-78℃，滴入(2-溴-5-氟-苯基)-甲醇(0.50g、2.43mmol)的四氫呋喃(2.5mL)溶液。花2小時(shí)升溫至-40℃，再次冷卻至-78℃，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.47mL、6.07mmol)。升溫至室溫，攪拌30分鐘后，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得標(biāo)題化合物(604.3mg、定量的)。

1H-NMR(CDCl3)δ4.78(2H，s)，7.46(1H，d，J＝10.6Hz)，8.01(1H，d，J＝6.2Hz)，10.29(1H，s)。

2)(2-溴-5-氟-4-羥甲基-苯基)-甲醇的合成
[化23]

將5-溴-2-氟-4-羥甲基-苯甲醛(604.3mg、2.59mmol)溶解于甲醇(5mL)中，在0℃下加入硼氫化鈉(98.1mg、2.59mmol)。攪拌10分鐘后，蒸餾除去約3mL甲醇，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝甲醇∶二氯甲烷＝3∶100)精制，獲得標(biāo)題化合物(247.3mg、43％)。

1H-NMR(CD3OD)δ4.61(2H，s)，4.64(2H，s)，7.28(1H，d，J＝11.0Hz)，7.64(1H，d，J＝7.0Hz)。

3)1-溴-4-氟-2，5-雙(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基甲基)-苯的合成
[化24]

將(2-溴-氟-4-羥甲基-苯基)-甲醇(71.3mg、0.303mmol)溶解于四氫呋喃(1mL)中，加入2-甲氧基丙烯(214.7mg、2.97mmol)。將其冷卻至0℃，加入對(duì)甲苯磺酸(1.0mg、0.0029mmol)，攪拌40分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得標(biāo)題化合物(111.7mg、97％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.43(6H，s)，1.45(6H，s)，3.22(3H，s)，3.24(3H，s)，4.48(2H，s)，4.50(2H，s)，7.26-7.28(1H，m)，7.59(1H，d，J＝6.6Hz)。

4)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-氟-6-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化25]

將1-溴-4-氟-2，5-雙-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基甲基)-苯(340.5mg、0.850mmol)溶解于四氫呋喃(2.5mL)中，冷卻至-78℃。滴入正丁基鋰(1.0M正己烷溶液、1.02mL)，攪拌30分鐘。向其中滴入溶解于四氫呋喃(1.0mL)中的(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-四氫-吡喃-2-酮(0.642g、1.191mmol)，攪拌50分鐘。在-78℃下加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得粗產(chǎn)物(0.968g)。

接著，將得到的粗產(chǎn)物(0.968g)溶解于甲醇(1.0mL)與四氫呋喃(1.5mL)的混合溶劑中，加入對(duì)甲苯磺酸水合物(29.3mg、0.170mmol)，在室溫下攪拌3小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝15∶100～1∶4)精制，獲得標(biāo)題化合物的立體異構(gòu)體混合物(0.29g)。

將得到的立體異構(gòu)體混合物(0.29g)再次溶解于甲醇(0.59mL)、四氫呋喃(0.86mL)的混合溶劑中，加入對(duì)甲苯磺酸水合物(14.7mg、0.013mmol)，回流攪拌2.5小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得標(biāo)題化合物(0.29g、50％)。

1H-NMR(CDCl3)δ3.64(1H，d，J＝9.5Hz)，3.78(1H，d，J＝11.0，3.0Hz)，3.81-3.88(2H，m)，4.06(1H，d，J＝8.1Hz)，4.11-4.17(1H，m)，4.25(1H，d，J＝11.7Hz)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.57(1H，d，J＝12.1Hz)，4.61-4.68(4H，m)，4.88(1H，d，J＝11.0Hz)，4.90-4.96(2H，m)，5.16(2H，s)，6.81(2H，d，J＝7.0Hz)，6.93(1H，d，J＝9.5Hz)，7.11-7.20(6H，d，J＝6.6Hz)，7.26-7.34(13H，m)。

5)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-氟-6-甲?；?3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化26]

將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-氟-6-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](1.0g、1.47mmol)溶解于二氯甲烷(29mL)中，加入4

分子篩粉末(3.2g)，攪拌10分鐘。接著，加入二氧化錳(6.4g、73.8mmol)，攪拌1.5小時(shí)。過(guò)濾后，減壓濃縮，獲得標(biāo)題化合物(781.9mg、78％)。

1H-NMR(CDCl3)δ3.62(1H，dd，J＝10.8，1.3Hz)，3.76(1H，dd，J＝11.0，4.0Hz)，3.80-3.88(2H，m)，4.05(1H，dd，J＝10.4，2.4Hz)，4.14(1H，t，J＝9.3Hz)，4.24(1H，d，J＝11.7Hz)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.55(1H，d，J＝12.1Hz)，4.62(1H，d，J＝11.0Hz)，4.66(1H，d，J＝11.7Hz)，4.88(1H，d，J＝11.0Hz)，4.93(2H，s)，5.19(2H，s)，6.80(2H，d，J＝6.6Hz)，7.03(1H，d，J＝9.9Hz)，7.08-7.14(3H，m)，7.18-7.20(2H，m)，7.26-7.34(13H，m)，7.58(1H，d，J＝5.9Hz)，10.21(1H，s)。

6)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-6-甲?；?5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化27]

將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-氟-6-甲?；?3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.78g、1.15mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5.5mL)中，冷卻至0℃。加入硫代甲醇鈉(121.8mg、1.738mmol)，攪拌20分鐘。加入飽和碳酸鈉水溶液，用乙醚萃取。將有機(jī)層減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝3∶10)精制，獲得標(biāo)題化合物(674.9mg、82％)。

1H-NMR(CDCl3)δ2.52(3H，s)，3.63(1H，d，J＝9.5Hz)，3.78(1H，dd，J＝11.2，3.8Hz)，3.82-3.90(2H，m)，4.07(1H，d，J＝8.4Hz)，4.10-4.19(1H，m)，4.31(1H，d，J＝11.7Hz)，4.46(1H，d，J＝12.1Hz)，4.56(1H，d，J＝12.1Hz)，4.62-4.67(2H，m)，4.90(1H，d，J＝10.6Hz)，4.96(2H，s)，5.21(2H，s)，6.81(2H，d，J＝7.0Hz)，7.05-7.22(7H，m)，7.27-7.38(13H，m)，10.00(1H，s)。

7)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-6-乙炔基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化28]

將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-6-甲?；?5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](506.1mg、0.72mmol)溶解于甲醇(7.5mL)、四氫呋喃(1.3mL)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(199.0mg、1.44mmol)和二甲基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯(179.8mg、0.936mmol)，在氮?dú)饬髦?，在室溫下攪?2小時(shí)。加入飽和碳酸鈉水溶液，用乙醚萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5～1∶4)精制，獲得標(biāo)題化合物(412.9mg、77％)。

1H-NMR(CDCl3)δ2.52(3H，s)，3.47(1H，s)，3.63(1H，d，J＝10.3Hz)，3.76-3.85(3H，m)，4.05(1H，d，J＝8.4Hz)，4.12(1H，t，J＝9.3Hz)，4.23(1H，d，J＝11.0Hz)，4.46(1H，d，J＝12.1Hz)，4.55-4.64(3H，m)，4.88(1H，d，J＝11.0Hz)，4.90(1H，d，J＝11.0Hz)，4.94(1H，d，J＝11.0Hz)，5.16(2H，s)，6.84(2H，d，J＝7.0Hz)，7.03(1H，s)，7.12-7.21(6H，m)，7.27-7.33(13H，m)。

8)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-碘-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化29]

將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-6-乙炔基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.15g、0.214mmol)溶解于二氯甲烷(2.6mL)中，加入溶解于二氯甲烷(2.0mL)中的碘(0.10g、0.429mmol)，在室溫下攪拌15分鐘。加入硫代硫酸鈉五水合物水溶液，用乙醚萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)精制，獲得標(biāo)題化合物(38.7mg、22％)。

1H-NMR(CDCl3)δ3.67(1H，d，J＝11.0Hz)，3.83(1H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，3.92(1H，t，J＝9.5Hz)，4.03(1H，d，J＝9.5Hz)，4.10-4.21(3H，m)，4.48(1H，d，J＝12.1Hz)，4.56-4.67(3H，m)，4.91(1H，d，J＝11.0Hz)，4.95(1H，d，J＝11.2Hz)，4.97(1H，d，J＝11.2Hz)，5.32(2H，s)，6.69(2H，d，J＝7.0Hz)，6.93-7.02(3H，m)，7.20-7.37(15H，m)，7.55(1H，s)，7.60(1H，s)，7.68(1H，s)。

9)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化30]

將(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-碘-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃](0.05g、0.061mmol)、碳酸鉀(25.5mg、0.184mmol)、氧化銀(35.6mg、0.154mmol)、二苯膦基二茂鐵二氯化鈀(5.1mg、0.006mmol)溶解于1，4-二噁烷(0.308mL)中，加入2-(4-乙基-芐基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷(18.2mg、0.073mmol)，在氮?dú)饬髦?，?00℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液過(guò)濾，減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝14∶100)精制，獲得標(biāo)題化合物(39.4mg、79％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝7.7Hz)，2.49(2H，q，J＝7.7Hz)，3.67(1H，dd，J＝11.0，1.5Hz)，3.82(1H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，3.87-3.91(3H，m)，4.10-4.19(4H，m)，4.39(1H，d，J＝11.0Hz)，4.46(1H，d，J＝12.1Hz)，4.59(1H，d，J＝12.1Hz)，4.65(1H，d，J＝11.0Hz)，4.88-4.95(3H，m)，5.26(1H，d，J＝12.6Hz)，5.31(1H，d，J＝12.6Hz)，6.60(2H，d，J＝7.3Hz)，6.98-7.01(4H，m)，7.06(1H，d，J＝7.3Hz)，7.11(2H，d，J＝8.1Hz)，7.23-7.33(16H，m)，7.57(1H，s)，7.72(1H，s)。

10)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成
[化31]

將(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃](34.1mg、0.042mmol)溶解于二氯甲烷(1.4mL)中，加入五甲基苯(94.3mg、0.636mmol)，冷卻至-78℃。滴入三氯化硼(1.0M二氯甲烷溶液、0.212mL)，攪拌3小時(shí)。加入甲醇(1.5mL)以使反應(yīng)終止，升溫至室溫。將反應(yīng)液減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝2∶25)精制，進(jìn)而用反相HPLC(展開液＝乙腈∶水＝35∶65～100∶0)分離精制，獲得標(biāo)題化合物(13.3mg、70％)。

1H-NMR(CD3OD)δ1.21(3H，t，J＝7.7Hz)，2.61(2H，q，J＝7.7Hz)，3.51(1H，dd，J＝9.2，4.6Hz)，3.68(1H，dd，J＝11.9，5.7Hz)，3.78-3.88(4H，m)，4.17(2H，s)，5.20(1H，d，J＝12.6Hz)，5.27(1H，d，J＝12.6Hz)，7.09(1H，s)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，7.78(1H，s)，7.78(1H，s)。

MS(ESI+)443[M+1]+。

HPLC保留時(shí)間18.5分鐘。
<HPLC測(cè)定條件> 色譜柱YMC-Pack ODS-A 6.0x150mm、5μm。

流動(dòng)相進(jìn)行20分鐘從10mM AcONH4/MeOH(5％)+10mMAcONH4/H2O(95％)到10mM AcONH4/MeOH(100％)的梯度洗脫，然后在相同的條件下(10mM AcONH4/MeOH(100％))洗脫5分鐘。

