專利名稱：Ep2激動(dòng)劑的制作方法
本申請要求2006年7月28日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?0/833,907和2007年6月4日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?0/941,923的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過參考整體并入本文。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及EP2激動(dòng)劑的酯，它們的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，和使用這些化合物和組合物降低眼內(nèi)壓并從而治療青光眼的方法。

背景技術(shù)：
青光眼是一種導(dǎo)致視神經(jīng)損害并最終導(dǎo)致視覺完全喪失的進(jìn)行性疾病。多年來，該疾病的原因已經(jīng)成為大量研究的主題，但是仍然沒有被完全理解。該疾病的基本癥狀和/或危險(xiǎn)因素是升高的眼內(nèi)壓或眼高壓，這是由于眼前房中過量的房水。房水在前房中積累的原因沒有被完全理解。已知通過施用減少眼內(nèi)房水生成的藥物(例如β-阻滯劑和碳酸酐酶抑制劑)或增加房水向眼外的流出的藥物(例如縮瞳藥和擬交感神經(jīng)藥)，可以至少部分地控制升高的眼內(nèi)壓。拉坦前列素(一種新穎的前列腺素F2α類似物)是一種選擇性的類前列腺素FP受體激動(dòng)劑，它通過增加房水的流出來降低眼內(nèi)壓。
EP受體激活和眼內(nèi)壓降低效應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)是眾所周知的。目前存在4種公知的EP受體亞型EP1，EP2，EP3，和EP4(J.LipidMediators Cell Signaling，volume 14，第83-87頁(1996))。眼內(nèi)壓可以被能實(shí)現(xiàn)EP2受體激活的配體降低，例如PGE2和它的某些合成類似物(Journal of Ocular Pharmacology，volume 4，number 1，第13-18頁(1988)；Journal of Ocular Pharmacology和Therapeutics，volume 11，number 3，第447-454頁(1995))。
許多專利公開已經(jīng)提出前列腺素激動(dòng)劑用于治療骨障礙和/或青光眼的用途，包括US 4,599,353，US 5,296,504，WO 1998/028264，US 6,288,120，US 6,492,412，US 6,649,657，JP 2000053566，EP 1000 619，US 6,344,485，EP 1 205 189，US 2002/0115695，US2002/0161026，US 2004/0176423，WO 2003/045371，US 2003/0166631，WO 1999/019300，US 6,498,172，JP 20011163779，EP 1 108 426，US2005/203086和WO 2004/078169，它們各自的公開內(nèi)容通過參考為所有目的整體并入本文。但是，本領(lǐng)域仍然繼續(xù)需要治療青光眼的替代療法。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及EP2激動(dòng)劑的酯、其藥物組合物和降低哺乳動(dòng)物(包括人，男性和/或女性)的眼內(nèi)壓的方法，其包含，給哺乳動(dòng)物施用治療有效量的選自下述的化合物