流速1.5mL/分鐘。

柱溫室溫。

檢測(cè)條件230～400nm的全波長(zhǎng)合計(jì)標(biāo)繪(plot)。

實(shí)施例2 (3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 1)(3-溴-4-甲基苯基)-(2，2-二乙氧基乙基)-胺的合成
[化32]

在氮?dú)饬髦校瑢?-溴-4-甲基-苯胺(4.94g、26.55mmol)、溴代乙醛縮二乙醇(6.80g、34.50mmol)、三乙胺(5.37mL、38.53mmol)、乙醇(10.3mL)的混合物用微波裝置在150℃下攪拌2小時(shí)。將其冷卻至室溫，加入水，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)精制，獲得標(biāo)題化合物(6.43g、80％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.17-1.28(6H，m)、2.27(3H，s)、3.18-3.77(6H，m)、3.80(1H，bs)、4.61-4.68(1H，m)、6.49(1H，dd，J＝2.47，8.23Hz)、6.83(1H，d，J＝2.47Hz)、6.99(1H，d，J＝8.23Hz)。

2)N-(3-溴-4-甲基苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)苯磺酰胺的合成
[化33]

在氮?dú)饬髦校诒湎?，?3-溴-4-甲基苯基)-(2，2-二乙氧基乙基)胺(4.91g，16.25mmol)、吡啶(10.1mL，124.88mmol)、二氯甲烷(41mL)的混合物中滴入苯磺酰氯(3.12mL、24.48mmol)，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)液加入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用5％鹽酸水溶液洗滌，干燥(無(wú)水碳酸鉀)后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶4))精制，獲得標(biāo)題化合物(5.94g、83％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.11-1.15(6H，m)、2.37(3H，s)、3.46-3.66(6H，m)、4.59-4.63(1H，m)、6.90(1H，dd，J＝2.20，8.23Hz)、7.13(1H，d，J＝8.23z)、7.19(1H，d，J＝2.20Hz)、7.46-7.61(5H，m)。

3)1-苯磺?；?6-溴-5-甲基-1H-吲哚的合成
[化34]

在氮?dú)饬髦?，一邊將甲?315mL)加熱回流，一邊花25分鐘同時(shí)滴入N-(3-溴-4-甲基-苯基)-N-(2，2-二乙氧基-乙基)-苯磺酰胺(5.16g、11.66mmol)的甲苯(118mL)溶液和四氯化鈦(1.92mL、17.51mmol)的甲苯(118mL)溶液。加熱回流1小時(shí)后，向冷卻至室溫的反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。干燥(無(wú)水碳酸鉀)后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶4))精制，獲得標(biāo)題化合物(2.04g、50％)。

1H-NMR(CDCl3)δ2.43(3H，d，J＝0.55Hz)、6.55(1H，dd，J＝0.82，3.84Hz)、7.36(1H，s)、7.41-7.57(4H，m)、7.84-7.87(2H，m)、8.20(1H，s)。

4)1-苯磺?；?6-溴-5-溴甲基-1H-吲哚的合成
[化35]

在氮?dú)饬髦校瑢?-苯磺?；?6-溴-5-甲基-1H-吲哚(40mg，0.11mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(NBS)(22mg，0.12mmol)、2，2′-偶氮二(異丁腈)(AIBN)(1mg、0.01mmol)的四氯化碳(0.5mL)溶液加熱回流1小時(shí)。將冷卻至室溫的反應(yīng)液用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶9))精制，獲得標(biāo)題化合物(22mg、45％)。

1H-NMR(CDCl3)δ4.69(2H，s)、6.61(1H，dd，J＝0.82，3.57Hz)、7.46-7.62(5H，m)、7.86-7.89(2H，m)、8.25(1H，s)。

5)乙酸1-苯磺酰基-6-溴-1H-吲哚-5-基甲酯的合成
[化36]

在氮?dú)饬髦?，?-苯磺?；?6-溴-5-溴甲基-1H-吲哚(14mg、0.03mmol)的DMF(0.2mL)溶液中加入乙酸鈉(4mg、0.05mmol)，在80℃下攪拌2小時(shí)。將冷卻至室溫的反應(yīng)液用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(2∶5))精制，獲得標(biāo)題化合物(11mg、85％)。

1H-NMR(CDCl3)δ2.12(3H，s)、5.23(2H，s)、6.62-6.63(1H，m)、7.44-7.59(5H，m)、7.85-7.88(2H，m)、8.25(1H，s)。

6)(1-苯磺?；?6-溴-1H-吲哚-5-基)甲醇的合成
[化37]

在氮?dú)饬髦校瑢⒁宜?-苯磺?；?6-溴-1H-吲哚-5-基甲酯(257mg，0.63mmol)、碳酸鉀(15mg、0.11mmol)、甲醇(4mL)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入2N鹽酸(0.11mL)后，減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(2∶1))精制，獲得標(biāo)題化合物(225mg、97％)。

1H-NMR(CDCl3)δ4.78(2H，s)、6.63(1H，dd，J＝0.82，3.84Hz)、7.43-7.58(4H，m)、7.62(1H，s)、7.84-7.87(2H，m)、8.22(1H，s)。

7)1-苯磺酰基-6-溴-5-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基甲基)-1H-吲哚的合成
[化38]

在氮?dú)饬髦?，在冰冷下，?1-苯磺?；?6-溴-1H-吲哚-5-基)甲醇(234mg，0.64mmol)、對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(4mg，0.02mmol)的THF(0.7mL)溶液中加入2-甲氧基丙烯(92μL，0.96mmol)，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸鉀水溶液，用乙酸乙酯萃取2次，將有機(jī)層干燥(無(wú)水硫酸鎂)后，減壓下蒸餾除去溶劑，獲得標(biāo)題化合物(277mg、99％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.46(6H，s)、3.23(3H，s)、4.57(2H，s)、6.62(1H，d，J＝3.84Hz)、7.42-7.55(4H，m)、7.68(1H，s)、7.84-7.87(2H，m)、8.21(1H，s)。

8)(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-苯磺?；?3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化39]
在氮?dú)饬髦?，在冰冷下，向THF(1.4mL)中加入異丙基溴化鎂的THF溶液(0.65M，0.78mL，0.51mmol)、正丁基鋰的正己烷溶液(1.58M，645μL，1.02mmol)，攪拌30分鐘。向冷卻至-78℃的溶液中滴入1-苯磺?；?6-溴-5-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基甲基)-1H-吲哚(186mg，0.42mmol)的THF(0.75mL)溶液，攪拌1小時(shí)。在相同溫度下，向反應(yīng)液中滴入3，4，5-三芐氧基-6-(芐氧基甲基)-四氫-吡喃-2-酮(686mg，1.27mmol)的THF溶液(0.75mL)，在-20℃下攪拌1小時(shí)。加入飽和氯化銨水溶液，用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層干燥(無(wú)水硫酸鎂)后，減壓下蒸餾除去溶劑。向得到的殘留物中加入THF(1.6mL)、甲醇(1mL)、對(duì)甲苯磺酸(47mg，0.25mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶1))精制，獲得標(biāo)題化合物(92mg、27％)。

1H-NMR(CDCl3)δ3.67(1H，dd，J＝1.92，11.25Hz)、3.82-4.15(6H，m)、4.46-4.71(4H，m)，4.91-4.94(3H，m)，5.18-5.27(2H，m)、6.50-6.53(2H，m)、6.69-6.70(1H，m)、6.95-7.38(22H，m)、7.63(1H，d，J＝3.57Hz)、7.71-7.75(2H，m)、7.96(1H，s)。

9)(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(1H，5H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化40]
在氮?dú)饬髦?，?3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-苯磺?；?3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃](0.10g，0.13mmol)的乙醇(2.1mL)和THF(0.6mL)溶液中加入氫氧化鉀(0.14g、2.48mmol)，在50℃下攪拌3小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(2∶5))精制，獲得標(biāo)題化合物(42mg、51％)。

1H-NMR(CDCl3)δ3.68(1H，dd，J＝1.92，10.98Hz)、3.82-3.99(3H，m)、4.09-4.22(4H，m)，4.43-4.69(4H，m)，4.89-4.98(3H，m)，5.30(1H，d，J＝1.10Hz)、6.52-6.54(1H，m)、6.71-6.73(2H，m)、6.97-7.08(3H，m)、7.18-7.38(16H，m)、7.46(1H，s)、8.13(1H，s)。

10)(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-1-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化41]
在氮?dú)饬髦?，在冰冷下，?3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(1H，5H)，2′-[2H]吡喃](47mg，0.07mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.69mL)溶液中加入氫化鈉(50％，4mg、0.08mmol)，在相同溫度下攪拌0.5小時(shí)。向該溶液中加入4-乙基芐基溴(17mg，0.09mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.19mL)，在相同溫度下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶3))精制，獲得標(biāo)題化合物(45mg、82％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.07(3H，t，J＝7.55Hz)，2.44(2H，q，J＝7.55，7.69Hz)，3.67(1H，dd，J＝1.65，11.25Hz)、3.79-3.90(4H，m)、4.09-4.17(2H，m)，4.30(1H，d，J＝10.70Hz)、4.42-4.66(3H，m)，4.84-4.93(3H，m)，5.20-5.33(4H，m)、6.54-6.59(3H，m)、6.89(4H，s)、6.97-7.32(20H，m)、7.49(1H，s)。

11)(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成
[化42]
向(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-1-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃](43mg、0.055mmol)的甲醇(1mL)和THF(1mL)溶液中加入10％鈀-碳催化劑(41mg)。在氫氣氛中，在室溫下攪拌1小時(shí)后，將催化劑過(guò)濾。減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝二氯甲烷∶甲醇(10∶1))精制，獲得標(biāo)題化合物(10mg、43％)。

1H-NMR(CD3OD)δ1.18(3H，t，J＝7.68Hz)，2.59(2H，q，J＝7.55，7.68Hz)，3.44-3.50(1H，m)、3.62-3.68(1H，m)、3.74-3.86(4H，m)，5.13-5.26(2H，m)、5.35(2H，s)、6.47-6.48(1H，m)、7.03-7.12(4H，m)、7.26(1H，d，J＝3.29Hz)、7.38(1H，s)、7.41(1H，d，J＝0.82Hz)。

MS(ESI+)426[M+1]+。

HPLC保留時(shí)間11.6分。
<HPLC測(cè)定條件> 色譜柱YMC-Pack ODS-A 6.0x150mm、5μm。

流動(dòng)相進(jìn)行20分鐘從0.1％TFA/MeCN(5％)+0.1％TFA/H2O(95％)到0.1％TFA/MeCN(100％)的梯度洗脫，然后在相同的條件下(0.1％TFA/MeCN(100％))洗脫5分鐘。

流速1.5mL/分鐘。

柱溫室溫。

檢測(cè)條件230～400nm的全波長(zhǎng)合計(jì)標(biāo)繪。

實(shí)施例3 (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-8-[(4-乙基苯基)甲基]-3，3′，4，4′，5′，6′-六氫-6′-羥甲基-螺[2-氧雜-9-硫雜-芴-1，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 1)2-(3-乙氧基羰基-2-氧代-丙基硫烷基)-苯甲酸甲酯的合成
[化43]
在氮?dú)饬髦?，?℃下，向2-巰基-苯甲酸甲酯(5.0g，30.0mmol)的THF溶液(100mL)中滴入三乙胺(10.0mL，72.0mmol)和4-氯-3-氧代-丁酸乙酯(4.9mL，36.0mmol)，攪拌10分鐘。進(jìn)而，在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)液用硅藻土(Celite)過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶2))精制，獲得標(biāo)題化合物(8.02g，90％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)、3.67(2H，s)、3.89(2H，s)、3.93(3H，s)、4.17(2H，q，J＝7.1Hz)、7.18-7.31(2H，m)、7.42-7.49(1H，m)、7.98-8.01(1H，m)。

2)3-乙氧基羰基甲基-苯并[b]噻吩-7-甲酸甲酯的合成
[化44]
在氮?dú)饬髦?，在室溫下，?-(3-乙氧基羰基-2-氧代-丙基硫烷基)苯甲酸甲酯(8.02g，27.1mmol)中加入多磷酸(25g)，在80℃下攪拌1小時(shí)。在水冷下，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶3))精制，獲得標(biāo)題化合物(2.77g，37％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.3Hz)、3.88(2H，s)、4.03(3H，s)、4.17(2H，q，J＝7.3Hz)、7.49(1H，s)、7.49(1H，t，J＝8.1Hz)、7.99(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)、8.13(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)。

3)2-(7-羥甲基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙醇的合成
[化45]
在氮?dú)饬髦?，?℃下，向氫化鋰鋁(0.74g，19.5mmol)的THF溶液(38mL)中加入3-乙氧基羰基甲基-苯并[b]噻吩-7-甲酸甲酯(2.7g，9.7mmol)的THF溶液(30mL)，在相同溫度下攪拌10分鐘。進(jìn)而，在0℃下，再次加入氫化鋰鋁(0.74g，19.5mmol)，在相同溫度下攪拌10分鐘。加入乙酸乙酯后，在0℃下加入水(5.2mL)，升溫至室溫，攪拌10分鐘。用硅藻土過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑。向得到的殘留物中加入乙酸乙酯和正己烷(1∶2)進(jìn)行處理，獲得標(biāo)題化合物(1.97g、98％)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ2.97(2H，t，J＝7.0Hz)、3.71(2H，q，J＝7.0Hz)、4.71-4.75(3H，m)、5.44(1H，t，J＝5.9Hz)、7.35-7.42(3H，m)、7.71(1H，d，J＝7.3Hz)。

4)3-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙基]-7-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基甲基)-苯并[b]噻吩的合成
[化46]
在氮?dú)饬髦校?℃下，向2-(7-羥甲基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙醇(78mg，0.37mmol)的THF溶液(3mL)中加入2-甲氧基丙烯(358μL，3.7mmol)和對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓鹽(1mg，0.037mmol)，在相同溫度下攪拌30分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，獲得作為粗產(chǎn)物的標(biāo)題化合物(123mg，94％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.44(6H，s)、1.48(6H，s)、3.28(3H，s)、3.31(3H，s)、4.74(2H，s)、4.76(2H，s)、7.26(1H，s)、7.38-7.40(1H，m)、7.73(1H，t，J＝4.5Hz)。

5)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3，3′，4，4′，5′，6′-六氫-8-羥甲基-螺[2-氧雜-9-硫雜-芴-1，2′-[2H]吡喃]的合成
[化47]
在氮?dú)饬髦?，?78℃下，向3-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙基]-7-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基甲基)-苯并[b]噻吩(73mg，0.21mmol)的THF溶液(1mL)中滴入正丁基鋰的正己烷溶液(1.0M，248μL，0.25mmol)，攪拌30分鐘。在相同溫度下，滴入(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-四氫-吡喃-2-酮(172mg，0.32mmol)的THF溶液(1mL)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，獲得殘留物(241mg)。

接著，將得到的殘留物(241mg)溶解于THF(2mL)和甲醇(2mL)中，加入對(duì)甲苯磺酸(2mg)，在室溫下攪拌13小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘留物用硅膠色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶1))精制，獲得作為非對(duì)映異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物(72mg，48％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.87(1H，brs)、2.76-2.83(1H，m)、3.05-3.10(1H，m)、3.70-3.95(4H，m)、4.03-4.28(4H，m)、4.42-4.58(2H，m)、4.62-4.72(3H，m)、4.84-4.98(5H，m)、6.78-6.81(2H，m)、6.89-7.04(3H，m)、7.20-7.46(17H，m)、7.62-7.65(1H，m)。

6)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-8-氯甲基-3，3′，4，4′，5′，6′-六氫-螺[2-氧雜-9-硫雜-芴-1，2′-[2H]吡喃]的合成
[化48]
向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3，3′，4，4′，5′，6′-六氫-8-羥甲基-螺[2-氧雜-9-硫雜-芴-1，2′-[2H]吡喃](72mg，0.10mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)中加入四氯化碳(48μL，0.5mmol)和三苯膦(131mg，0.5mmol)，在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶2))精制，獲得標(biāo)題化合物(42mg，48％)。

1H-NMR(CDCl3)δ2.78(1H，dd，J＝16.2，2.4Hz)、3.03-3.10(1H，m)、3.71(1H，dd、J＝11.2，1.8Hz)、3.81-3.95(3H，m)、4.03-4.27(4H，m)、4.42(1H，d，J＝11.0Hz)、4.52(1H，d，J＝12.2Hz)、4.63-4.74(3H，m)、4.79(2H，s)、4.83-4.99(3H，m)、6.79-6.82(2H，m)、6.89-7.04(3H，m)、7.20-7.41(17H，m)、7.64-7.70(1H，m)。

7)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-8-[(4-乙基苯基)甲基]-3，3′，4，4′，5′，6′-六氫-螺[2-氧雜-9-硫雜-芴-1，2′-[2H]吡喃]的合成
[化49]
在氮?dú)饬髦?，?1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-8-氯甲基-3，3′，4，4′，5′，6′-六氫-螺[2-氧雜-9-硫雜-芴-1，2′-[2H]吡喃](41mg，0.05mmol)、4-乙基苯基硼酸(13.0mg，0.08mmol)、磷酸鉀(21.0mg，1.00mmol)、乙酸鈀(1.2mg，0.005mmol)和三苯膦(2.6mg，0.01mmol)的混合物中加入甲苯(2.6mg，0.5mL)，在80℃下攪拌4小時(shí)。將溶劑減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶3))精制，獲得標(biāo)題化合物(23mg，56％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.14(3H，t，J＝7.4Hz)、2.53(2H，q，J＝7.4Hz)，2.76(1H，dd，J＝16.2，2.5Hz)、3.03-3.09(1H，m)、3.69-3.74(1H，m)、3.81-3.92(3H，m)、4.00-4.26(6H，m)、4.32(1H，d，J＝11.0Hz)、4.50(1H，d，J＝11.2Hz)、4.59-4.67(3H，m)、4.86-4.96(3H，m)、6.72(2H，d，J＝7.3Hz)、6.91-7.40(25H，m)、7.58(1H，d，J＝7.6Hz)。

8)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-8-[(4-乙基苯基)甲基]-3，3′，4，4′，5′，6′-六氫-6′-羥甲基-螺[2-氧雜-9-硫雜-芴-1，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成
[化50]
向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-8-[(4-乙基苯基)甲基]-3，3′，4，4′，5′，6′-六氫-螺[2-氧雜-9-硫雜-芴-1，2′-[2H]吡喃](23mg、0.028mmol)的甲醇(1mL)和乙酸乙酯(1mL)溶液中加入10％鈀-碳催化劑(10mg)。在氫氣氛中，在室溫下攪拌1小時(shí)后，將催化劑過(guò)濾。減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝二氯甲烷∶甲醇(10∶1))精制，獲得標(biāo)題化合物(10.4mg、81％)。

1H-NMR(CD3OD)δ1.19(3H，t，J＝7.6Hz)、2.58(2H，q，J＝7.6Hz)，2.76(1H，dd，J＝16.2，2.0Hz)、2.96-3.06(1H，m)、3.37-3.44(1H，m)、3.63-3.71(2H，m)、3.74-3.88(3H，m)、4.15-4.25(4H，m)、7.07(2H，d，J＝8.2Hz)、7.13(2H，d，J＝8.2Hz)、7.18(1H，d，J＝7.3Hz)、7.35(1H，dd，J＝7.9，7.3Hz)、7.58(1H，d，J＝7.9Hz)。

MS(ESI+)456[M]+。

HPLC保留時(shí)間19.0分鐘。
<HPLC測(cè)定條件> 色譜柱YMC-Pack ODS-A 6.0x150mm、5μm。

流動(dòng)相進(jìn)行20分鐘從10mM AcONH4/MeOH(5％)+10mMAcONH4/H2O(95％)到10mM AcONH4/MeOH(100％)的梯度洗脫，然后在相同的條件下(10mM AcONH4/MeOH(100％))洗脫5分鐘。

流速1.5mL/分鐘。

柱溫室溫。

檢測(cè)條件230～400nm的全波長(zhǎng)合計(jì)標(biāo)繪。

上述實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)式示于表1-1。

[表1-1]
表1-2和表1-3中記載的化合物，可以采用與實(shí)施例1或者制備法中記載的方法同樣的方法，或者為本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的有若干變化的方法，來(lái)容易地制得。

[表1-2]

[表1-3]
實(shí)施例12 (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-2-甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 1)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-甲硫基-6-(1-丙炔基)-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化51]
將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-6-乙炔基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](實(shí)施例1之7)所述的化合物)(0.124g、0.177mmol)溶解于四氫呋喃(1.8ml)中，冷卻至-78℃后，滴入正丁基鋰的正己烷溶液(1.0M，0.195ml)。花2小時(shí)升溫至-60℃，滴入碘甲烷(0.126g、0.889mmol)，花1.5小時(shí)升溫至室溫。加入水，用乙醚萃取，將有機(jī)層減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)精制，獲得標(biāo)題化合物(96.0mg、75％)。

1H-NMR(CDCl3)δ2.15(3H，s)，2.49(3H，s)，3.64(1H，d，J＝9.5Hz)，3.78-3.83(3H，m)，4.04-4.06(1H，m)，4.12(1H，t，J＝9.3Hz)，4.19(1H，d，J＝11.0Hz)，4.46，1H，d，J＝12.1Hz)，4.57-4.63(3H，m)，4.88-4.93(3H，m)，5.15(2H，s)，6.84(2H，d，J＝6.2Hz)，6.99(1H，s)，7.12-7.32(28H，m)。

MS(ESI+)713[M+1]+。

2)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-碘-2-甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化52]
將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-甲硫基-6-(1-丙炔基)-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.119g、0.167mmol)溶解于二氯甲烷(2.0ml)中，加入碘(84.9mg、0.334mmol)的二氯甲烷(1.6ml)溶液，在室溫下攪拌15分鐘。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，用乙醚萃取。將有機(jī)層減壓濃縮，獲得標(biāo)題化合物(0.139g、100％)。

1H-NMR(CDCl3)δ2.60(3H，s)，3.67(1H，d，J＝11.0Hz)，3.83(1H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，3.91(1H，t，J＝9.7Hz)，4.02(1H，d，J＝9.5Hz)，4.13-4.18(3H，m)，4.51-4.63(4H，m)，4.89-4.98(3H，m)，5.30(2H，s)，6.70(2H，d，J＝7.0Hz)，6.97-7.02(3H，m)，7.24-7.30(15H，m)，7.51(1H，s)，7.55(1H，s)。