或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中 R1是(C1-C12)烷基，(C2-C12)鏈烯基，(C2-C12)炔基，(CR2R3)b-X-(C3-C12)-烷基，(CR2R3)b-X-環(huán)(C3-C12)烷基，(CR2R3)b-X-環(huán)(C2-C12)鏈烯基，(CR2R3)b-X-(C6-C12)芳基或(CR2R3)b-X-(3-10)元雜環(huán)基，條件是，R1不是叔丁基，且其中R1任選地被1-3個(gè)R5基團(tuán)取代； X是一個(gè)鍵，O，-S-或-NR4； R2、R3和R4各自獨(dú)立地是H或(C1-C6)烷基； 每個(gè)R5獨(dú)立地是-CN，-OH，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CF3，-CHF2，-CH2F，-OCF3，-N3，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基，-(C＝O)R6，-(C＝O)OR6，-O(C＝O)R7，-O(C＝O)NR7，-NR8(C＝O)R9，-(C＝O)NR8R9，-NR8R9，-NR8OR9，-S(O)jNR8R9，-S(O)j(C1-C6)烷基，-OS(O)jR9，-NR8S(O)jR9，-(CR10R11)k(C6-C12芳基)，-(CR10R11)k(3-10)-元雜環(huán)基，-(CR10R11)k(C＝O)(CR10R11)q(C6-C12)芳基，-(CR10R11)k(C＝O)-(CR10R11)q-(3-10)-元雜環(huán)基，-(CR10R11)kO(CR10R11)q(C6-C12)芳基，-(CR10R11)kO-(CR10R11)q(3-10)元雜環(huán)基，-(CR10R11)kS(O)j(CR10R11)q(C6-C12)芳基或-(CR10R11)kS(O)j(CR10R11)q(3-10)元雜環(huán)基； 前述R5基團(tuán)的任意(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基和(3-10)元雜環(huán)基各自任選地獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自-CN，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CF3，-CHF2，-CH2F，-OCF3，-N3，-OR12，-(C＝O)R12，-(C＝O)OR13，-O(C＝O)R13，-NR13(C＝O)R14，-(C＝O)NR15R16，-NR17R18，-NR14OR15，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基，-(CR16R17)u(C6-C12)芳基和-(CR16R17)u(3-10)元雜環(huán)基； R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自獨(dú)立地是H，(C1-C6)烷基，-(C＝O)N(C1-C6)烷基，-(CR19R20)v(C6-C12)芳基或-(CR19R20)v(3-10)元雜環(huán)基； 前述R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18基團(tuán)的任意(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基和(3-10)元雜環(huán)基各自任選地獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自-CN，-OH，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-NR21R22，-CF3，-CHF2，-CH2F，-OCF3，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基和(C1-C6)烷氧基； R19、R20、R21和R22各自獨(dú)立地是H或(C1-C6)烷基； 每個(gè)R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18基團(tuán)的(3-10)元雜環(huán)基的任意1或2個(gè)碳原子任選地被氧代基(＝O)取代； 且其中包含不結(jié)合-F、-Cl、-Br、-I、-SO或-SO2基團(tuán)或不結(jié)合N、O或S原子的-CH3(甲基)、-CH2(亞甲基)或-CH(次甲基)基團(tuán)的任意上述取代基任選地獨(dú)立地被下述取代基取代-OH，-F，-Cl，-Br，-I，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NH2，-NH(C1-C6)烷基或-N((C1-C6)烷基)2； j是0，1或2；且 b，k，q，u和v各自獨(dú)立地是0，1，2，3，4，5或6。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及化合物，其中R1是(C1-C12)烷基。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及化合物，其中R1是(C1-C6)烷基。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及化合物，其中R1是-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH2CH2CH3，-CH(CH3)CH2CH3或-CH2CH(CH3)CH3， 在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及化合物，其中R1是-CH2CH2OCH3，-CH2CH2OCH2CH2OCH3，-CH(CH3)CH2OH或-CH(CH3)CH2OCH3。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及化合物，其中R1是-CH(CH3)2。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其含有本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物、和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及降低哺乳動(dòng)物的眼內(nèi)壓的方法，其包含，給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及降低哺乳動(dòng)物的眼內(nèi)壓的方法，其中降低人的眼內(nèi)壓。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及降低哺乳動(dòng)物的眼內(nèi)壓的方法，其中在治療青光眼中降低眼內(nèi)壓。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及降低哺乳動(dòng)物的眼內(nèi)壓的方法，其中施用約0.00001mg/天至約10mg/天的本發(fā)明的化合物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及降低哺乳動(dòng)物的眼內(nèi)壓的方法，其中施用約0.005mg/天的本發(fā)明的化合物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及降低哺乳動(dòng)物的眼內(nèi)壓的方法，其中局部施用本發(fā)明的化合物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及降低哺乳動(dòng)物的眼內(nèi)壓的方法，其包含，給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及降低哺乳動(dòng)物的眼內(nèi)壓的方法，其包含，給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及降低哺乳動(dòng)物的眼內(nèi)壓的方法，其中治療人的青光眼。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及降低哺乳動(dòng)物的眼內(nèi)壓的方法，其中施用約0.00001mg/天至約10mg/天的本發(fā)明的化合物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及降低哺乳動(dòng)物的眼內(nèi)壓的方法，其中局部施用本發(fā)明的化合物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)的方法。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及預(yù)防在青光眼濾過手術(shù)后形成瘢痕的方法。
本文使用的術(shù)語“前藥”是指作為藥物前體的化合物，其在給藥后，會(huì)通過某些化學(xué)或生理過程在體內(nèi)釋放藥物(例如，通過恢復(fù)生理pH或通過酶作用，前藥被轉(zhuǎn)化成希望的藥物形式)。前藥策略會(huì)增強(qiáng)藥物的性質(zhì)，使它克服藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)固有的缺點(diǎn)。在某些情況下，前藥也可以用于增強(qiáng)藥物的效用。前藥與制劑的差別之處在于，化學(xué)修飾產(chǎn)生全新的化學(xué)實(shí)體，其在施用給患者后在體內(nèi)重新產(chǎn)生母體分子。存在無數(shù)的前藥策略，它們提供調(diào)整母體藥物再生條件的選擇。已經(jīng)公開了許多關(guān)于前藥策略的綜述和討論，下面提供了非窮盡性列表，其中的每一篇通過參考整體并入本文Prodrug ResearchFutile Or Fertile？，Biochemical Pharmacology68(11)pp2097-2106；2004 B.Testa；Prodrugs As Therapeutics，ExpertOpinion On Therapeutic Patents，14(3)pp277-280；2004，V.J.Stella；Lessons Learned From Marketed And InvestigationalProdrugs，J.Med.Chem.47(10)，pp2393-2404；2004 P.Ettmayer，G.L.Amidon，B.Clement and B.Testa；Prodrugs of BiologicallyActive Phosphate Esters，Bioorganic And Medicinal Chemistry11(6)，pp885-98；2003，C.Schultz；Design Of Ester Prodrugs ToEnhance Oral Absorption of Poorly Permeable CompoundsChallenges To The Discovery Scientist，Current Drug Metabolism4(6)pp461-85；2003，K.Beaumont，R.Webster，I.Gardner andK.Dack；Design Of Selectively Activated Anticancer ProdrugsElimination And Cyclization Strategies，Current MedicinalChemistry-Anti-Cancer Agents，2(2)pp155-85；2002，S.Papot，I.Tranoy，F(xiàn).Tillequin，J.C.Florent and J.P.Gesson，UMR6514，F(xiàn)aculte des Sciences，40 avenue du recteur Pineau，86022Poitiers，F(xiàn)rance；Current Prodrug Strategies Via MembraneTransporters/Receptors，Expert Opinion on Biological Therapy2(6)pp607-20；2002，B.S.Anand，S.Dey and A.K.Mitra，Division of Pharmaceutical Sciences，School of Pharmacy，University of Missouri-Kansas City，5005 Rockhill Road，KansasCity，Missouri 64110-2499，USA；Prodrugs And Hydrolysis OfEsters，Pharmacia 48(1-4)pp45-57；2001，B.Tsvetkova，P.Peikov and J.Tencheva；Beta-Lactamase-DependentProdrugs-Recent Developments，Tetrahedron 56(31)pp5699-5707；2000，T.P.Smyth，M.E.O′Donnell，M.J.O′Connor and J.O.St Ledger；Design Of Intramolecularly Activated Prodrugs，DrugMetabolism Reviews 30(4)pp787-807；1998，B.Testa and J.M.Mayer，School of Pharmacy，University of Lausanne，Switzerland；and Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，Chemistry，Biochemistry，and Enzymology.Richard Testa，Joachim Mayer，2003 Wiley-VCH publisher，ISBN 3-906390-25-X。
前藥設(shè)計(jì)的主要目的是，提高活性羧酸的藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為。在生理pH范圍離子化的羧酸基團(tuán)非常有助于降低含有該部分的化合物的親油性。結(jié)果，大量藥理學(xué)上有活性的羧酸表現(xiàn)出不利的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)例如低生物利用度，對于含有其它高極性部分的化合物而言這是一個(gè)特別關(guān)心的問題。
本發(fā)明的化合物可以作為前藥施用。本發(fā)明的化合物的某些衍生物可能自身具有微小的藥理學(xué)活性或沒有藥理學(xué)活性，當(dāng)施用進(jìn)身體或施用到身體上時(shí)，可以轉(zhuǎn)化成具有希望的活性的化合物，例如，通過水解切割。這樣的衍生物稱作‘前藥′。關(guān)于前藥的使用的其它信息，可以參見‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACSSymposium Series(T Higuchi and W Stella)和‘BioreversibleCarriers in Drug Design′，Pergamon Press，1987(E B Roche編，American Pharmaceutical Association)。
例如可以通過用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知為‘前-部分′的某些部分替換本發(fā)明的化合物中存在的適當(dāng)官能團(tuán)生產(chǎn)出前藥，參見，例如，HBundgaard的″Design of Prodrugs″(Elsevier，1985)。這樣的前藥的有些實(shí)例包括，其中本發(fā)明的化合物含有羧酸官能團(tuán)(-COOH)、其酯，例如，將氫替換為(C1-C20)烷基、(C1-C12)烷基、(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷基。在前述文獻(xiàn)中可以發(fā)現(xiàn)根據(jù)前述實(shí)例和其它前藥類型的實(shí)例的置換基團(tuán)的其它實(shí)例。
示例性的前藥在切割后釋放出對應(yīng)的游離酸，這樣的可水解的酯化合物包括、但不限于下述取代基，其中羧基游離氫被替換為(C1-C20)烷基，(C1-C12)烷基，(C2-C7)烷?；跫谆?，具有4-9個(gè)碳原子的1-(烷酰基氧)乙基，具有5-10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷?；?乙基，具有3-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基氧甲基，具有4-7個(gè)碳原子的1-(烷氧基羰基-氧)乙基，具有5-8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧)乙基，具有3-9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基，具有4-10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-巴豆內(nèi)酯基(4-crotonolactonyl)，γ-丁內(nèi)酯4-基，二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如b-二甲氨基乙基)，氨甲?；?(C1-C2)烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨甲?；?(C1-C1)烷基和哌啶子基-，吡咯烷基-或嗎啉代(C2-C3)烷基。
形成可水解的酯的殘基在切割后釋放出對應(yīng)的羧酸。這樣的前藥包括、但不限于具有下述取代基的那些，其中羧酸羥基氫被替換為烷基，鏈烯基或炔基。這些基團(tuán)可以是直鏈或支鏈，且可以形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)例如環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基部分，且頁包括橋結(jié)構(gòu)例如降冰片基和金剛烷基。示例性的烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等。更復(fù)雜的烷基包括更親油的萜類衍生物例如苧稀基，紫蘇基(perillyl)，冰片基和薄荷基酯。
其它前藥羧酸酯取代基包含烷氧基衍生物，包括但不限于烷氧基烷基，烷氧基鏈烯基，烷氧基炔基，烷氧基環(huán)烷基，烷氧基環(huán)烯基，烷氧基環(huán)炔基，烷氧基烷基環(huán)烷基，烷氧基烷基環(huán)烯基，烷氧基烷基環(huán)炔基，烷氧基鏈烯基環(huán)烷基，烷氧基鏈烯基環(huán)烯基，烷氧基鏈烯基環(huán)炔基，烷氧基炔基-環(huán)烷基，烷氧基炔基環(huán)烯基和烷氧基炔基環(huán)炔基。
其它前藥羧酸酯取代基包含芳基衍生物，包括但不限于苯基，萘基，茚基，薁基，芴基和蒽基。也包括烷基芳基，鏈烯基芳基，炔基芳基，烷氧基芳基，烷氧基烷基芳基，烷氧基鏈烯基芳基和烷氧基炔基芳基。