MS(ESI+)825[M+1]+。

3)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-2-甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化53]
使用(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-碘-2-甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃](0.139g)，按照與實(shí)施例1之9)相同的方法獲得標(biāo)題化合物(0.106g、77％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.04(3H，t，J＝7.5Hz)，2.38(2H，q，J＝7.5Hz)，2.53(3H，s)，3.65-3.69(3H，m)，3.80-3.85(2H，m)，4.05-4.17(4H，m)，4.27(1H，d，J＝11.0Hz)，4.43(1H，d，J＝12.4Hz)，4.55-4.67(2H，m)，4.86-4.91(3H，m)，5.19-5.30(2H，m)，6.54(2H，d，J＝＝7.3Hz)，6.83(2H，d，J＝7.7Hz)，6.97-7.04(5H，m)，7.18-7.33(15H，m)，7.45(1H，s)，7.63(1H，s)。

MS(ESI+)817[M+1]+。

4)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-2-甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成
[化54]
使用(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-2-甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃](0.126g)，按照與實(shí)施例1之10)相同的方法獲得標(biāo)題化合物(26.6mg、37％)。

1H-NMR(CD3OD)δ1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，2.49(3H，s)，2.57(2H，q，J＝7.7Hz)，3.45-3.49(1H，m)，3.66(1H，dd，J＝12.3，5.7Hz)，3.76-3.85(4H，m)，4.17(2H，s)，5.18(1H，d，J＝12.1Hz)，5.24(1H，d，J＝12.8Hz)，7.06(4H，s)，7.60(1H，s)，7.68(1H，s)。

MS(ESI+)457[M+1]+。

實(shí)施例13 (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-2-氯-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 1)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氫-6-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化55]
將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-6-乙炔基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.50g、0.715mmol)溶解于四氫呋喃(2.3ml)中，冷卻至-78℃后，滴入正丁基鋰的正己烷溶液(1.6M，0.491ml)，攪拌1.5小時(shí)。加入三甲基氯硅烷(0.310g、2.861mmol)，花1.5小時(shí)升溫至室溫。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)精制，獲得標(biāo)題化合物(267.3mg、48％)。

1H-NMR(CDCl3)δ0.30(9H，s)，2.50(3H，s)，3.62(1H，d，J＝9.5Hz)，3.75-3.84(3H，m)，4.04(1H，d，J＝7.7Hz)，4.11(1H，t，J＝9.2Hz)，4.22(1H，d，J＝11.0Hz)，4.46(1H，d，J＝12.4Hz)，4.57-4.62(3H，m)，4.88-4.93(3H，m)，5.16(2H，s)，6.84(2H，d，J＝7.0Hz)，7.00(1H，s)，7.14-7.19(6H，m)，7.25-7.33(13H，m)。

MS(ESI+)771[M+1]+。

2)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-碘-3′，4′，5′，6′-四氫-2-三甲基甲硅烷基-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化56]
將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氫-6-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.26g、0.337mmol)溶解于二氯甲烷(4.0ml)中，加入碘(171.1mg、0.674mmol)的二氯甲烷(2.7ml)溶液，在室溫下攪拌15分鐘。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，用乙醚萃取。將有機(jī)層減壓濃縮，獲得標(biāo)題化合物(0.293g、98％)。

1H-NMR(CDCl3)δ0.52(9H，s)，3.66(1H，d，J＝9.5Hz)，3.83(1H，dd，J＝11.4，4.0Hz)，3.91(1H，t，J＝9.5Hz)，4.03(1H，d，J＝9.2Hz)，4.10-4.19(3H，m)，4.47(1H，d，J＝12.1Hz)，4.58-4.65(3H，m)，4.89-4.98(3H，m)，5.31(2H，s)，6.69(2H，d，J＝6.2Hz)，6.92-6.96(3H，m)，7.21-7.36(15H，m)，7.59(1H，s)，7.65(1H，s)。

MS(ESI+)771[M+1]+。

3)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-2-三甲基甲硅烷基-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化57]
使用(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-碘-3′，4′，5′，6′-四氫-2-三甲基甲硅烷基-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃](0.18g)，按照與實(shí)施例1之9)相同的方法獲得標(biāo)題化合物(0.114g、68％)。

1H-NMR(CDCl3)δ0.38(9H，s)，1.00(3H，t，J＝7.7Hz)，2.33(2H，dq，J＝15.3，3.6Hz)，3.50(1H，d，J＝10.3Hz)，3.62-3.84(3H，m)，4.09-4.13(4H，m)，4.29(2H，s)，4.42(1H，d，J＝12.1Hz)，4.55-4.62(2H，m)，4.81-4.93(3H，m)，5.20(1H，d，J＝12.8Hz)，5.27(2H，d，J＝13.5Hz)，6.50(2H，d，J＝7.0Hz)，6.78(2H，d，J＝8.1Hz)，6.89(2H，d，J＝8.1Hz)，7.02-7.07(4H，m)，7.21-7.30(15H，m)，7.44(1H，s)，7.72(1H，s)。

MS(ESI+)897[M+23]+。

4)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-2-氯-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化58]
將(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-2-三甲基甲硅烷基-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃](0.122g、0.139mmol)溶解于乙腈(0.93ml)中，加入磺酰氯(20.6mg、0.153mmol)，在室溫下攪拌3.5小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶11.5)精制，獲得標(biāo)題化合物(50.2mg、43％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.04(3H，t，J＝7.7Hz)，2.39(2H，q，J＝7.6Hz)，3.66(1H，dd，J＝11.0，1.8Hz)，3.71(1H，d，J＝10.6Hz)，3.81-3.91(3H，m)，4.08-4.16(3H，m)，4.26(1H，d，J＝15.7Hz)，4.34(1H，d，J＝11.0Hz)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.58(1H，d，J＝12.1Hz)，4.65(1H，d，J＝10.6Hz)，4.87-4.96(3H，m)，5.21(1H，d，J＝12.8Hz)，5.27(1H，d，J＝13.2Hz)，6.54(2H，d，J＝7.0Hz)，6.87(2H，d，J＝8.1Hz)，6.99-7.10(6H，m)，7.21-7.32(14H，m)，7.48(1H，s)，7.59(1H，s)。

MS(ESI+)859[M+23]+。

5)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-2-氯-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成
[化59]
使用(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-2-氯-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃](0.051g)，按照與實(shí)施例1之10)相同的方法獲得標(biāo)題化合物(12.8mg、44％)。

1H-NMR(CD3OD)δ1.18(3H，t，J＝7.7Hz)，2.58(2H，q，J＝7.7Hz)，3.48(1H，d t，J＝12.0，4.2Hz)，3.66(1H，dd，J＝11.9，5.7Hz)，3.78-3.83(4H，m)，4.22(2H，s)，5.18(1H，d，J＝12.8Hz)，5.24(1H，d，J＝13.2Hz)，7.08(2H，d，J＝8.1Hz)，7.14(2H，d，J＝7.7Hz)，7.68(1H，s)，7.72(1H，s)。

MS(ES I+)477[M+1]+。

實(shí)施例14 (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-(4-乙基苯基)-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 1)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-(4-乙基苯基)-3′，4′，5′，6′-四氫-2-三甲基甲硅烷基-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化60]
使用(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-碘-3′，4′，5′，6′-四氫-2-三甲基甲硅烷基-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃](0.12g)，按照與實(shí)施例1之9)相同的方法獲得標(biāo)題化合物(94.4mg、80％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.7Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，3.62(1H，dd，J＝11.0，1.5Hz)，3.77-3.79(2H，m)，3.88(1H，d，J＝9.5Hz)，4.05-4.15(3H，m)，4.42-4.46(2H，m)，4.54(1H，d，J＝12.4Hz)，4.60(1H，d，J＝11.0Hz)，4.82-4.92(3H，m)，5.31(2H，s)，6.71(2H，d J＝7.0Hz)，6.99-7.09(3H，m)，7.18-7.28(19H，m)，7.41(1H，s)，7.75(1H，s)。

MS(ESI+)861[M+1]+。

2)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-(4-乙基苯基)-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化61]
將(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-(4-乙基苯基)-3′，4′，5′，6′-四氫-2-三甲基甲硅烷基-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃](0.094g、0.109mmol)溶解于四氫呋喃(0.5ml)中，加入1.0M四丁基氟化銨/四氫呋喃溶液(0.43ml)，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。加入飽和氯化銨水溶液，用乙醚萃取。將有機(jī)層減壓濃縮，獲得標(biāo)題化合物(84.5mg、98％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.7Hz)，2.74(2H，q，J＝7.4Hz)，3.65(2H，d，J＝9.9Hz)，3.81-3.86(2H，m)，3.96(1H，d，J＝9.5Hz)，4.10-4.18(2H，m)，4.44(1H，d，J＝12.1Hz)，4.55-4.62(3H，m)，4.87-4.92(3H，m)，5.33(2H，s)，6.70(2H，d，J＝7.3Hz)，6.92-7.01(3H，m)，7.19-7.41(20H，m)，7.76(2H，s)。

MS(ESI+)789[M+1]+。

3)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-(4-乙基苯基)-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成
[化62]
使用(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-(4-乙基苯基)-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃](0.084g)，按照與實(shí)施例1之10)相同的方法獲得標(biāo)題化合物(19.6mg、42％)。

1H-NMR(CD3OD)δ1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，3.51(1H，t，J＝9.3Hz)，3.70(1H，dd，J＝11.9，5.3Hz)，3.78-3.85(4H，m)，5.24(1H，d，J＝12.4Hz)，5.30(1H，d，J＝12.4Hz)，7.35(2H，d，J＝7.7Hz)，7.52-7.53(3H，m)，7.85(2H，d，J＝3.7Hz)。

MS(ESI+)429[M+1]+。

表2-1～表2-3中記載的化合物，可以按照與實(shí)施例2或者制備法中記載的方法相同的方法，或者為本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的有若干變化的方法，來(lái)容易地制得。

[表2-1]

[表2-2]

[表2-3]
表3中記載的化合物，可以按照與實(shí)施例3或者制備法中記載的方法相同的方法，或者為本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的有若干變化的方法，來(lái)容易地制得。

[表3]
實(shí)施例29 (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲唑-5(1H，7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 1)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-乙?；?3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化63]
向甲基溴化鎂的0.5M乙醚溶液(16.0ml)中，滴入(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-氟-6-甲?；?3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](3.6g、5.33mmol)的乙醚(10.6ml)、四氫呋喃(3.5ml)混合溶液。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。在冰冷下，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)層減壓濃縮，獲得粗醇產(chǎn)物(3.66g)。接著，將該粗醇產(chǎn)物(3.66g、5.29mmol)溶解于二氯甲烷(66ml)中，加入4

分子篩粉末(9.2g)、二氧化錳(18.4g、211.6mmol)，在室溫下攪拌3.5小時(shí)。將其過(guò)濾后，減壓濃縮，獲得標(biāo)題化合物(3.25g、89％)。

1H-NMR(CDCl3)δ2.61(3H，d，J＝5.1Hz)，3.62(1H，dd，J＝11.0，1.8Hz)，3.75(1H，dd，J＝11.0，4.0Hz)，3.82(1H，t，J＝9.7Hz)，3.88(1H，d，J＝9.5Hz)，4.06(1H，dq，J＝10.3，1.8Hz)，4.13(1H，t，J＝9.3Hz)，4.21(1H，d，J＝11.4Hz)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.56(1H，d，J＝12.4Hz)，4.62(3H，t，J＝10.4Hz)，4.87(1H，d，J＝11.0Hz)，4.92(2H，s)，5.18(2H，s)，6.80(2H，d，J＝6.2Hz)，7.00(1H，d，J＝10.6Hz)，7.07-7.33(5H，m)，7.10(4H，dt，J＝14.0，4.6Hz)，7.71(1H，d，J＝6.6Hz)。