其它前藥羧酸酯取代基包含雜環(huán)衍生物，包括但不限于呋喃基，噻唑基(thiophenyl)，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，二氧戊環(huán)基，噁唑基，噻唑基(thiazolyl)，吲唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，異噁唑基，異噻唑基，噁二唑基，三唑基，噻二唑基，吡喃基，吡啶基，哌啶基，二噁烷基，嗎啉基，二噻烷基，硫嗎啉基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，三嗪基，三噻烷基，吲嗪基，吲哚基，異吲哚基，吲哚基，二氫吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻唑基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，喹嗪基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹噁啉基，萘啶基，喋啶基，奎寧環(huán)基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，茚基，萘基，薁基，芴基，蒽基，降茨烷基和金剛烷基。也包括烷基雜環(huán)，鏈烯基雜環(huán)，炔基雜環(huán)，烷氧基雜環(huán)，烷氧基烷基-雜環(huán)，烷氧基鏈烯基雜環(huán)和烷氧基炔基雜環(huán)基團(tuán)。也包括這些基團(tuán)的對應(yīng)的部分和完全飽和的部分，例如，烷基四氫呋喃和烷基四氫吡喃基團(tuán)。
其它前藥羧酸酯取代基包含氨甲酰甲基酯即-CH2CO-NRR基團(tuán)，包括但不限于這樣的基團(tuán)，其中R和R各自獨(dú)立地被下述取代基取代H，烷基，烷基氨基，烷氧基烷基，乙酰胺基，烷基碳酸烷基酯，或R和R形成4、5或6元環(huán)狀或雜環(huán)結(jié)構(gòu)例如嗎啉基或哌啶基。
其它前藥羧酸酯取代基包含氨基烷基和含有一個(gè)或多個(gè)N原子的烷基雜環(huán)基團(tuán)，包括但不限于烷基吡咯基，烷基吡咯啉基，烷基吡咯烷基，烷基噁唑基，烷基噻唑基，烷基咪唑基，烷基咪唑啉基，烷基咪唑烷基，烷基吡唑基，烷基吡唑啉基，烷基吡唑烷基，烷基異噁唑基，烷基異噻唑基，烷基噁二唑基，烷基三唑基，烷基噻二唑基，烷基吡啶基，烷基哌啶基，烷基嗎啉基，烷基硫嗎啉基，烷基噠嗪基，烷基嘧啶基，烷基吡嗪基，烷基哌嗪基，烷基三嗪基，烷基吲嗪基，烷基吲哚基，烷基異吲哚基，烷基吲哚基，烷基二氫吲哚基，烷基吲唑基，烷基苯并咪唑基，烷基苯并噻唑基，烷基嘌呤基，烷基喹嗪基，烷基喹啉基，烷基異喹啉基，烷基噌啉基，烷基酞嗪基，烷基喹唑啉基，烷基喹噁啉基，烷基萘啶基，烷基喋啶基，烷基奎寧環(huán)基，烷基咔唑基，烷基吖啶基，烷基吩嗪基，烷基吩噻嗪基和烷基吩噁嗪基基團(tuán)。
其它前藥羧酸酯取代基包含甘油三酯；羥乙酸酯；(酰氧基)烷基酯；[(烷氧基羰基)氧]甲基酯；氨基甲基酯；烷基氨基酯；oxodioxolyl)甲基酯；和N，N-二烷基羥基氨基酯。
環(huán)氧合酶的可誘導(dǎo)的同種型COX-2的激活，在神經(jīng)學(xué)疾病的急性和慢性模型中是神經(jīng)毒性的(Dore S，Otsuka T，Mitro T，et al.Neuronal overexpression of cyclooxygenase-2 increases cerebralinfarction.Ann Neurol.2003；54155-162)。盡管不知道COX-2促進(jìn)神經(jīng)變性的確切機(jī)理，推測它包含前列腺素和/或氧化應(yīng)激的下游調(diào)節(jié)，因?yàn)榄h(huán)氧合酶催化花生四烯酸向PGH2的轉(zhuǎn)化。PGH2會(huì)被前列腺素合酶轉(zhuǎn)化成PGE2，PGF2α，PGD2，PGI2，和TxA2(Liu D，Wu L，Breyer R，Mattison MP，Anddreasson K.Neuroprotection by thePGE2 EP2 receptor in permanent focal cerebral ischemia.AnnNeurol.2005；57758-761)。其中，PGE2是一種促炎癥的前列腺素，它與COX-2激活緊密關(guān)聯(lián)。PGE2會(huì)結(jié)合四種G-蛋白偶聯(lián)的受體(EP1，EP2，EP3，和EP4)。其中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)EP2受體的激活會(huì)在興奮性中毒運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性(Bilak M，Wu I，Wang Q，et al.PGE2 receptorsrescue motor neurons in a model of amyotrophic lateral sclerosis.Ann Neurol.2004；56240-248)、NMDA毒性和氧葡萄糖剝奪(McCullough L，Wu L，Haughey N，et al.Neuroprotective functionof the PGE2 EP2 receptor in cerebral ischemia.J Neuroscience.2004；24257-268)和淀粉狀蛋白-β(Yagami T，Nakazato H，Ueda K，et al.Prostaglandin E2 rescues cortical neurons from amyloidbeta protein-induced apoptosis.腦Res.2003；959328-335)和炎性神經(jīng)毒性(Lee EO，Shin YJ，Chong YH.Mechanisms involved inprostaglandin E2-mediated neuroprotection against TNF-alphapossible involvement of multiple signal transduction andbeta-cetenin/T-Cell factor.J Neuroimmunol.2004；15521-31)中促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)。
包含給幼小獼猴局部眼QD給藥AH-13205(EP2激動(dòng)劑)1年的研究揭示，不經(jīng)在治療眼中，而且在對側(cè)眼中，睫狀肌中的神經(jīng)束數(shù)目倍增。神經(jīng)束的增加和神經(jīng)萌芽限于睫狀肌的縱向和網(wǎng)狀部分，可能是由于肌間空間的增大和/或神經(jīng)營養(yǎng)性生長因子的刺激(Richter M，Krauss AH，Woodward DF，Lutjen-Drecoll E.Morphological changesin the anterior eye segment after long-term treatment withdifferent receptor selective prostaglandin agonists and aprostamide.Invest Ophthalmol Vis Sci.2003，44(10)4419-26)。在有PG合酶抑制劑和/或EP2激動(dòng)劑存在下暴露于簡單缺氧的新生小豬中，布他前列素導(dǎo)致電生理變化(VEPs和ERGs)的恢復(fù)，它們被單獨(dú)的PG合酶抑制劑降低，這表明，EP2受體激動(dòng)可能保護(hù)神經(jīng)功能(Najarian T，Hardy P，Hou X，Lachapelle J，Doke A，Gobeil F Jr，Roy MS，Lachapelle P，Varma DR，Chemtob S.Preservation ofneural function in the perinate by high PGE(2)levels actingvia EP(2)receptors.J Appl Physiol.2000 Aug；89(2)777-84)。已經(jīng)證實(shí)PGE2會(huì)刺激鼠星形細(xì)胞培養(yǎng)物合成和分泌腦-衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和神經(jīng)生長因子(NGF)，這也是PG-誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)的指標(biāo)(Toyomoto M，Ohta M，Okumura K，Yano H，Matsumoto K，InoueS，Hayashi K，Ikeda K.Prostaglandins are powerful inducers ofNGF and BDNF production in mouse astrocyte cultures.FEBS Lett.2004；562(1-3)211-5)。
已經(jīng)在人視網(wǎng)膜的叢狀和神經(jīng)纖維層中和在角膜、結(jié)膜、鞏膜和晶狀體中鑒別出EP2受體(Schlotzer-Schrehardt U，Zenkel M，Nusing RM.Expression and localization of FP and EP prostanoidreceptor subtypes in human ocular tissues.Inves Ophthalmol VisSci.2002；431475-1487)，表明EP2受體激動(dòng)劑可能對于視網(wǎng)膜神經(jīng)變性疾病(例如，青光眼，DME，和AMD)和影響角膜基底下神經(jīng)叢的疾病是神經(jīng)保護(hù)性的。
與EP2激動(dòng)劑用于治療干眼的潛在作用相一致，有證據(jù)表明，該疾病實(shí)際上是特征在于基底下傳入神經(jīng)和/或副交感神經(jīng)傳遞喪失的神經(jīng)營養(yǎng)性角膜病變(Benitezdel Castillo JM，Wasfy MAS，F(xiàn)ernandez C，Garcia-Sanchez J.An in vivo confocal masked studyon corneal epithelium and subbasal nerves in patients with dryeye.Inves Ophthalmol Vis Sci.2004；453030-3035)。該干眼概念強(qiáng)調(diào)，眼表面(角膜，結(jié)膜，副淚腺，和瞼板腺)、主淚腺和反射神經(jīng)支配形成一個(gè)功能單元。根據(jù)該理論，對主淚腺的神經(jīng)刺激的改變會(huì)導(dǎo)致炎癥和淋巴細(xì)胞浸潤(Stern ME，Beuerman RW，et al.A unifiedtheory of the role of the ocular surface in dry eye.LacrimalGland，Tear Film，and Dry Eye Syndromes 2 edited by Sullivanet al，.Plenum Press，New York，1998)。炎癥和淋巴細(xì)胞浸潤將在以后導(dǎo)致細(xì)胞因子的分泌，它們可以進(jìn)一步損傷向主淚腺、副腺和結(jié)膜杯形細(xì)胞的副交感神經(jīng)傳遞(Stern ME，Beuerman RW，et al.Aunified theory of the role of the ocular surface in dry eye.Lacrimal Gland，Tear Film，and Dry Eye Syndromes 2 edited bySullivan et al，.Plenum Press，New York，1998)12。因而，由于它們的保護(hù)遭受非干燥相關(guān)的干眼(即干燥性角結(jié)膜炎)或干燥相關(guān)的干眼的患者的基底下傳入神經(jīng)和/或副交感神經(jīng)信號(hào)傳遞的能力，EP2激動(dòng)劑可能代表干眼的一種新穎的治療選擇。
與EP2受體激動(dòng)劑在青光眼、神經(jīng)保護(hù)和眼內(nèi)壓降低中的雙重作用機(jī)理相一致，Choung等人(1998)已經(jīng)證實(shí)，前列腺素E2(PGE2)會(huì)消除白介素-1β(IL-1β)和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGFβ)賴氨酰氧化酶(LO)mRNA水平(Choung J，Taylor L，Thomas K，Zhou X，Kagan H，Yang X，Polgar P)。
另外，EP2受體激動(dòng)劑可能具有提高青光眼濾過手術(shù)之后的長期治療結(jié)果的機(jī)會(huì)。瘢痕形成是青光眼濾過手術(shù)的一個(gè)主要的失敗原因。限制纖維變性響應(yīng)對于限制瘢痕形成和組織纖維化而言是重要的。膠原在胞外結(jié)締組織基質(zhì)中的沉積需要賴氨酰氧化酶(LO)的存在(Choung J，et al.Role of EP2 receptors and cAMP in prostaglandinE2 regulated expression of type I collagen alphal，lysyl oxidase，and cyclooxygenase-1 genes in human embryo lung fibroblasts.J Cell Biochem.1998；71254-63)。E2(PGE2)會(huì)抑制LO mRNA表達(dá)水平。
前列腺素E2中的EP2受體的cAMP的作用調(diào)節(jié)人胚胎肺成纖維細(xì)胞中I型膠原α1、賴氨酰氧化酶、和環(huán)氧化酶-1基因的表達(dá)。J CellBiochem.1998；71254-63)。TGFβ向上調(diào)節(jié)幾種胞外基質(zhì)基因(例如，多能聚糖，彈性蛋白，膠原，微纖維蛋白，層粘連蛋白，和fibulin)，可能導(dǎo)致小梁網(wǎng)中增加的流出阻力。TGFβ水平在青光眼性眼睛中升高(Fleenor DL，Shepard AR，Hellberg PE，Jacobson N，Pang I，Clark AF.TGFb2-induced changes in human trabecularmeshworkimplications for intraocular pressure.InvesOphthalmol Vis Sci.2006；47226-234)。因而，用EP2受體激動(dòng)劑消除TGFβ mRNA水平，可以增加傳統(tǒng)流出和隨后降低青光眼性眼睛的眼內(nèi)壓。
本文使用的術(shù)語“包含”和“包括”以它們的開放的、非限制性的含義使用。
本文使用的術(shù)語“取代”是指，指定的基團(tuán)或部分?jǐn)y帶一個(gè)或多個(gè)取代基。術(shù)語“未被取代”是指，指定的基團(tuán)不攜帶取代基。
本文使用的術(shù)語“任選地取代”是指，指定的基團(tuán)未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
本文使用的術(shù)語“治療”包括預(yù)防的(例如，預(yù)防性的)和治標(biāo)的治療。
本文使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指，載體、稀釋劑、賦形劑和/或鹽必須與制劑中的其它成分相容，且對其受體無害。
本文使用的術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈飽和烴。示例性的烷基包括、但不限于甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，己基，異己基，庚基，辛基等。
本文使用的術(shù)語“鏈烯基”是指具有至少一個(gè)雙鍵即C＝C的直鏈或支鏈烴。示例性的鏈烯基包括、但不限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基等。
本文使用的術(shù)語“炔基”是指具有至少一個(gè)三鍵即C≡C的直鏈或支鏈烴。示例性的炔基包括、但不限于乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基等。
本文使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指環(huán)狀飽和烴。示例性的環(huán)烷基包括、但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基等。
本文使用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指具有至少一個(gè)雙鍵即C＝C的環(huán)狀烴。示例性的環(huán)烯基包括、但不限于環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基，環(huán)辛烯基等。
本文使用的術(shù)語“環(huán)炔基”是指具有至少一個(gè)三鍵即C ≡C的環(huán)狀烴。示例性的環(huán)炔基包括、但不限于環(huán)己炔基，環(huán)庚炔基，環(huán)辛炔基等。
本文使用的術(shù)語“烷氧基”是指通過氧結(jié)合的直鏈或支鏈飽和烷基。示例性的烷氧基包括、但不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，叔戊氧基，己氧基，異己氧基，庚氧基，辛氧基等。
本文使用的術(shù)語“亞烷基”是指直鏈或支鏈飽和烴，其中從每個(gè)末端碳去除一個(gè)氫原子。示例性的亞烷基包括、但不限于亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，亞戊基，亞己基，亞庚基等。
本文使用的術(shù)語“鹵”或“鹵素”是指氯、溴、碘或氟。
本文使用的術(shù)語“芳基”是指通過去除氫從芳族烴衍生的有機(jī)基團(tuán)。示例性的芳基包括、但不限于苯基，萘基等。
本文使用的術(shù)語“雜環(huán)”是指含有1-4個(gè)各自獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的芳族或非芳族環(huán)狀基團(tuán)，其中每個(gè)基團(tuán)在它的環(huán)系統(tǒng)中具有3-10個(gè)原子。非芳族雜環(huán)基團(tuán)包括在它們的環(huán)系統(tǒng)中僅具有3個(gè)原子的基團(tuán)，而芳族雜環(huán)基團(tuán)在它們的環(huán)系統(tǒng)中具有至少5個(gè)原子。雜環(huán)基團(tuán)包括稠環(huán)系統(tǒng)例如苯并-稠環(huán)等。一個(gè)示例性的3元雜環(huán)基團(tuán)是氮丙啶；4元雜環(huán)基團(tuán)是氮雜環(huán)丁基(源自氮雜環(huán)丁烷)；5元雜環(huán)基團(tuán)是噻唑基；7元環(huán)雜環(huán)基團(tuán)是吖庚因基；10元雜環(huán)基團(tuán)是喹啉基。非芳族雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括、但不限于吡咯烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，哌啶子基，嗎啉代，硫嗎啉代，噻噁烷基，哌嗪基，氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁烷基，硫雜環(huán)丁烷基，高哌啶基，氧雜環(huán)庚烷基，硫雜環(huán)庚烷基，氧氮雜