MS(ESI+)711[M+23]+。

2)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[2-(4-乙基苯基)-1-氧代乙基]-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化64]
將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-乙?；?3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](1.2g、1.74mmol)、以及4-乙基溴苯(0.51g、2.78mmol)溶解于甲苯(8.7ml)中，加入磷酸鉀(1.29g、6.09mmol)、乙酸鈀(28.1mg、0.12mmol)、Xantphos(4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽)(157.2mg、0.271mmol)，在氮?dú)夥罩校?0度下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶7)精制，獲得標(biāo)題化合物(0.54g、39％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7.7Hz)，2.55(2H，q，J＝7.4Hz)，3.62(1H，d，J＝11.0Hz)，3.75(1H，dd，J＝11.0，4.0Hz)，3.80-3.85(2H，m)，4.04-4.10(3H，m)，4.21(2H，d，J＝2.2Hz)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.54(1H，d，J＝4.8Hz)，4.58-4.61(2H，m)，4.87(2H，d，J＝10.6Hz)，4.90(1H，s)，5.15(2H，s)，6.74(2H，d，J＝6.6Hz)，7.08-7.19(11H，m)，7.75(1H，d，J＝6.6Hz)。

MS(ESI+)810[M+18]+。

3)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲唑-5(1H，7H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化65]
將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[2-(4-乙基苯基)-1-氧代乙基]-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.20g、0.252mmol)和肼(64.3mg、2.00mmol)在乙二醇(0.63ml)中、在165℃下攪拌4.5小時(shí)。加入水后，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)精制，獲得標(biāo)題化合物(46.1mg、53％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝7.5Hz)，2.47(2H，q，J＝7.7Hz)，3.65(1H，d，J＝11.0Hz)，3.80(1H，dd，J＝11.2，3.8Hz)，3.84-3.93(3H，m)，4.10-4.14(2H，m)，4.24(1H，d，J＝15.7Hz)，4.29(1H，d，J＝15.0Hz)，4.43(1H，d，J＝6.2Hz)，4.45(1H，d，J＝7.3Hz)，4.58(1H，d，J＝12.1Hz)，4.63(1H，d，J＝11.0Hz)，4.88-4.90(3H，m)，5.20(1H，d，J＝13.2Hz)，5.25(1H，d，J＝13.2Hz)，6.61(2H，d，J＝7.7Hz)，6.97-6.99(3H，m)，7.05-7.33(21H，m)。

MS(ESI+)787[M+1]+。

4)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲唑-5(1H，7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成
[化66]
將(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-1-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲唑-5(1H，7H)，2′-[2H]吡喃](53.3mg、0.067mmol)溶解于二氯甲烷(2.25ml)中，加入五甲基苯(0.15g、1.01mmol)，冷卻至-78℃。滴入三氯化硼的1.0M二氯甲烷溶液(0.55ml)，攪拌3小時(shí)。加入甲醇(5ml)，升溫至室溫，減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝甲醇∶二氯甲烷＝1∶6)精制，獲得標(biāo)題化合物(17.8mg、61％)。

1H-NMR(CD3OD)δ1.18(3H，t，J＝7.7Hz)，2.57(2H，q，J＝7.6Hz)，3.47(1H，t，J＝9.0Hz)，3.65(1H，dd，J＝11.9，5.7Hz)，3.76-3.83(4H，m)，4.27(2H，s)，5.19(2H，dd，J＝27.6，13.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(1H，s)，7.57(1H，s)。

MS(ESI+)427[M+1]+。

實(shí)施例30 (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]苯并異噁唑-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 1)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]苯并異噁唑-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化67]
將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[2-(4-乙基苯基)-1-氧代乙基]-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.25g、0.315mmol)溶解于吡啶(0.6ml)中，加入羥胺鹽酸鹽(35.0mg、0.504mmol)，在115℃下攪拌2小時(shí)。將其冷卻至室溫，加入乙醇(0.8ml)、氫氧化鉀(112.0mg、1.98mmol)，在78℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶6)精制，獲得標(biāo)題化合物(74.9mg、30％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，t，J＝7.7Hz)，2.43(2H，q，J＝7.4Hz)，3.60(1H，d，J＝11.0Hz)，3.76(2H，dd，J＝9.5，4.0Hz)，3.80-3.85(2H，m)，4.04(1H，d，J＝9.5Hz)，4.10(1H，t，J＝9.3Hz)，4.18(1H，d，J＝15.4Hz)，4.25(1H，d，J＝16.1Hz)，4.42(2H，t，J＝10.4Hz)，4.53(1H，d，J＝12.1Hz)，4.60(1H，d，J＝10.6Hz)，4.85-4.88(3H，m)，5.19(1H，d，J＝13.5Hz)，5.22(1H，d，J＝14.3Hz)，6.54(2H，d，J＝7.3Hz)，6.97(3H，t，J＝7.0Hz)，7.02-7.09(2H，m)，7.14-7.17(5H，m)，7.23-7.33(14H，m)。

MS(ESI+)788[M+1]+。

2)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]苯并異噁唑-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成
[化68]
將(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]苯并異噁唑-5(7H)，2′-[2H]吡喃](86.9mg、0.110mmol)溶解于二氯甲烷(3.7ml)中，加入五甲基苯(0.245g、1.65mmol)，冷卻至-78℃。滴入三氯化硼的1.0M二氯甲烷溶液(0.55ml)，攪拌2小時(shí)。加入甲醇(2.5ml)，升溫至室溫，減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝甲醇∶二氯甲烷＝1∶12)精制，獲得標(biāo)題化合物(23.0mg、48％)。

1H-NMR(CD3OD)δ1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，2.59(2H，q，J＝7.6Hz)，3.44-3.49(1H，m)，3.65(1H，dd，J＝12.1，5.5Hz)，3.74-3.82(4H，m)，4.29(2H，s)，5.18(1H，d，J＝13.5Hz)，5.24(1H，d，J＝13.5Hz)，7.14(2H，d，J＝7.7Hz)，7.25(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48(1H，s)，7.59(1H，s)。

MS(ESI+)428[M+1]+。

實(shí)施例31 (3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]苯并異噻唑-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 1)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-乙酰基-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化69]
將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-6-甲酰基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.25g、0.355mmol)的乙醚(0.7ml)-四氫呋喃(0.3ml)混合溶液滴入到甲基溴化鎂的0.5M乙醚溶液(1.08ml)中。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。在冰冷下，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層減壓濃縮，獲得粗醇產(chǎn)物(0.27g)。接著，將該粗醇產(chǎn)物(3.66g、5.29mmol)溶解于二氯甲烷(4.5ml)中，加入4

分子篩粉末(0.15g)、二氧化錳(1.20g、13.8mmol)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將其過(guò)濾后，減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4.5)精制，獲得標(biāo)題化合物(165.5mg、64％)。

1H-NMR(CDCl3)δ2.43(3H，s)，2.44(3H，s)，3.62(1H，d，J＝9.2Hz)，3.78(1H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，3.84(2H，t，J＝10.4Hz)，4.05-4.17(2H，m)，4.28(1H，d，J＝11.7Hz)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.54(1H，d，J＝12.1Hz)，4.60(1H，d，J＝5.1Hz)，4.63(1H，d，J＝4.4Hz)，4.87(1H，d，J＝10.6Hz)，4.94(2H，s)，5.19(2H，s)，6.75(2H，d，J＝7.0Hz)，7.01-7.10(3H，m)，7.15-7.19(3H，m)，7.24-7.33(41H，m)，7.44(1H，s)。

MS(ESI+)717[M+1]+。

2)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[2-(4-乙基苯基)-1-氧代乙基]-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化70]
將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-乙?；?3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.165g、0.230mmol)、以及4-乙基溴苯(68.3mg、0.369mmol)溶解于甲苯(1.1ml)中，加入磷酸鉀(0.177g、0.807mmol)、乙酸鈀(3.8mg、0.016mmol)、Xantphos(20.8mg、0.036mmol)，在氮?dú)夥罩?，?0℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)精制，獲得標(biāo)題化合物(61.3mg、32％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝7.7Hz)，2.44(3H，s)，2.48(2H，q，J＝22.7Hz)，3.66(1H，d，J＝9.2Hz)，3.79-3.83(2H，m)，3.87(1H，d，J＝9.9Hz)，3.92(1H，d，J＝11.4Hz)，4.11-4.16(4H，m)，4.48(2H，dd，J＝11.7，4.0Hz)，4.59(1H，d，J＝12.1Hz)，4.66(1H，d，J＝10.6Hz)，4.90-4.93(3H，m)，5.18-5.19(2H，m)，6.67(1H，d，J＝7.0Hz)，7.03-7.23(11H，m)，7.31-7.34(13H，m)，7.66(1H，s)。

MS(ESI+)821[M+1]+。

3)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]苯并異噻唑-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化71]
將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[2-(4-乙基苯基)-1-氧代乙基]-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.060g、0.073mmol)溶解于吡啶(0.15ml)中，加入羥胺鹽酸鹽(9.0mg、0.124mmol)，在115℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用1N鹽酸洗滌，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層減壓濃縮，獲得粗肟產(chǎn)物。接著，向該粗肟產(chǎn)物中加入乙酸酐(0.030ml、0.317mmol)，在115℃下攪拌18小時(shí)。將其冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)精制，獲得標(biāo)題化合物(6.7mg、11％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝7.5Hz)，2.44(2H，q，J＝7.7Hz)，3.65(1H，d，J＝9.5Hz)，3.81(1H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，3.84-3.92(3H，m)，4.11-4.16(2H，m)，4.33-4.47(4H，m)，4.57(1H，d，J＝12.1Hz)，4.65(1H，d，J＝10.6Hz)，4.90-4.91(3H，m)，5.27(2H，s)，6.53(1H，d，J＝7.0Hz)，6.95(4H，dd，J＝15.6，7.9Hz)，7.14(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.33(18H，m)，7.73(1H，s)。

MS(ESI+)804[M+1]+。

4)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]苯并異噻唑-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成
[化72]
將(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]苯并異噻唑-5(7H)，2′-[2H]吡喃](6.7mg、0.013mmol)溶解于二氯甲烷(0.45ml)中，加入五甲基苯(30.2mg、0.204mmol)，冷卻至-78℃。滴入三氯化硼的1.0M二氯甲烷溶液(0.11ml)，攪拌2小時(shí)。加入甲醇(0.3ml)，升溫至室溫，減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝甲醇∶二氯甲烷＝1∶12)精制，獲得標(biāo)題化合物(2.0mg、33％)。

1H-NMR(CD3OD)δ1.18(3H，t，J＝7.7Hz)，2.58(2H，q，J＝7.6Hz)，3.51(1H，t，J＝9.5Hz)，3.67(1H，dd，J＝11.7，5.5Hz)，3.77-3.88(4H，m)，4.45(2H，s)，5.21(1H，d，J＝13.5Hz)，5.27(1H，d，J＝13.5Hz)，7.10(2H，d，J＝7.0Hz)，7.21(2H，d，J＝7.0Hz)，7.91(1H，s)，8.06(1H，s)。