二氮雜

硫雜氮雜

基，1，2，3，6-四氫吡啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氫吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二噁烷基，1，3-二氧戊環(huán)基，吡唑啉基，二噻烷基，二硫戊環(huán)基，二氫吡喃基，二氫噻吩基，二氫呋喃基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基，3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚基，3H-吲哚基和喹嗪基。芳族雜環(huán)(雜芳基)基團(tuán)的實(shí)例包括、但不限于吡啶基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻吩基，異噁唑基，噻唑基，噁唑基，異噻唑基，吡咯基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，噌啉基，吲唑基，吲嗪基，酞嗪基，噠嗪基，三嗪基，異吲哚基，喋啶基，嘌呤基，噁二唑基，噻二唑基，呋咱基，苯并呋咱基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹唑啉基，喹噁啉基，萘啶基，和呋喃并吡啶基。在可行的情況下，前述基團(tuán)可以是C-結(jié)合的或N-結(jié)合的。例如，源自吡咯的基團(tuán)可以是吡咯-1-基(N-結(jié)合的)或吡咯-3-基(C-結(jié)合的)。此外，源自咪唑的基團(tuán)可以是咪唑-1-基(N-結(jié)合的)或咪唑-3-基(C-結(jié)合的)。雜環(huán)基團(tuán)可以每個(gè)環(huán)在任意環(huán)碳、硫或氮原子上任選地被1-2個(gè)氧(氧代)取代。其中2個(gè)環(huán)碳原子被氧代部分取代的雜環(huán)基團(tuán)的一個(gè)實(shí)例是1，1-二氧代-硫嗎啉基。
具有1或2個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子的示例性5-6元雜環(huán)芳族環(huán)包括、但不限于異噻唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基等。
示例性的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子的5-8元雜環(huán)包括、但不限于3H-1，2-氧雜硫雜環(huán)戊烯基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基等。其它示例性的5元環(huán)是呋喃基，噻吩基，2H-吡咯基，3H-吡咯基，吡咯基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡咯烷基，1，3-二氧戊環(huán)基，噁唑基，噻唑基，噻唑基，咪唑基，2H-咪唑基，2-咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑基，2-吡唑啉基，吡唑啉基，異噁唑基，異噻唑基，1，2-二硫雜環(huán)戊烯基，1，3-二硫雜環(huán)戊烯基，3H-1，2-氧雜硫雜環(huán)戊烯基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3，4-噁三唑基，1，2，3，5-噁三唑基，3H-1，2，3-二噁唑基，1，2，4-二噁唑基，1，3，2-二噁唑基，1，3，4-二噁唑基，5H-1，2，5-噁噻唑基和1，3-氧雜硫雜環(huán)戊烯基。其它示例性的6元環(huán)是2H-吡喃基，4H-吡喃基，吡啶基，哌啶基，1，2-二氧雜芑基，1，3-二氧雜芑基，1，4-二噁烷基，嗎啉基，1，4-二噻烷基，硫嗎啉基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，3，5-三噻烷基，4H-1，2-噁嗪基，2H-1，3-噁嗪基，6H-1，3-噁嗪基，6H-1，2-噁嗪基，1，4-噁嗪基，2H-1，2-噁嗪基，4H-1，4-噁嗪基，1，2，5-噁噻嗪基，1，4-噁嗪基，鄰異噁嗪基，對異噁嗪基，1，2，5-噁噻嗪基，1，2，6-噁噻嗪基，1，4，2-噁二嗪基和1，3，5，2-噁二嗪基。示例性的7元環(huán)是吖庚因基(azepinyl)，噁庚基(oxepinyl)，噻庚英基(thiepinyl)和1，2，4-二吖庚因基。其它示例性的8元環(huán)是環(huán)辛基，環(huán)辛烯基和環(huán)辛二烯基。
由2個(gè)稠合的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5或6元環(huán)(各環(huán)獨(dú)立地任選地具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子)組成的示例性的雙環(huán)是吲嗪基，吲哚基，異吲哚基，3H-吲哚基，1H-異吲哚基，二氫吲哚基，環(huán)戊(b)吡啶基，吡喃并(3，4-b)吡咯基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并(b)噻吩基，苯并(c)噻吩基，1H-吲唑基，indoxazinyl，苯并噁唑基，蒽酚基(anthranilyl)，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H喹嗪基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹噁啉基，1，8-萘啶基，喋啶基，茚基，異茚基，萘基，四氫化萘基，十氫化萘基，2H-1-苯并吡喃基，吡啶并(3，4-b)-吡啶基，吡啶并(3，2-b)-吡啶基，吡啶并(4，3-b)-吡啶基，2H-1，3-苯并噁嗪基，2H-1，4-苯并噁嗪基，1H-2，3-苯并噁嗪基，4H-3，1-苯并噁嗪基，2H-1，2-苯并噁嗪基和4H-1，4-苯并噁嗪基。
應(yīng)當(dāng)理解，如果碳環(huán)或雜環(huán)部分在不指定特定結(jié)合點(diǎn)的情況下通過不同的環(huán)原子鍵合或結(jié)合指定的底物，則指所有可能的點(diǎn)，無論通過碳原子還是通過例如三價(jià)氮原子。例如，術(shù)語″吡啶基″是指2-，3-，或4-吡啶基，術(shù)語″噻吩基″是指2-，或3-噻吩基，依此類推。
本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括它的酸加成鹽和堿鹽(包括雙鹽)。
合適的酸加成鹽從形成無毒鹽的酸形成。實(shí)例包括醋酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，碳酸氫鹽/碳酸鹽，硫酸氫鹽/硫酸鹽，硼酸鹽，樟腦磺酸鹽，檸檬酸鹽，乙二磺酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，延胡索酸鹽，葡庚糖酸鹽，葡糖酸鹽，葡萄糖醛酸鹽，六氟磷酸鹽，羥苯甲基苯甲酸鹽，鹽酸鹽/氯化物，氫溴酸鹽/溴化物，氫碘酸鹽/碘化物，羥乙基磺酸鹽，乳酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，甲基硫酸鹽，萘酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，乳清酸鹽，草酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽，糖二酸鹽，硬脂酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，甲苯磺酰鹽和三氟醋酸鹽。
合適的堿鹽從形成無毒鹽的堿形成。實(shí)例包括鋁，精氨酸，芐星青霉素，鈣，膽堿，二乙胺，二乙醇胺，甘氨酸，賴氨酸，鎂，葡甲胺，膽胺，鉀，鈉，氨丁三醇和鋅鹽。關(guān)于合適的鹽的綜述，參見Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
通過混合本發(fā)明的化合物的溶液和希望的酸或堿(根據(jù)需要)，可以容易地制備本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。鹽可以從溶液中沉淀出來，并通過過濾進(jìn)行收集，或可以通過蒸發(fā)溶劑進(jìn)行回收。鹽的離子化程度可以從完全離子化至幾乎不離子化。
本發(fā)明的化合物可以以未溶劑化的和溶劑化的形式存在。術(shù)語‘溶劑化物′在本文中用于描述包含本發(fā)明的化合物和一個(gè)或多個(gè)藥學(xué)上可接受的溶劑分子(例如，乙醇，水等)的分子絡(luò)合物。術(shù)語‘水合物′包含在術(shù)語“溶劑化物”的含義中，經(jīng)常在溶劑是水時(shí)使用。根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的溶劑化物包括其中的結(jié)晶溶劑可以被同位素地置換的溶劑化物(水合物)，例如D2O，d6-丙酮，d6-DMSO。
作為絡(luò)合物例如包合物和藥物-宿主包合絡(luò)合物的本發(fā)明的化合物是在本發(fā)明范圍內(nèi)。與前述溶劑化物不同，藥物和宿主以化學(xué)計(jì)量的或非化學(xué)計(jì)量的量存在。也包括含有2種或多種以化學(xué)計(jì)量的或非化學(xué)計(jì)量的量存在的有機(jī)和/或無機(jī)組分的絡(luò)合物。得到的絡(luò)合物可以被離子化、部分離子化或未離子化。關(guān)于這樣的絡(luò)合物的綜述，參見Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(August 1975)。
本發(fā)明的化合物包括本發(fā)明的所有化合物、其多晶型物和異構(gòu)體，包括在下文中定義的旋光的、幾何的和互變的異構(gòu)體和同位素標(biāo)記的化合物。
含有一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子的本發(fā)明的化合物可以作為2種或多種立體異構(gòu)體存在。當(dāng)化合物含有鏈烯基或亞烯基時(shí)，幾何順/反(或Z/E)異構(gòu)體是可能的。當(dāng)化合物含有例如酮或肟基團(tuán)或芳族部分時(shí)，可以發(fā)生互變異構(gòu)(‘互變異構(gòu)現(xiàn)象′)。所以單一化合物可以表現(xiàn)出超過一類的異構(gòu)形式。
本發(fā)明的化合物的所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，包括表現(xiàn)出超過一類異構(gòu)形式的化合物，和其中一種或多種的混合物。也包括酸加成鹽或堿鹽，其中抗衡離子是旋光的，例如，D-乳酸鹽或L-賴氨酸，或外消旋的，例如，DL-酒石酸鹽或DL-精氨酸。
通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)技術(shù)，例如，色譜和分步結(jié)晶，可以分離順/反異構(gòu)體。
制備/分離單一對映體的常規(guī)技術(shù)包括，從合適的光學(xué)純的前體手性合成，或使用例如手性高壓液相色譜(HPLC)拆分外消旋化合物(或鹽或衍生物的外消旋化合物)。
或者，可以使外消旋化合物(或外消旋的前體)與合適的旋光化合物(例如，醇)反應(yīng)，或在本發(fā)明的化合物含有酸性或堿性部分的情況下，與酸或堿(例如酒石酸或1-苯乙胺)反應(yīng)。通過色譜和/或分步結(jié)晶，可以分離得到的非對映體的混合物，通過技術(shù)任意熟知的方式，可以將一種或兩種非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的純的對映體。
使用在不對稱樹脂上的色譜法(通常為HPLC)，使用由烴(通常為庚烷或己烷)組成的流動(dòng)相，其含有0-50％異丙醇(通常為2-20％)和0-5％烷基胺(通常為0.1％二乙胺)，可以得到對映體富集形式的本發(fā)明的手性化合物(和其手性前體)。濃縮洗脫物，得到富集的混合物。
通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)，可以分離立體異構(gòu)體的混合物[參見，例如，E.L.Eliel的“Stereochemistry of Organic化合物”(Wiley，New York，1994)]。
本發(fā)明包括所有藥學(xué)上可接受的同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子被替換為具有相同原子序數(shù)的原子，但是原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于在自然界常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)。
適合包含在本發(fā)明的化合物中的同位素的實(shí)例包括氫的同位素，例如2H和3H，碳的同位素，例如11C，13C和14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I和125I，氮的同位素，例如13N和15N，氧的同位素，例如15O，17O和18O，磷的同位素，例如32P，和硫的同位素，例如35S。
某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物，例如，摻入放射性同位素的那些，可以用于藥物和/或底物組織分布研究中。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)特別適用于該目的，因?yàn)樗鼈円子趽饺牒鸵延袡z測方式。
用更重的同位素例如氘(即2H)置換，可以產(chǎn)生某些治療優(yōu)點(diǎn)，它們源自更大的代謝穩(wěn)定性，例如，增加的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需求，因此在有些情況下是優(yōu)選的。
發(fā)射正電子的同位素(例如11C，18F，15O和13N)的置換，可以用于正電子發(fā)射局部圖像學(xué)(PET)研究中，用于檢查底物受體占據(jù)。
通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)，或通過與所附實(shí)施例和制備所述類似的方法，使用適當(dāng)同位素標(biāo)記的試劑來替代以前采用的未標(biāo)記的試劑，可以一般地制備同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物。
本文使用的表述″反應(yīng)惰性的溶劑″和″惰性溶劑″是指不以不利地影響目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率的方式與原料、試劑、中間體或產(chǎn)物相互作用的溶劑。
本文在命名中使用的附加說明的負(fù)號(hào)或正號(hào)表示平面偏振光的方向被特定立體異構(gòu)體旋轉(zhuǎn)。
普通技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)處于特定立體化學(xué)構(gòu)型或幾何構(gòu)型的原子，產(chǎn)生立體異構(gòu)體和構(gòu)型異構(gòu)體。所有這樣的異構(gòu)體和其混合物包括在本發(fā)明中。也包括本發(fā)明的化合物的溶劑化物(水合物)。
從描述本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書中，可以明白其它特征和優(yōu)點(diǎn)。
附圖簡述

圖1是實(shí)施例1的[3-({[4-(1H-吡唑-1-基)芐基](吡啶-3-基-磺酰基)氨基}甲基)苯氧基]醋酸異丙基酯和對比化合物12(C12)[3-({[4-(1H-吡唑-1-基)芐基](吡啶-3-基-磺?；?氨基}甲基)苯氧基]醋酸叔丁酯的粉末X-射線衍射圖。
發(fā)明詳述 通過化學(xué)領(lǐng)域已知的方法，尤其參考本文包含的描述，可以制備本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物的某些生產(chǎn)方法作為本發(fā)明的其它特征來提供，并用下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例予以解釋。
本發(fā)明的化合物可以通過任意的下述途徑來制備a)用2種適當(dāng)烷化劑(通常為烷基鹵化物或烷基磺酸酯)先后使磺酰胺烷基化；b)用烷基鹵化物或烷基磺酸酯使磺酰胺烷基化；或c)將醛還原胺化，隨后與酰化劑(例如?；?、氯甲酸酯、異氰酸酯或氯代羰基酰胺)或磺?；瘎?例如磺酰氯)反應(yīng)，其中烷化劑之一含有適當(dāng)保護(hù)的羧酸部分。將羧酸部分修飾為適當(dāng)?shù)孽?，?huì)提供本發(fā)明的目標(biāo)化合物。例如，用4-吡唑-1-基-苯甲醛使3-氨基甲基苯氧基醋酸異丙基酯還原胺化，會(huì)提供仲胺中間體3-[4-吡唑-1-基-芐基氨基)甲基]苯氧基醋酸異丙基酯，其經(jīng)過與吡啶-3-磺酰氯的酰胺形成，提供目標(biāo)化合物3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基]甲基}苯氧基)-醋酸異丙基酯。

或者，本發(fā)明的化合物可以通過酯化途徑從它們的對應(yīng)的羧酸衍生物制備。這樣，羧酸可以首先用堿去質(zhì)子化，然后與親電子試劑反應(yīng)，以提供對應(yīng)的酯。例如，在有合適溶劑例如DMF存在下，用碳酸鉀使3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?氨基]甲基}-苯氧基)醋酸去質(zhì)子化，隨后用異丙基碘化物處理，會(huì)提供目標(biāo)化合物3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基]甲基}苯氧基)醋酸異丙基酯。

其它方法包括a)使用堿例如叔丁氧化鉀和溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺，用α-溴代醋酸酯(R＝Me，Et，i-Pr，t-Bu，等)使3-羥基苯甲醛O-烷基，以提供O-烷基化的產(chǎn)物1；b)在醇溶劑例如甲醇和堿例如吡啶中，1與羥胺鹽酸化物形成肟，以提供2；c)在有H2和醇溶劑例如乙醇存在下，用金屬催化劑例如10％碳載鈀催化氫化2，以提供胺3；d)用適當(dāng)醛(R′CHO)和還原劑例如四氫化硼鈉或鈉使3還原胺化，以提供胺4；和e)在有堿例如三乙胺和溶劑例如二氯甲烷存在下，用適當(dāng)磺酰氯(R″SO2Cl)使4N-烷基化，以提供目標(biāo)產(chǎn)物5。