MS(ESI+)444[M+1]+。

實(shí)施例32 (3S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[苯并[g]異苯并呋喃并-3(1H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 1)萘-1，4-二甲酸二異丙酯的合成
[化73]
在氮?dú)饬髦?，一邊向?1，4-二甲酸(1.107g、5.12mmol)的2-丙醇溶液(60ml)中滴入硫酸(8ml)，一邊加熱回流3小時(shí)。將其冷卻至室溫，加入飽和碳酸鈉水溶液，在室溫下攪拌10分鐘。用二氯甲烷萃取2次，將有機(jī)層干燥(無(wú)水硫酸鎂)后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(15∶85))精制，獲得標(biāo)題化合物(588mg、38％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.46(12H，d，J＝6.31Hz)、5.35-5.43(2H，m)、7.60-7.65(2H，m)、8.03(2H，s)、8.77-8.81(2H，m)。

2)2-三甲基硅烷基-萘-1，4-二甲酸二異丙酯的合成
[化74]
在氮?dú)饬髦?，在冰冷下，向四甲基哌?0.39ml、2.311mmol)的THF溶液(18ml)中加入正丁基鋰的正己烷溶液(2.67M，0.87ml，2.323mmol)，在相同溫度下攪拌10分鐘。將其冷卻至-78℃后，加入一氯三甲基硅烷(2.47ml、19.325mmol)、萘-1，4-二甲酸二異丙酯(0.58g、1.931mmol)的THF溶液(2ml)?；?小時(shí)升溫至室溫，添加飽和氯化銨水溶液以使反應(yīng)終止。用二氯甲烷萃取2次，將有機(jī)層干燥(無(wú)水硫酸鎂)后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶9))精制，獲得標(biāo)題化合物(246mg、34％)。

1H-NMR(CDCl3)δ0.40(9H，s)、1.45-1.50(12H，m)、5.34-5.46(2H，m)、7.51-7.63(2H，m)、7.87-7.90(1H，m)、8.22(1H，s)、8.76-8.79(1H，m)。

3)2-溴-萘-1，4-二甲酸二異丙酯的合成
[化75]
在氮?dú)夥罩?，在微波照射下，?50℃下，將2-三甲基硅烷基-萘-1，4-二.甲酸二異丙酯(0.25g、0.671mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(179mg，1.006mmol)、乙腈(12.5ml)的混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)液減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9)精制，獲得標(biāo)題化合物(209mg，82％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.44-1.49(12H，m)、5.32-5.54(2H，m)、7.56-7.67(2H，m)、7.74-7.78(1H，m)、8.20(1H，s)、8.42-8.87(1H，m)。

4)(2-溴-4-羥甲基-萘-1-基)-甲醇的合成
[化76]
在氮?dú)饬髦校?78℃下，向2-溴-萘-1，4-二甲酸二異丙酯(191.5mg、0.505mmol)的二氯甲烷(1.9ml)溶液中加入二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(1.04M，4.9ml，5.096mmol)。花2小時(shí)升溫至0℃，添加飽和氯化銨水溶液以使反應(yīng)終止。將其用乙酸乙酯萃取2次，將有機(jī)層干燥(無(wú)水硫酸鎂)后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶1))精制，獲得標(biāo)題化合物(124mg、87％)。

1H-NMR(CD3OD)δ5.05(2H，d，J＝1.10Hz)、5.24(2H，s)、7.53-7.62(2H，m)、7.74(1H，s)、8.04-8.07(1H，m)、8.28-8.32(1H，m)。

5)2-溴-1，4-雙-[(1-甲氧基-1-甲基乙氧基)甲基]-萘的合成
[化77]
在氮?dú)饬髦?，在冰冷下，?2-溴-4-羥甲基-萘-1-基)-甲醇(124mg，0.464mmol)、對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(3mg，0.012mmol)的THF(5ml)溶液中加入2-甲氧基丙烯(0.134ml，1.399mmol)，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸鉀水溶液，用乙酸乙酯萃取2次，將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，干燥(無(wú)水硫酸鎂)后，減壓蒸餾除去溶劑，獲得標(biāo)題化合物(191mg、100％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.51(6H，s)、1.52(6H，s)、3.27(3H，s)、3.38(3H，s)、4.92(2H，d，J＝0.82Hz)、5.11(2H，s)、7.51-7.59(2H，m)、7.77(1H，s)、7.94-7.97(1H，m)、8.20-8.23(1H，m)。

6)(3S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[苯并[g]異苯并呋喃并-3(1H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化78]
在氮?dú)饬髦?，?-溴-1，4-雙-[(1-甲氧基-1-甲基乙氧基)甲基]-萘(191mg，0.464mmol)的THF(2ml)溶液冷卻至-78℃，滴入正丁基鋰的正己烷溶液(2.67M，0.21ml，0.561mmol)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。在-78℃下，向該溶液中滴入3，4，5-三芐氧基-6-(芐氧基甲基)-四氫-吡喃-2-酮(0.35g，0.65mmol)的THF溶液(1ml)，在相同溫度下攪拌2小時(shí)。添加飽和氯化銨水溶液(3ml)和水(1ml)以使反應(yīng)終止。用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液(40ml)洗滌后，用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，向得到的殘留物中加入THF(1ml)、甲醇(1ml)、對(duì)甲苯磺酸(18mg，0.095mmol)，加熱回流2小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(3∶7))精制，獲得標(biāo)題化合物(183mg、56％)。

1H-NMR(CDCl3)δ3.66(1H，d，J＝9.33Hz)、3.80-4.25(6H，m)、4.43-4.67(4H，m)，4.90-5.07(5H，m)，5.57(2H，s)、6.65(2H，d，J＝6.86Hz)、6.86-6.91(2H，m)、7.01-7.06(1H，m)，7.20-7.34(16H，m)、7.59-7.70(3H，m)、8.15(1H，d，J＝9.33Hz)。

7)(3S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-氯甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[苯并[g]異苯并呋喃并-3(1H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化79]
在氮?dú)饬髦?，在室溫下，?3S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[苯并[g]異苯并呋喃并-3(1H)，2′-[2H]吡喃](183mg，0.258mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三苯膦(0.34g，1.296mmol)、四氯化碳(0.12ml，1.244mmol)，在相同溫度下攪拌1小時(shí)30分鐘。減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶3))精制，獲得標(biāo)題化合物(156mg、83％)。

1H-NMR(CDCl3)δ3.66(1H，dd，J＝1.65，10.98Hz)、3.80-3.99(3H，m)、4.12-4.24(3H，m)、4.46-4.68(4H，m)，4.90-5.06(5H，m)，5.56(2H，dd、J＝13.17，15.37Hz)、6.64-6.67(2H，m)、6.88-6.94(2H，m)、7.02-7.07(1H，m)，7.20-7.37(16H，m)、7.58-7.70(3H，m)、8.19-8.22(1H，m)。

8)(3S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[苯并[g]異苯并呋喃并-3(1H)，2′-[2H]吡喃]的合成
[化80]
在氮?dú)夥罩?，在微波照射下，?40℃下，將(3S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-氯甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[苯并[g]異苯并呋喃并-3(1H)，2′-[2H]吡喃](81mg，0.111mmol)、4-乙基苯基硼酸(33mg、0.22mmol)、碳酸鈉(35mg、0.330mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(6mg、0.005mmol)、四丁基溴化銨(7mg、0.022mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(0.51ml)、水(27μl)的混合物攪拌20分鐘。將反應(yīng)液用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)精制，獲得標(biāo)題化合物(61mg，69％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7.55Hz)，2.56(2H，q，J＝7.55Hz)，3.66-3.70(1H，m)、3.81-4.23(6H，m)、4.41-4.68(6H，m)，4.89-4.97(3H，m)，5.58(2H，dd、J＝12.63，18.66Hz)、6.65(2H，d，J＝7.14Hz)、6.91-7.09(7H，m)、7.20-7.33(16H，m)、7.50-7.56(2H，m)、7.66-7.69(1H，m)、8.05-8.08(1H，m)。

9)(3S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[苯并[g]異苯并呋喃并-3(1H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成
[化81]
在氮?dú)饬髦?，?78℃下，向(3S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-5-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[苯并[g]異苯并呋喃并-3(1H)，2′-[2H]吡喃](61mg，0.077mmol)和五甲基苯(113mg，0.762mmol)的二氯甲烷溶液(4.2ml)中加入三氯化硼的1.0M二氯甲烷溶液(0.38ml，0.38mmol)，在相同溫度下攪拌2小時(shí)。加入甲醇(4.2ml)后，升溫至室溫，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將其干燥(無(wú)水碳酸鉀)后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝二氯甲烷∶甲醇(9∶1))精制，獲得標(biāo)題化合物(25mg、76％)。

1H-NMR(CD3OD)δ1.18(3H，t，J＝7.69Hz)，2.57(2H，q，J＝7.69Hz)，3.47-3.53(1H，m)、3.66-3.93(5H，m)、4.44(2H，s)，5.48-5.58(2H，m)、7.07(4H，dd，J＝8.23，14.27Hz)、7.36(1H，s)、7.44-7.53(2H，m)、7.70-7.73(1H，m)、8.05-8.08(1H，m)。

MS(ESI+)436[M+1]+
HPLC保留時(shí)間12.5分鐘。
<HPLC測(cè)定條件> 色譜柱YMC-Pack ODS-A 6.0x150mm、5μm。

流動(dòng)相進(jìn)行20分鐘從0.1％TFA/MeCN(5％)+0.1％TFA/H2O(95％)到0.1％TFA/MeCN(100％)的梯度洗脫，然后在相同的條件下(0.1％TFA/MeCN(100％))洗脫5分鐘。

流速1.5ml/分鐘。

柱溫室溫。

檢測(cè)條件230～400nm的全波長(zhǎng)合計(jì)標(biāo)繪。

實(shí)施例33 (3′R，4′S，5′S，6′R，8S)-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，g]萘-8(6H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 1)5-[(4-乙基苯基)甲基]-3-羥基-2-萘甲酸甲酯的合成
[化82]
在氮?dú)饬髦校瑢⒁阎衔?-羥基-5-三氟甲磺酰氧基-2-萘甲酸甲酯(Bull.Korean Chem.Soc.2000，21，757.)(82.3mg，0.23mmol)、二苯基膦基二茂鐵二氯化鈀(17.3mg、0.021mmol)、2-[(4-乙基苯基)甲基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷(57.8mg、0.24mmol)、碳酸銫(228.6mg，0.70mmol)溶解于四氫呋喃(2.0mL)中，加入水(0.2mL)，用微波裝置在100℃下攪拌30分鐘。再加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用1N鹽酸、飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20)精制，獲得標(biāo)題化合物(55.8mg、74％)。

1H-NMR(DMSO)δ1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，2.53(2H，q，J＝7.6Hz)，3.32(3H，s)，4.28(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.40-7.45(2H，m)，7.87(1H，d，J＝7.8Hz)，8.48(1H，s)，10.22(1H，s)。

2)5-[(4-乙基苯基)甲基]-3-三氟甲磺酰氧基-2-萘甲酸甲酯的合成
[化83]
在氮?dú)饬髦?，?-[(4-乙基苯基)甲基]-3-羥基-2-萘甲酸甲酯(680.1mg、2.12mmol)溶解于二氯甲烷(12.0mL)中，在0℃下加入吡啶(0.35mL、4.24mmol)、三氟甲酸酐(0.43mL、2.54mmol)，自然升溫，攪拌17小時(shí)。加入1N鹽酸后，用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20)精制，獲得標(biāo)題化合物(791.1mg、82％)。