其它合適的反應(yīng)條件是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，且在Protective Groups In Organic Synthesis，第2版，T.W.Greene andP.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.1991，第227-229頁中例證，它通過參考為所有目的整體并入本文中。
通過化合物在常規(guī)試驗(yàn)(包括體內(nèi)試驗(yàn)和受體結(jié)合試驗(yàn))中的活性，證實(shí)了本發(fā)明的化合物作為醫(yī)藥試劑用于降低眼內(nèi)壓和從而用于治療青光眼的效用。這樣的試驗(yàn)也提供了可以將化合物的活性彼此對比和與其它已知化合物的活性相對比的手段。這些對比的結(jié)果可以用于測定在包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中的劑量水平，用于治療這樣的疾病。
用于醫(yī)藥用途的本發(fā)明的化合物可以作為晶體或無定形產(chǎn)物來施用。它們可以作為例如固體塞、粉末或薄膜，通過沉淀、結(jié)晶、冷凍干燥、噴霧干燥、或蒸發(fā)干燥等方法來得到。微波或射頻干燥可以用于該目的。
本發(fā)明的化合物也可以直接施用給眼或耳，通常以在等滲的、pH-調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微?；膽腋∫夯蛉芤旱牡蝿┑男问健＿m合眼和耳給藥的其它制劑包括軟膏劑，可生物降解的(例如可吸收的凝膠海綿，膠原)和不可生物降解的(例如硅酮)植入物、薄片、晶狀體和微?；蚰覡钕到y(tǒng)，例如niosome或脂質(zhì)體。聚合物例如交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸；纖維聚合物，例如，羥丙基甲基纖維素，羥基乙基纖維素，或甲基纖維素；或雜多糖聚合物，例如，瓊脂糖樹膠，可以與防腐劑例如苯扎氯銨一起摻入。這樣的制劑也可以通過離子電滲療法來遞送。本發(fā)明的化合物也可以遞送給眼的前面、側(cè)面或后面。
用于醫(yī)藥用途的本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)地、或與一種或多種本發(fā)明的其它化合物組合地、或與一種或多種其它藥物組合地(或作為它們的任意組合)施用。有幾種不同類型的治療青光眼的藥劑，每種類型具有幾種不同的藥劑。局部的β-腎上腺素能受體拮抗劑例如噻嗎洛爾、左布諾洛爾(Betagan)和倍他洛爾會(huì)降低睫狀體的房水生成。α2-腎上腺素能激動(dòng)劑例如溴莫尼定(Alphagan)通過雙重機(jī)理起作用，降低眼房水生成和增加葡萄膜-鞏膜流出。低選擇性的擬交感神經(jīng)藥如腎上腺素和地匹福林(Propine)會(huì)增加房水通過小梁網(wǎng)和可能通過葡萄膜鞏膜流出途徑的流出，可能通過β2-激動(dòng)劑作用?？s瞳劑(擬副交感神經(jīng)藥)如匹魯卡品通過睫狀肌的收縮、繃緊小梁網(wǎng)和允許眼房水通過傳統(tǒng)途徑增加流出而起作用。碳酸酐酶抑制劑如多佐胺(Trusopt)、布林唑胺(Azopt)、乙酰唑胺(Diamox)會(huì)通過抑制睫狀體中的碳酸酐酶，降低房水的分泌。前列腺素類似物如拉坦前列素(Xalatan)、比馬前列素(Lumigan)和曲伏前列素(Travatan)會(huì)增加眼房水的葡萄膜鞏膜流出。通常，這樣的藥物和/或其組合作為與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑相結(jié)合的制劑來施用。術(shù)語“賦形劑”在本文中用于描述除了本發(fā)明的化合物以外的任意成分。賦形劑的選擇在很大程度上取決于多種因素，例如具體給藥模式，賦形劑對溶解度和穩(wěn)定性的影響，和劑型的性質(zhì)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地明白適合遞送本發(fā)明的化合物的藥物組合物和它們的制備方法。這樣的組合物和它們的制備方法可以參見，例如，‘Remington′s Pharmaceutical Sciences′，19th Edition(MackPublishing Company，1995)。
本發(fā)明的化合物可以口服給藥?？诜o藥可以包含吞咽，以使化合物進(jìn)入胃腸道，或可以采用含服或舌下給藥，由此使化合物從嘴直接進(jìn)入血流。
適合口服給藥的制劑包括固體制劑，例如片劑，含有微粒的膠囊，液體，或粉末；錠劑(包括液體填充的)，咀嚼劑；多微粒和納米微粒；凝膠，固態(tài)溶液，脂質(zhì)體，薄膜(包括粘膜粘著劑)，卵胞，噴霧劑和液體制劑。
液體制劑包括懸浮液，溶液，糖漿和酏劑。這樣的制劑可以用作軟或硬膠囊的填充劑，通常包含載體，例如，水，乙醇，聚乙二醇，丙二醇，甲基纖維素，或合適的油，和一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體制劑也可以通過固體的重配來制備，例如，從藥囊制備。
本發(fā)明的化合物也可以用于快速溶解、快速崩解劑型，例如Liang和Chen(2001)在Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986中所述的那些。
對于片劑劑型，根據(jù)劑量，藥物可以占劑型的1重量％至80重量％，更通常劑型的5重量％至60重量％。除了藥物以外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的實(shí)例包括淀粉羥乙酸鈉，羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素鈣，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纖維素，微晶纖維素，低級烷基取代的羥丙基纖維素，淀粉，預(yù)膠化的淀粉和海藻酸鈉。通常，崩解劑占劑型的1重量％至25重量％，優(yōu)選5重量％至20重量％。
粘合劑通常用于賦予片劑制劑粘合性質(zhì)。合適的粘合劑包括微晶纖維素，明膠，糖，聚乙二醇，天然的和合成的樹膠，聚乙烯吡咯烷酮，預(yù)膠化的淀粉，羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑也可以含有稀釋劑，例如乳糖(一水合物，噴霧干燥的一水合物，無水的等)，甘露醇，木糖醇，右旋糖，蔗糖，山梨醇，微晶纖維素，淀粉和磷酸氫鈣二水合物。
片劑也可以任選包含表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉和聚山梨酯80，和助流劑例如二氧化硅和滑石粉。當(dāng)存在時(shí)，表面活性劑可以占片劑的0.2重量％至5重量％，助流劑可以占片劑的0.2重量％至1重量％。
片劑也通常含有潤滑劑例如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸鋅，硬脂基酯富馬酸鈉，和硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常占片劑的0.25重量％至10重量％，優(yōu)選0.5重量％至3重量％。
其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑和味道掩蔽劑。
示例性的片劑含有最高達(dá)約80％的藥物，約10重量％至約90重量％的粘合劑，約0重量％至約85重量％的稀釋劑，約2重量％至約10重量％的崩解劑，和約0.25重量％至約10重量％的潤滑劑。可以直接或通過滾筒壓制片劑摻和物，形成片劑。片劑摻和物或摻和物的各部分或者可以濕-、干-或熔化-造粒，熔化凝結(jié)，或在擠出后壓片。最終的制劑可以包含一個(gè)或多個(gè)層，且可以包衣或未包衣；它甚至可以包囊。關(guān)于片劑的制劑的討論，參見H.Lieberman和L.Lachman的“Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Vol.1”，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)。
可以將用于不同類型的給藥的前述制劑制備成立即釋放和/或改良的釋放。改良的釋放制劑包括延遲的-、持續(xù)的-、脈沖的-、控制的-、靶向的-和程序化的釋放。
用于本發(fā)明目的的合適的改良的釋放制劑描述在美國專利號(hào)6,106,864中。其它合適的釋放技術(shù)(例如高能分散和滲透和包衣的顆粒)的細(xì)節(jié)，參見Vermaetal，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。在WO 00/35298中描述了口香糖用于實(shí)現(xiàn)控制釋放的用途。
本發(fā)明的化合物也可以直接施用進(jìn)血流、肌肉、或內(nèi)部器官。腸胃外給藥的合適方式包括靜脈內(nèi)的、動(dòng)脈內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、鞘內(nèi)的、心室內(nèi)的、尿道內(nèi)的、胸骨內(nèi)的、顱內(nèi)的、肌肉內(nèi)的和皮下的。合適的腸胃外給藥的裝置包括針(包括顯微針)注射器、無針注射器和輸注技術(shù)。
腸胃外制劑通常是水溶液，其可以含有賦形劑例如鹽、碳水化合物和緩沖劑(優(yōu)選pH3-9)，但是對于有些用途，它們可以更合適地配制成要與合適的載體(例如無菌無熱原的水)結(jié)合使用的無菌非水溶液或干燥形式。
在無菌條件下腸胃外制劑的制備，例如，通過冷凍干燥，可以容易地使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)來實(shí)現(xiàn)。
使用適當(dāng)?shù)闹苿┘夹g(shù)，例如溶解度提高劑的摻入，可以提高用于制備腸胃外溶液的本發(fā)明的化合物的溶解度。
用于腸胃外給藥的制劑可以配制成立即和/或改良的釋放。因而，本發(fā)明的化合物可以配制成固體、半固體、或觸變液體，用于可植入的貯藥池給藥，以提供活性化合物的改良的釋放。這樣的制劑的實(shí)例包括藥物包被的支架和PGLA微球。
本發(fā)明的化合物也可以局部施用給皮膚或粘膜，也就是說，經(jīng)真皮或透皮給藥。用于該目的的典型制劑包括凝膠，水凝膠，洗劑，溶液，乳劑，軟膏劑，撲粉，敷料，泡沫，薄膜，皮膚貼劑，薄片，埋植劑，海棉，纖維，繃帶和微乳。也可以使用脂質(zhì)體。典型的載體包括醇，水，礦物油，液體石蠟，白凡士林，甘油，聚乙二醇和丙二醇?？梢該饺霛B透促進(jìn)劑[參見，例如，F(xiàn)innin和Morgan的J PharmSci，88(10)，955-958(October 1999)]。
局部給藥的其它方式包括通過電穿孔、離子電滲療法、超聲透入療法、超聲促滲和顯微針或無針(例如PowderjectTM，BiojectTM，等)注射的遞送。
本發(fā)明的化合物也可以鼻內(nèi)給藥或通過吸入給藥，通常以來自干粉吸入器的干粉形式(單獨(dú)地，作為混合物，例如，在與乳糖的干燥摻合物中，或作為混合組分顆粒，例如，與磷脂例如磷脂酰膽堿相混合)或作為來自增壓的容器、泵、噴霧器、霧化器(優(yōu)選使用電流體力學(xué)來生成細(xì)霧的霧化器)或噴灑器的氣霧劑，使用或不使用合適的拋射劑，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。對于鼻內(nèi)應(yīng)用，粉末可以包含生物粘合劑，例如，殼聚糖或環(huán)糊精。
增壓的容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器含有本發(fā)明化合物的溶液或懸浮液，其包含例如，乙醇，含水乙醇，或適用于分散、溶解或擴(kuò)展活性成分的釋放的替代劑，作為溶劑的拋射劑，和任選的表面活性劑，例如去水山梨糖醇三油酸酯，油酸，或低聚乳酸。
在用于干粉或懸浮制劑之前，將藥物產(chǎn)品微?；吝m合通過吸入遞送的大小(通常小于5微米)。這可以通過任意適當(dāng)?shù)难心シ椒▉韺?shí)現(xiàn)，例如螺旋噴射研磨，流化床噴射研磨，超臨界流體加工以形成納米顆粒，高壓勻化或噴霧干燥。
用于吸入器或吹入器中的膠囊(例如，從明膠或HPMC制備)、泡罩和藥筒可以制備成含有本發(fā)明的化合物、合適的粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)和性能改良劑(例如1-亮氨酸，甘露醇，或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可以是無水的，或是一水合物形式，優(yōu)選后者。其它合適的賦形劑包括葡聚糖，葡萄糖，麥芽糖，山梨醇，木糖醇，果糖，蔗糖和海藻糖。
適用于使用電流體力學(xué)來生成細(xì)霧的霧化器的溶液制劑可以每次推動(dòng)產(chǎn)生含有1μg-20mg本發(fā)明的化合物，推動(dòng)體積可以是1μl至100μl。典型的制劑可以包含本發(fā)明的化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉?？梢杂糜谔娲嫉奶娲軇┌ǜ视秃途垡叶?。
合適的矯味劑，例如薄荷醇和左薄荷腦，或甜味劑，例如糖精或糖精鈉，可以加入本發(fā)明的用于吸入/鼻內(nèi)給藥的那些制劑中。
用于吸入/鼻內(nèi)給藥的制劑可以配制成立即和/或改良的釋放，其中使用例如聚(DL-乳酸-共聚羥乙酸)(PGLA)。改良的釋放制劑包括延遲的-、持續(xù)的-、脈沖的-、控制的-、靶向的和程序化的釋放。
在干粉吸入劑和氣霧劑的情況下，劑量單位借助于遞送計(jì)量的量的閥門來確定。根據(jù)本發(fā)明的單位通常排列成施用計(jì)量的劑量或“噴”。每日總劑量可以在單次劑量中給藥，或更通常地，作為一天中分開的劑量。
本發(fā)明的化合物可以直腸地或陰道地給藥，例如，以栓劑、陰道栓或灌腸劑的形式?？煽芍且环N傳統(tǒng)的栓劑基質(zhì)，但是可以根據(jù)需要使用不同的替代物。
本發(fā)明的化合物可以與可溶的大分子實(shí)體相組合，例如環(huán)糊精和其合適的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物，以便提高它們用于任一種前述給藥模式的溶解度、溶解速率、味道掩蔽、生物利用度和/或穩(wěn)定性。
例如，發(fā)現(xiàn)藥物-環(huán)糊精絡(luò)合物通?？梢杂糜诖蠖鄶?shù)劑型和給藥途徑?？梢允褂冒虾头前辖j(luò)合物。作為與藥物直接絡(luò)合的替代方案，環(huán)糊精可以用作輔助添加劑，即作為載體、稀釋劑或增溶劑。最常用于這些目的的是α-、β-和γ-環(huán)糊精，它們的實(shí)例可以參見國際專利申請?zhí)朩O 91/11172，WO 94/02518和WO 98/55148。
對于人患者給藥，本發(fā)明的化合物的每日總劑量可以在單次或分開的劑量中給藥。根據(jù)患者的[疾病和]狀況，本文使用的術(shù)語“治療”可以包括一種或多種治愈的、治標(biāo)的、和預(yù)防性的治療。
使用下述的測定，可以測量本發(fā)明的化合物的降低眼內(nèi)壓的能力。
實(shí)施例 下面的非限制性制備和實(shí)施例解釋了本發(fā)明的化合物的制備。
1H核磁共振(NMR)光譜在所有情況下都與提出的結(jié)構(gòu)相一致。特征化學(xué)位移(δ)在四甲基硅烷的百萬分率低磁場中給出，使用主峰命名的常規(guī)縮寫例如，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。使用電噴射離子化(ESI)或氣壓化學(xué)電離(APCI)記錄質(zhì)譜(m/z)。下述縮寫已經(jīng)用于普通溶劑CDCl3，氘氯仿；D6-DMSO，氘二甲基亞砜；CD3OD，氘甲醇；THF，四氫呋喃.“氨水”是指氨在水中的濃溶液，其具有比重0.88。當(dāng)使用薄層色譜(TLC)時(shí)，它是指使用硅膠60F254平板的硅膠TLC，Rf是TLC平板上化合物向前移動(dòng)的距離除以溶劑向前移動(dòng)的距離。
實(shí)施例1[3-({[4-(1H-吡唑-1-基)芐基](吡啶-3-基-磺酰基)氨基}甲基)苯氧基]醋酸異丙基酯的制備。

A.(3-甲?；窖趸?醋酸異丙基酯的制備。

在氮?dú)庀?，在室溫邊攪?-羥基苯甲醛(6.75g，55.2mmol)的DMF(55mL)溶液，邊分部分加入叔丁氧化鉀(6.2g，55.3mmol)。將得到的懸浮液在室溫?cái)嚢枇硗?5分鐘，然后加入異丙基溴代醋酸酯(7.10mL，55.2mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物15h，然后用水(250mL)淬滅。用醋酸乙酯萃取得到的水溶液，用水洗滌合并的有機(jī)層幾次，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮。通過中壓液相色譜(0-10％己烷/醋酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(5.2g，65％)，為澄清油。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.30(d，6H)5.04-5.32(m，1H)7.21-7.28(m，1H)7.38(s，1H)7.44-7.60(m，2H)9.98(s，1H)。
B.[(3-肟基甲基苯氧基)]醋酸異丙基酯的制備。

在氮?dú)庀?，邊攪?3-甲?；窖趸?醋酸異丙基酯(3.7g，17mmol)的甲醇(55mL)溶液，邊加入羥胺鹽酸化物(1.2g，17mmol)和吡啶(6mL，74mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物15h。真空去除揮發(fā)物，用醋酸乙酯稀釋殘余物。用1N HCl洗滌得到的溶液，用醋酸乙酯洗滌得到的水溶液。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(4.13g，100％)為淡黃色固體。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.36(d，6H)4.67-4.72(m，2H)5.15-5.34(m，1H)7.01-7.07(m，1H)7.33-7.36(m，1H)7.36-7.43(m，2H)8.17(s，1H).C12H15NO4的LRMS m/z計(jì)算值([M+H]+)237.1.實(shí)測238.1。
C.[(3-氨基甲基苯氧基)]醋酸異丙基酯的制備。

在大氣壓下和在室溫，將[(3-肟基甲基苯氧基)]醋酸異丙基酯(2.5g，11mmol)、10％Pd/C(500mg，20重量％)和濃HCl(1mL)在乙醇(150mL)中的懸浮液氫化7小時(shí)。通過玻璃濾紙過濾懸浮液，真空濃縮得到的黃色濾液，得到[(3-氨基甲基苯氧基)]醋酸異丙基酯的HCl鹽(1.55g，60％)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm1.31(d，6H)4.11(s，2H)4.65-4.82(m，2H)5.04-5.22(m，1H)6.95-7.05(m，1H)7.05-7.17(m，2H)7.39(t，J＝7.96Hz，1H).C12H17NO3的LRMS m/z計(jì)算值([M+H]+)223.1.實(shí)測224.2。
D.[3-({[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]氨基}甲基)-苯氧基]醋酸丙基酯的制備。

在室溫?cái)嚢鑋(3-氨基甲基苯氧基)]醋酸異丙基酯(0.40g，1.69mmol)、醋酸(0.6mL)和4-吡唑基苯甲醛(0.29g，1.69mmol)在甲醇(6mL)中的溶液4小時(shí)。溫?zé)嶂?0℃1小時(shí)后，將混合物冷卻至0℃，加入NaCNBH3(0.21g，3.31mmol)。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)，然后用飽和Na2CO3水溶液淬滅。用醋酸乙酯(3x75mL)萃取水性混合物，合并有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。使用中壓液相色譜(己烷至90％醋酸乙酯/己烷)純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生純產(chǎn)物(0.43g，65％)為無色油。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.27(d，J＝6.32Hz，6H)3.79(s，2H)3.82(s，2H)4.59(s，2H)5.03-5.26(m，1H)6.39-6.54(m，1H)6.80(dd，J＝8.08，2.53Hz，1H)6.90-7.03(m，2H)7.19-7.31(m，1H)7.42(d，J＝8.34Hz，2H)7.55-7.76(m，3H)7.92(d，J＝2.27Hz，1H).C22H25N3O3的LRMS m/z計(jì)算值([M+H]+)379.2.實(shí)測380.2。
E.[3-({[4-(1H-吡唑-1-基)芐基](吡啶-3-基磺?；?-氨基}甲基)苯氧基]醋酸異丙基酯的制備。

在室溫，攪拌[3-({[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]氨基}甲基)-苯氧基]醋酸異丙基酯(0.28g，0.75mmol)、三乙胺(0.53mL，0.37mmol)和吡啶-3-磺酰氯(268mg，1.50mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液15小時(shí)。用二氯甲烷稀釋混合物，用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮。通過柱色譜(在二氯甲烷中的0-5％甲醇)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物(180mg，基于回收的胺原料的收率為69％)為淺黃色油。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.29(d，J＝5.56Hz，6H)4.37(s，2H)4.42(s，2H)4.50(s，2H)5.06-5.25(m，1H)6.49(s，1H)6.65-6.75(m，2H)6.77-6.84(m，1H)7.17-7.23(m，J＝8.59Hz，3H)7.46(dd，J＝7.83，4.80Hz，1H)7.60(d，J＝8.34Hz，2H)7.74(s，1H)7.92(s，1H)8.08(d，J＝7.83Hz，1H)8.83(d，J＝4.29Hz，1H)9.09(s，1H).C27H28N4O5S的LRMS m/z計(jì)算值([M+H]+)520.2.實(shí)測521.2。
使用上述試劑和方案的適當(dāng)改進(jìn)，合成在表1中列出的化合物








實(shí)施例2通過前房內(nèi)壓力測量氣壓計(jì)測量眼內(nèi)壓 通過前房內(nèi)壓力測量氣壓計(jì)，測量正常猴子的眼內(nèi)壓。在受訓(xùn)接受前房內(nèi)壓力測量氣壓計(jì)的清醒動(dòng)物中進(jìn)行研究。在25μl體積滴劑中將待測化合物局部施用給一只眼，對側(cè)眼接受介質(zhì)作為對照。通過Student成對t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
結(jié)合前列腺素E2受體的試驗(yàn) 膜制備 所有操作都在4℃進(jìn)行。收獲轉(zhuǎn)染的表達(dá)前列腺素E21型受體(EP1)、2型(EP2)、3型(EP3)或4型(EP4)受體的細(xì)胞，以200萬個(gè)細(xì)胞/ml懸浮于緩沖液A[50mM Tris-HCl(pH 7.4)，10mM MgCl2，1mMEDTA，1mM Pefabloc肽(Sigma，St.Louis，Mo.)，10uMPhosporamidon肽(Sigma，St.Louis，Mo.)，1uM Pepstatin A肽(Sigma，St.Louis，Mo.)，10uM Elastatinal肽(Sigma，St.Louis，Mo.)，100uM Antipain肽(Sigma，St.Louis，Mo.)]。用Branson超聲波儀(Model #250，Branson Ultrasonics Corporation，Danbury，Conn.)，在2個(gè)15秒爆發(fā)中超聲處理裂解它們。通過在100xg離心10min，去除未裂解的細(xì)胞和碎片。然后通過在45,000xg離心30分鐘，收獲膜。將沉淀的膜重新懸浮至3-10mg蛋白/ml，根據(jù)Bradford的方法[Bradford，M.，Anal.Biochem.，72，248(1976)]測定蛋白濃度。然后將重新懸浮的膜在-80℃冷凍保藏備用。
結(jié)合試驗(yàn) 解凍制備的冷凍膜，在緩沖液A中稀釋至1mg蛋白/ml。將1體積的膜制品與在緩沖液A中的0.05體積的實(shí)驗(yàn)化合物或緩沖劑和1體積的3nM 3H-前列腺素E2(#TRK 431，Amersham，ArlingtonHeights，III.)合并。在25℃溫育混合物(205μL總體積)1小時(shí)。然后使用Tomtec回收器(Model Mach II/96，Tomtec，Orange，Conn.)，通過GF/C型玻璃纖維濾器(#1 205401，Wallac，Gaithersburg，Md.)過濾，回收膜。用過濾器捕獲含有結(jié)合的3H-前列腺素E2的膜，緩沖液和未結(jié)合的3H-前列腺素E2穿過過濾器進(jìn)入廢液。然后用3ml[50mM Tris-HCl(pH 7.4)，10mM MgCl2，1mMEDTA]洗滌每份樣品3次。然后通過微波爐加熱，干燥過濾器。為了測定結(jié)合到膜上的3H-前列腺素的量，將干燥的過濾器置于裝有閃爍液的塑料袋中，在LKB 1205 Betaplate讀板器(Wallac，Gaithersburg，Md.)上計(jì)數(shù)。從置換50％特異性結(jié)合的3H-前列腺素E2所需的實(shí)驗(yàn)化合物的濃度，測定IC50。
實(shí)施例3(+/-)-15-脫氧-16S-羥基-17-環(huán)丁基PGE1；(+/-)-15-脫氧-16S-羥基-17-環(huán)丁基前列腺素E1(布他前列素) 布他前列素(PGE2的一種結(jié)構(gòu)類似物)是EP2受體亞型的一種選擇性激動(dòng)劑。EP2受體在人中性粒細(xì)胞上和在呼吸道、血管和子宮平滑肌上表達(dá)。布他前列素會(huì)以PGE2的約1/10親和力結(jié)合重組鼠EP2受體，不會(huì)可檢測地結(jié)合任何其它鼠EP受體或DP、TP、FP或IP受體。布他前列素在人EP2受體轉(zhuǎn)染的COS細(xì)胞中刺激cAMP的EC50是約5μM，而PGE2在該試驗(yàn)中的EC50是約43nM。布他前列素經(jīng)常用于在藥理學(xué)上定義各種人和動(dòng)物組織和細(xì)胞的EP受體表達(dá)特性。
表2和3描述了在眼高壓非人靈長類動(dòng)物中局部應(yīng)用EP2激動(dòng)劑后觀察到的眼內(nèi)壓(IOP)變化。通常，局部給藥在合適制劑中的化合物，并使用張力測定法測量IOP。在給藥的高壓眼中隨時(shí)間評估載體治療和隨后用EP2化合物治療之間的IOP變化。ΔΔEmax反映了在觀察到化合物的最大眼內(nèi)壓降低的時(shí)間點(diǎn)，EP2化合物治療的眼的IOP相對于載體治療的眼的差異。百分比ΔΔEmax是化合物產(chǎn)生的眼內(nèi)壓降低相對于載體(設(shè)定為100％)的百分比變化。Tmax表示觀察到化合物的最大眼內(nèi)壓降低的時(shí)間點(diǎn)。本文提供的數(shù)據(jù)顯示了統(tǒng)計(jì)顯著性。NS代表不顯著。表2對比了EP2化合物的酸，而表3對比了用某些酸的酯觀察到的IOP響應(yīng)。酯與酸相比會(huì)提供更好的角膜穿透和提高的藥物在前房中的暴露，因此給藥劑量是酸的劑量的1/5(0.1mg/ml)。