1H-NMR(DMSO)δ1.11(3H，t，J＝7.7Hz)，2.52(2H，q，J＝7.7Hz)，3.92(3H，s)，4.43(2H，s)，7.08-7.13(4H，m)，7.70-7.74(2H，m)，8.03(1H，s)，8.15-8.18(1H，m)、8.80(1H，s)。

3)5-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-2-萘甲酸甲酯的合成
[化84]
在氮?dú)饬髦?，?-[(4-乙基苯基)甲基]-3-三氟甲磺酰氧基-2-萘甲酸甲酯(791.1mg、1.75mmol)、二苯基膦基二茂鐵二氯化鈀(42.7mg、0.052mmol)、三乙胺(0.73mL，5.25mmol)溶解于二噁烷(15.0mL)中，加入4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷(0.76mL、5.25mmol)，在100℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)溶液通過(guò)硅膠后，減壓濃縮。將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)精制，獲得標(biāo)題化合物(594.5mg、79％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42(12H，s)，2.61(2H，q，J＝7.5Hz)，3.96(3H，s)，4.43(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝7.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，8.18(1H，s)，8.49(1H，s)。

4)3-溴-5-[(4-乙基苯基)甲基]-2-萘甲酸甲酯的合成
[化85]
在氮?dú)饬髦?，?-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-2-萘甲酸甲酯(594.5mg、1.38mmol)溶解于甲醇(15.0mL)中，加入溴化銅(926.1mg、4.14mmol)、水(15.0mL)，在90℃下加熱回流18小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)精制，獲得標(biāo)題化合物(420.6mg、79％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.6Hz)，2.62(2H，q，J＝7.6Hz)，3.98(3H，s)，4.37(2H，s)，7.09(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.37(1H，d，J＝7.6Hz)，7.48(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.77(1H，d，J＝7.6Hz)，8.33(1H，s)，8.35(1H，s)。

5)[3-溴-5-[(4-乙基苯基)甲基]-萘-2-基]-甲醇的合成
[化86]
在氮?dú)饬髦?，?-溴-5-[(4-乙基苯基)甲基]-2-萘甲酸甲酯(334.1mg、0.87mmol)溶解于乙醚(10.0mL)中，在冰冷下，加入氫化鋰鋁(39.7mg、1.04mmol)，攪拌30分鐘。加入水，用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，獲得標(biāo)題化合物(305.8mg、89％)。

1H-NMR(DMSO)δ1.13(3H，t，J＝7.5Hz)，2.53(2H，q，J＝7.5Hz)，4.36(2H，s)，4.62(2H，d，J＝5.4Hz)，5.55(1H，t，J＝5.4Hz)，7.09-7.13(4H，m)，7.39(1H，d，J＝7.6Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.85(1H，d，J＝7.6Hz)，8.02(1H，s)，8.23(1H，s)。

6)7-溴-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6-[(1-甲氧基-1-甲基乙氧基)甲基]-萘的合成
[化87]
在氮?dú)饬髦?，在冰冷下，向[3-溴-5-[(4-乙基苯基)甲基]-萘-2-基]-甲醇(326.2mg、0.92mmol)、對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(4.6mg、0.02mmol)的THF(3.0mL)溶液中加入2-甲氧基丙烯(0.44mL、4.6mmol)，在相同溫度下攪拌1小時(shí)30分鐘。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，獲得標(biāo)題化合物(393.2mg、100％)。

1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.6Hz)，2.17(6H，s)，2.62(2H，q，J＝7.6Hz)，3.49(3H，s)，4.36(2H，s)，4.88(2H，brs)，7.10-7.12(4H，m)，7.28(1H，d，J＝8.5Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.6，8.5Hz)，7.73(1H，d，J＝7.6Hz)，7.93(1H，s)，8.24(1H，s)。

7)(3′R，4′S，5′S，6′R，8S)-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，g]萘-8(6H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成
[化88]
在氮?dú)饬髦?，在冰冷下，?-溴-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6-[(1-甲氧基-1-甲基乙氧基)甲基]-萘(136.5mg、0.32mmol)的甲苯(2.0mL)溶液中加入仲丁基鋰的正己烷/環(huán)己烷溶液(0.99M、0.39mL、0.38mmol)，攪拌15分鐘。將該反應(yīng)溶液滴入到冷卻至-78℃的3，4，5-三芐氧基-6-(芐氧基甲基)-四氫-吡喃-2-酮(227.0mg、0.42mmol)的甲苯(2.0mL)溶液中，攪拌2小時(shí)30分鐘。加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。向得到的殘留物中加入THF(3.0mL)、甲醇(3.0mL)、對(duì)甲苯磺酸(18.0mg、0.10mmol)，加熱回流3小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶10))精制，獲得粗產(chǎn)物(3′R，4′S，5′S，6′R，8S)-3′，4′，5′-三芐氧基-6′-芐氧基甲基-1-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，g]萘-8(6H)，2′-[2H]吡喃](175.6mg)。將該粗產(chǎn)物40.6mg溶解于二氯甲烷(1.0mL)中，加入五甲基苯(117.6mg、0.79mmol)，冷卻至-78℃。滴入三氯化硼(1.0M二氯甲烷溶液、0.25mL、0.25mmol)，攪拌3小時(shí)。加入甲醇(1.0mL)以使反應(yīng)終止，升溫至室溫。將反應(yīng)液減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)精制，獲得標(biāo)題化合物(3.3mg、15％)。

1H-NMR(CD3OD)δ1.20(3H，t，J＝7.6Hz)，2.60(2H，q，J＝7.6Hz)，3.51(1H，dd，J＝8.6，9.9Hz)，3.61-3.70(1H，m)，3.77-3.93(4H，m)，4.44(2H，s)，5.25(1H，d，J＝13.0Hz)，5.32(1H，d，J＝13.0Hz)，7.10(2H，d，J＝8.2Hz)，7.14(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(1H，d，J＝6.9Hz)，7.40(1H，dd，J＝6.9，8.3Hz)，7.75-7.77(2H，m)，8.13(1H，s)。

MS(ESI+)437[M+1]+。

HPLC保留時(shí)間18.7分鐘。
<HPLC測(cè)定條件> 色譜柱YMC-Pack ODS-A 6.0x150mm、5μm。

流動(dòng)相進(jìn)行20分鐘從10mM AcONH4/MeOH(5％)+10mMAcONH4/H2O(95％)到10mM AcONH4/MeOH(100％)的梯度洗脫，然后在相同的條件下(10mM AcONH4/MeOH(100％))洗脫5分鐘。

流速1.5mL/分鐘。

柱溫室溫。

檢測(cè)條件230～400nm的全波長(zhǎng)合計(jì)標(biāo)繪。

試驗(yàn)例1 人Na+-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT1和SGLT2)活性抑制作用確認(rèn)試驗(yàn) 1)人SGLT1表達(dá)載體的制作 以來(lái)自人小腸的cDNA庫(kù)(Clontech公司制)為模板，使用合成DNA引物，通過(guò)KOD+DNA聚合酶(東洋紡社制)進(jìn)行PCR，對(duì)人SGLT1cDNA進(jìn)行擴(kuò)增。然后，用Topo TA Cloning Dual Promoter克隆試劑盒(Invitrogen公司制)將擴(kuò)增的片段克隆到pcRII-Topo載體上，并將其引入到大腸桿菌的感受態(tài)細(xì)胞(Invitrogen公司制、TOP10)中，使顯示氨芐西林耐性的克隆體在含有氨芐西林(50mg/L)的LB培養(yǎng)基中生長(zhǎng)。按照標(biāo)準(zhǔn)方法(參照Maniatis等，Molecular Cloning)從生長(zhǎng)的大腸桿菌中精制質(zhì)粒。以該質(zhì)粒作為模板，使用引入了限制酶識(shí)別位點(diǎn)的合成DNA引物，通過(guò)KOD+DNA聚合酶進(jìn)行PCR，對(duì)人SGLT1 cDNA(上游附加了Eco RI識(shí)別位點(diǎn)、下游附加了Hind III識(shí)別位點(diǎn)的片段)進(jìn)行擴(kuò)增。用Eco RI和Hind III消化該擴(kuò)增片段，并使用快速DNA連接試劑盒(Roche Diagnostics公司制)將消化片段連接到表達(dá)載體pcDNA3.1(-)(Invitrogen公司制)的相同識(shí)別位點(diǎn)。將連接后的表達(dá)載體引入到大腸桿菌的感受態(tài)細(xì)胞(Invitrogen公司制，DH5α)中，并使其在含有氨芐西林的LB培養(yǎng)基中生長(zhǎng)，按標(biāo)準(zhǔn)方法獲得人SGLT1表達(dá)載體。

2)人SGLT2表達(dá)載體的制作 以來(lái)自人腎臟的cDNA庫(kù)(Clontech公司制)為模板，使用合成DNA引物，通過(guò)KOD+DNA聚合酶進(jìn)行PCR，對(duì)人SGLT2cDNA進(jìn)行擴(kuò)增。然后，用Topo TA Cloning Dual Promoter克隆試劑盒將擴(kuò)增的片段克隆到pcRII-Topo載體上，并將其引入到大腸桿菌的感受態(tài)細(xì)胞(TOP10)中，使顯示氨芐西林耐性的克隆體在含有氨芐西林(50mg/L)的LB培養(yǎng)基中生長(zhǎng)。按照標(biāo)準(zhǔn)方法從生長(zhǎng)的大腸桿菌中精制質(zhì)粒。以該質(zhì)粒作為模板，使用引入了限制酶識(shí)別位點(diǎn)的合成DNA引物，通過(guò)KOD+DNA聚合酶進(jìn)行PCR，對(duì)人SGLT2cDNA(上游附加了Xho I識(shí)別位點(diǎn)、下游附加了Hind III識(shí)別位點(diǎn)的片段)進(jìn)行擴(kuò)增。用Xho I和Hind III消化該擴(kuò)增片段，并使用快速DNA連接試劑盒將消化片段連接到表達(dá)載體pcDNA3.1(-)的相同識(shí)別位點(diǎn)。將連接后的表達(dá)載體引入到大腸桿菌的感受態(tài)細(xì)胞(DH5α)中，并使其在含有氨芐西林的LB培養(yǎng)基中生長(zhǎng)，按標(biāo)準(zhǔn)方法獲得人SGLT2表達(dá)載體。

3)人SGLT1穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞和人SGLT2穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞的制作 用FuGENE(Roche Diagnostics公司制)將被限制酶Pvu I消化的人SGLT1表達(dá)載體或人SGLT2表達(dá)載體引入到CHO-K1細(xì)胞中。引入基因后，將細(xì)胞在含有青霉素(50U/mL、SIGMA公司制)、鏈霉素(50mg/L、SIGMA公司制)、遺傳霉素(Geneticin)(200mg/L、NacalaiTesque公司制)和20％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基(Gibco公司制)中，于37℃和5％CO2存在下培養(yǎng)約3周，得到具有遺傳霉素耐性的克隆體。以鈉依賴的糖(甲基-α-D-吡喃葡糖苷)的吸收活性為指標(biāo)，從這些克隆體中選取穩(wěn)定表達(dá)人SGLT1或者人SGLT2的細(xì)胞。