實(shí)施例4在有青光眼的狗中評估異丙基酯(實(shí)施例1)和叔丁基酯(比較化合物12“C12”，US2003/0078261)之間的功效(眼內(nèi)壓的變化)對比 通常，局部給藥在合適制劑中的化合物，并使用張力測定法測量IOP。將含有載體或藥物的單個(gè)50μl滴劑滴入有青光眼的狗的每只眼中，在給藥后1、2、4和6小時(shí)測量IOP。在局部滴入載體或藥物之前，進(jìn)行基線IOP測量。在有青光眼的狗中隨時(shí)間評估載體治療和隨后用EP2化合物治療之間的IOP變化。ΔΔEmax反映了在觀察到化合物的最大眼內(nèi)壓降低的時(shí)間點(diǎn)，EP2化合物治療的眼的IOP相對于載體治療的眼的IOP差異±標(biāo)準(zhǔn)誤差。百分比ΔΔEmax是化合物產(chǎn)生的眼內(nèi)壓降低相對于載體(設(shè)定為100％)的百分比變化。
應(yīng)當(dāng)指出，盡管C12和實(shí)施例1之間的最大眼內(nèi)壓降低看起來類似，即在7-8mmHg(33-34％)之間，C12以比實(shí)施例1高4倍的濃度給藥。

實(shí)施例5異丙基和叔丁基化合物的粉末X-射線衍射圖譜。
圖1顯示了C12(叔丁基酯)和實(shí)施例1(異丙基酯)的粉末X-射線衍射圖譜。
使用配有在40kV和40mA運(yùn)行的Cu Kα輻射1.54

X-射線輻射源的Bruker AXS D8-發(fā)現(xiàn)衍射儀，收集粉末X-射線衍射圖譜。在分析過程中，使用60秒的掃描時(shí)間和0.5mm的掃描印跡時(shí)間，從4-40度(θ-2θ)的角度分析樣品。
已經(jīng)從實(shí)施例1和比較化合物12的X-射線粉末衍射圖提取了通過峰位和強(qiáng)度分配表征的X-射線衍射峰。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)明白，峰位(2θ)會(huì)表現(xiàn)出一些儀器間的差異，通常多至0.1度。因此，當(dāng)報(bào)道峰位(2θ)時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，這樣的數(shù)字意在包括這樣的儀器間的差異。
從圖1可以看出，實(shí)施例1顯示出具有在8.6±0.1、13.5±0.1、17.6±0.1、19.2±0.1和21.9±0.1的衍射角(2θ)的特征峰的晶體形式，而C12是無定形形式，且不具有特征峰。實(shí)施例1產(chǎn)生的固體活性成分相對任意制成藥物產(chǎn)品，而C12產(chǎn)生的樹膠狀材料難以處理。
權(quán)利要求
1.選自下述的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，
其中
R1是(C1-C12)烷基，(C2-C12)鏈烯基，(C2-C12)炔基，(CR2R3)b-X-(C3-C12)-烷基，(CR2R3)b-X-環(huán)(C3-C12)烷基，(CR2R3)b-X-環(huán)(C2-C12)鏈烯基，(CR2R3)b-X-(C6-C12)芳基或(CR2R3)b-X-(3-10)元雜環(huán)基，條件是，R1不是叔丁基，且其中R1任選地被1-3個(gè)R5基團(tuán)取代；
X是一個(gè)鍵，O，-S-或-NR4；
R2、R3和R4各自獨(dú)立地是H或(C1-C6)烷基；
每個(gè)R5獨(dú)立地是-CN，-OH，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CF3，-CHF2，-CH2F，-OCF3，-N3，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基，-(C＝O)R6，-(C＝O)OR6，-O(C＝O)R7，-O(C＝O)NR7，-NR8(C＝O)R9，-(C＝O)NR8R9，-NR8R9，-NR8OR9，-S(O)jNR8R9，-S(O)j(C1-C6)烷基，-OS(O)jR9，-NR8S(O)jR9，-(CR10R11)k(C6-C12芳基)，-(CR10R11)k(3-10)-元雜環(huán)基，-(CR10R11)k(C＝O)(CR10R11)q(C6-C12)芳基，-(CR10R11)k(C＝O)-(CR10R11)q-(3-10)-元雜環(huán)基，-(CR10R11)kO(CR10R11)q(C6-C12)芳基，-(CR10R11)kO-(CR10R11)q(3-10)元雜環(huán)基，-(CR10R11)kS(O)j(CR10R11)q(C6-C12)芳基或-(CR10R11)kS(O)j(CR10R11)q(3-10)元雜環(huán)基；
前述R5基團(tuán)的任意(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基和(3-10)元雜環(huán)基各自任選地獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自-CN，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CF3，-CHF2，-CH2F，-OCF3，-N3，-OR12，-(C＝O)R12，-(C＝O)OR13，-O(C＝O)R13，-NR13(C＝O)R14，-(C＝O)NR15R16，-NR17R18，-NR14OR15，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基，-(CR16R17)u(C6-C12)芳基和-(CR16R17)u(3-10)元雜環(huán)基；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自獨(dú)立地是H，(C1-C6)烷基，-(C＝O)N(C1-C6)烷基，-(CR19R20)v(C6-C12)芳基或-(CR19R20)v(3-10)元雜環(huán)基；
前述R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18基團(tuán)的任意(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基和(3-10)元雜環(huán)基各自任選地獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自-CN，-OH，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-NR21R22，-CF3，-CHF2，-CH2F，-OCF3，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基和(C1-C6)烷氧基；
R19、R20、R21和R22各自獨(dú)立地是H或(C1-C6)烷基；
每個(gè)R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18基團(tuán)的(3-10)元雜環(huán)基的任意1或2個(gè)碳原子任選地被氧代(＝O)取代；
且其中包含不結(jié)合-F、-Cl、-Br、-I、-SO或-SO2基團(tuán)或不結(jié)合N、O或S原子的-CH3(甲基)、-CH2(亞甲基)或-CH(次甲基)基團(tuán)的任意上述取代基任選地獨(dú)立地被下述取代基取代-OH，-F，-Cl，-Br，-I，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NH2，-NH(C1-C6)烷基或-N((C1-C6)烷基)2；
j是0，1或2；且
b，k，q，u和v各自獨(dú)立地是0，1，2，3，4，5或6。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是(C1-C12)烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是(C1-C6)烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH2CH2CH3，-CH(CH3)CH2CH3或-CH2CH(CH3)CH3。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-CH2CH2OCH3，-CH2CH2OCH2CH2OCH3，-CH(CH3)CH2OH或-CH(CH3)CH2OCH3。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-CH(CH3)2。
7.具有下式的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
8.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
9.降低哺乳動(dòng)物的眼內(nèi)壓的方法，其包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中降低人的眼內(nèi)壓。
11.權(quán)利要求10的方法，其中在治療青光眼中降低眼內(nèi)壓。
12.權(quán)利要求9的方法，其中施用約0.00001mg/天至約10mg/天的權(quán)利要求1的化合物。
13.權(quán)利要求9的方法，其中施用約0.005mg/天的權(quán)利要求1的化合物。
14.權(quán)利要求9的方法，其中局部施用權(quán)利要求1的化合物。
15.降低哺乳動(dòng)物的眼內(nèi)壓的方法，其包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中治療人的青光眼。
17.權(quán)利要求15的方法，其中施用約0.00001mg/天至約10mg/天的權(quán)利要求1的化合物。
18.權(quán)利要求15的方法，其中局部施用權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了EP2激動(dòng)劑，它們的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，和使用這些化合物和組合物降低眼內(nèi)壓并從而治療青光眼的方法。
文檔編號(hào)C07D213/42GK101495452SQ200780027924
公開日2009年7月29日 申請日期2007年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月28日
發(fā)明者G·普拉桑那, C·F·博斯沃斯, J·A·拉方丹 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司