4)甲基-α-D-吡喃葡糖苷吸收抑制活性的測(cè)定 將人SGLT1穩(wěn)定表達(dá)CHO細(xì)胞或者人SGLT2穩(wěn)定表達(dá)CHO細(xì)胞以30000～40000個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種到96孔培養(yǎng)板中，培養(yǎng)4～6天。然后除去這些培養(yǎng)板中的培養(yǎng)液，在每孔中添加150μL預(yù)處理用緩沖液(含有140mM氯化膽堿、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、10mM的2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸、三(羥甲基)氨基甲烷的緩沖液，pH7.4)，在37℃下靜置20分鐘。除去預(yù)處理用緩沖液，再在每孔中添加50μL的預(yù)處理用緩沖液，在37℃下靜置20分鐘。在100mL緩沖液(含有140mM氯化鈉、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、1mM的甲基-α-D-吡喃葡糖苷、10mM的[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸、三(羥甲基)氨基甲烷的緩沖液，pH7.4)中添加6.3mL的甲基-α-D-(U-14C)吡喃葡糖苷(Amersham Pharmacia Biotech公司制，200mCi/L)并混合，作為吸收用緩沖液，在該吸收用緩沖液中溶解試驗(yàn)化合物，將形成的溶液作為抑制活性測(cè)定用緩沖液。另外，用不含試驗(yàn)化合物的吸收用緩沖液作為對(duì)照。而且，為了進(jìn)行不存在試驗(yàn)化合物和鈉的基礎(chǔ)吸收測(cè)定，按照同樣的方式制備用140mM的氯化膽堿代替氯化鈉的無(wú)鈉基礎(chǔ)吸收用緩沖液，用于測(cè)定。從培養(yǎng)板的孔中除去預(yù)處理用緩沖液，在每孔中添加35μL的抑制活性測(cè)定用緩沖液，并在37℃下靜置45分鐘。除去抑制活性測(cè)定用緩沖液，在每孔中添加300μL洗滌用緩沖液(含有140mM氯化膽堿、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、10mM的甲基-α-D-吡喃葡糖苷、10mM的2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸、三(羥甲基)氨基甲烷的緩沖液，pH7.4)，并立即將其除去。再進(jìn)行一次該洗滌操作，然后在每孔中添加30μL細(xì)胞溶解液(氫氧化鈉1M、月桂基硫酸鈉0.1％)，使細(xì)胞溶解。向其中添加15μL的2M鹽酸，并將40μL該溶液轉(zhuǎn)移到Luma-plate培養(yǎng)板(Packard公司制)中，在室溫下放置過(guò)夜，從而使溶劑蒸發(fā)。用TopCount NXT(放射測(cè)量檢測(cè)器，Packard公司制)測(cè)定培養(yǎng)板上的樣品的放射活性。將對(duì)照的吸收量減去基礎(chǔ)吸收量的差值作為100％，利用計(jì)算軟件(ELfit ver.3)從濃度-抑制曲線算出能夠引起吸收量發(fā)生50％抑制所需的試驗(yàn)化合物濃度(IC50值)。其結(jié)果表明，本發(fā)明化合物顯示出顯著的SGLT2抑制作用。本發(fā)明的代表化合物的SGLT2抑制作用的IC50值示于表4。

表4 產(chǎn)業(yè)實(shí)用性
根據(jù)本發(fā)明，可以提供顯示出優(yōu)異的SGLT2活性抑制作用的稠環(huán)螺縮酮化合物或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。另外，本發(fā)明的化合物可用作糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病或糖尿病性并發(fā)癥的預(yù)防或治療藥。
權(quán)利要求
1.由式(I)表示的化合物、或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽
[化1]
式中，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、可被1個(gè)以上Ra取代的C1-6烷基、可被1個(gè)以上Rb取代的C7-14芳烷基、以及-C(＝O)Rx；
Rx為可被1個(gè)以上Ra取代的C1-6烷基、可被1個(gè)以上Rb取代的芳基、可被1個(gè)以上Rb取代的雜芳基、或者可被1個(gè)以上Ra取代的C1-6烷氧基；
n為選自1和2的整數(shù)；
Ra各自獨(dú)立地選自鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳氧基、巰基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷硫基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基亞硫?；⒖杀?個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基磺?；⒖杀?個(gè)以上Rc取代的C1-6烷氧基羰基、以及可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基羰基；
Rb各自獨(dú)立地選自可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基、可被1個(gè)以上Rc取代的C3-8環(huán)烷基、可被1個(gè)以上Rc取代的C2-6烯基、可被1個(gè)以上Rc取代的C2-6炔基、可被1個(gè)以上Rd取代的C7-14芳烷基、鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳氧基、巰基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷硫基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基亞硫酰基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基磺?；?、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基羰基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷氧基羰基、C1-3亞烷二氧基、雜環(huán)基、以及雜環(huán)氧基；
Rc各自獨(dú)立地選自鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳氧基、氨基、C1-6烷基氨基、以及二(C1-6烷基)氨基；
Rd各自獨(dú)立地選自可被1個(gè)以上鹵原子取代的C1-6烷基、C7-14芳烷基、鹵原子、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、以及二(C1-6烷基)氨基；
環(huán)Ar選自由下述式(a)～(f)表示的基團(tuán)
[化2]
式中，
X為N-Rh、O或者S；
Re為可被1個(gè)以上Rb取代的C7-14芳烷基或者可被1個(gè)以上Rb取代的C5-12雜芳基烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵原子、以及C1-6烷基；
W為S、O或者N-Rh；
Y為N-Rh、O或者S；
Rh為氫原子或者C1-6烷基；
Ri和Rj為氫原子、可被1個(gè)以上Rb取代的C7-14芳烷基或者可被1個(gè)以上Rb取代的C5-12雜芳基烷基；
條件是，Ri或者Rj中的一個(gè)必須為氫原子；
而Ri和Rj均為氫原子的情況除外；
[化3]
表示單鍵或者雙鍵，
*和**各自表示鍵合位置。
2、權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其中，環(huán)Ar為由下述式(g)～(i)表示的基團(tuán)
[化4]
式中，Z為CH或N；
Re為可被1個(gè)以上Rb取代的C7-14芳烷基或者可被1個(gè)以上Rb取代的C5-12雜芳基烷基。
3、權(quán)利要求1或2所述的化合物、或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子和-C(＝O)Rx，Rx為可被1個(gè)以上Ra取代的C1-6烷基、或者可被1個(gè)以上Ra取代的C1-6烷氧基。
4、權(quán)利要求3所述的化合物、或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1、R2、R3和R4為氫原子。
5、權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的化合物、或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其中，n為1。
6、權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的化合物、或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其中，n為2。
7、選自下述的化合物、或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽
(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-8-[(4-乙基苯基)甲基]-3，3′，4，4′，5′，6′-六氫-6′-羥甲基-螺[2-氧雜-9-硫雜-芴-1，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-3-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-3-[(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-環(huán)丙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-6′-羥甲基-3-[(4-甲基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-6′-羥甲基-3-[(4-異丙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(苯并噻吩-2-基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2 H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-2-甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-2-氯-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-(4-乙基苯基)-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[噻吩并[2，3，f]異苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-1-[(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-1-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-6′-羥甲基-1-[(4-甲基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(4-環(huán)丙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-6′-羥甲基-1-[(4-正丙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5′S，6′R，7 S)-1-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-6′-羥甲基-1-[(4-異丙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(5-氟苯并噻吩-2-基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(苯并噻吩-2-基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[2-(4-乙基苯基)乙基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-3-氯-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3，3′，4，4′，5′，6′-六氫-6′-羥甲基-8-[(4-異丙基苯基)甲基]-螺[2-氧雜-9-硫雜-芴-1，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3，3′，4，4′，5′，6′-六氫-6′-羥甲基-8-[(4-甲基苯基)甲基]-螺[2-氧雜-9-硫雜-芴-1，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]吲唑-5(1H，7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]苯并異噁唑-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，f]苯并異噻唑-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[苯并[g]異苯并呋喃并-3(1H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(3′R，4′S，5′S，6′R，8S)-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羥甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[呋喃并[3，4，g]萘-8(6H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇。
8、由式(Ia)表示的化合物、或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽
[化5]
式中，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、可被1個(gè)以上Ra取代的C1-6烷基、可被1個(gè)以上Rb取代的C7-14芳烷基、以及-C(＝O)Rx；
Rx為可被1個(gè)以上Ra取代的C1-6烷基、可被1個(gè)以上Rb取代的芳基、可被1個(gè)以上Rb取代的雜芳基、或者可被1個(gè)以上Ra取代的C1-6烷氧基；
n為選自1和2的整數(shù)；
Ra各自獨(dú)立地選自鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳氧基、巰基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷硫基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基亞硫?；⒖杀?個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基磺?；?、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷氧基羰基、以及可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基羰基；
Rb各自獨(dú)立地選自可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基、可被1個(gè)以上Rc取代的C3-8環(huán)烷基、可被1個(gè)以上Rc取代的C2-6烯基、可被1個(gè)以上Rc取代的C2-6炔基、可被1個(gè)以上Rd取代的C7-14芳烷基、鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳氧基、巰基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷硫基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基亞硫酰基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基磺?；?、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷基羰基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1-6烷氧基羰基、C1-3亞烷二氧基、雜環(huán)基、以及雜環(huán)氧基；
Rc各自獨(dú)立地選自鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳氧基、氨基、C1-6烷基氨基、以及二(C1-6烷基)氨基；
Rd各自獨(dú)立地選自可被1個(gè)以上鹵原子取代的C1-6烷基、C7-14芳烷基、鹵原子、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、以及二(C1-6烷基)氨基；
環(huán)Ar選自由下述式(a)～(f)表示的基團(tuán)
[化6]
此處，
X為N-Rh、O或者S；
Re為可被1個(gè)以上Rb取代的C7-14芳烷基或者可被1個(gè)以上Rb取代的C5-12雜芳基烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵原子、以及C1-6烷基；
W為S、O或者N-Rh；
Y為N-Rh、O或者S；
Rh為氫原子或者C1-6烷基；
Ri和Rj為氫原子、可被1個(gè)以上Rb取代的C7-14芳烷基或者可被1個(gè)以上Rb取代的C5-12雜芳基烷基；
條件是，Ri或者Rj中的一個(gè)必須為氫原子；
而Ri和Rj均為氫原子的情況除外；
[化7]
表示單鍵或者雙鍵，
*和**各自表示鍵合位置。
9、含有權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)所述的化合物、或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。
10、含有權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)所述的化合物、或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，用作Na+-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑。
11、含有權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)所述的化合物、或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，在糖尿病、高血糖癥、糖尿病性并發(fā)癥、或者肥胖癥的預(yù)防或治療中的應(yīng)用。
12、權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中，糖尿病為胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)，或者非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)。
全文摘要
本發(fā)明提供由式(I)表示的化合物、或其藥物前體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，以及含有該化合物的藥物、藥物組合物等。［式中，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C7-14芳烷基、以及-C(＝O)Rx；n表示選自1和2的整數(shù)；環(huán)Ar選自由［化2］所述式(a)～(f)表示的基團(tuán)］。
文檔編號(hào)C07H19/00GK101495494SQ20078002813
公開日2009年7月29日 申請(qǐng)日期2007年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月27日
發(fā)明者佐藤勉, 大竹義仁, 西本昌弘, 江村岳, 小林孝光, 山口真里奈, 高見(jiàn)京子 申請(qǐng)人:中外制藥株式會(huì)社