用于誘導(dǎo)嘔吐的獸醫(yī)學(xué)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及在期望嘔吐的情況中誘導(dǎo)動(dòng)物、特 別是陪伴動(dòng)物如狗和貓嘔吐的方法。這類情況包括動(dòng)物攝入可能有毒的物質(zhì)或異物。該方 法包括給動(dòng)物眼睛施用包含作為活性成分的選擇性〇 2家族多巴胺受體激動(dòng)劑的滴眼劑組 合物以誘導(dǎo)嘔吐。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 嘔吐是神經(jīng)學(xué)上介導(dǎo)的反射行為，其充當(dāng)保護(hù)性機(jī)制，幫助從胃腸(GI)道除去攝 入的有毒或有害物質(zhì)。嘔吐可以由原發(fā)性GI、腎臟或肝臟疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙、電 解質(zhì)變化、胰腺炎和代謝問題引起，或者可以由于攝入有害物質(zhì)引起。當(dāng)可能有毒的物質(zhì)或 異物的攝入發(fā)生在陪伴動(dòng)物如狗或貓中時(shí)，誘導(dǎo)嘔吐通常是第一線行為。由于口服暴露于 有毒的化學(xué)品、植物或人類食品（例如巧克力）而引起的中毒對于狗可能是威脅生命的情 形。在大多數(shù)情況中，在暴露后通過使用催吐藥及時(shí)排污用于急劇減少全身吸收。在多數(shù)情 況中，通過嘔吐除去異物使得狗免于內(nèi)窺鏡或手術(shù)介入。
[0004] 主人通常使用食鹽，縱使它不一定誘導(dǎo)嘔吐。而且，大劑量的食鹽可引起嚴(yán)重的高 鈉血癥。在多數(shù)狗中，口服施用過氧化氫引起嘔吐。過氧化氫的潛在副作用是胃腸道刺激、 出血性胃炎、胃擴(kuò)張扭轉(zhuǎn)和吸入性肺炎。在歷史上，已經(jīng)推薦過芥末粉、皂和吐根糖漿用作 催吐劑，但是由于副作用和缺乏功效不再是護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。皮下施用阿撲嗎啡已經(jīng)被用于誘導(dǎo) 狗嘔吐。然而，阿撲嗎啡的缺點(diǎn)是其還顯示出由腦中的嘔吐中樞中的阿片類μ受體介導(dǎo)的止 吐作用。阿撲嗎啡的副作用包括延長的嘔吐、興奮、抑郁和局部刺激。阿撲嗎啡與可導(dǎo)致呼 吸或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的用藥有禁忌?，F(xiàn)有的誘導(dǎo)嘔吐的方法無一能可靠地起作用，并且 多數(shù)具有不期望的副作用。而且，不能獲得可以由動(dòng)物主人在家里容易和安全地施用的獸 醫(yī)標(biāo)簽廣品。
[0005] 發(fā)明簡述
[0006] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn):可以在動(dòng)物、特別是陪伴動(dòng)物如狗和貓中通過給動(dòng)物眼睛施用包含選 擇性仏家族多巴胺受體激動(dòng)劑的滴眼劑組合物而誘導(dǎo)嘔吐。該方法在動(dòng)物中產(chǎn)生了快速和 一致的起效，并且沒有誘導(dǎo)比必需嘔吐更長時(shí)間的嘔吐。而且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該方法是安全的， 無副作用，并且沒有眼部不適。因?yàn)樗鼋M合物可以由寵物主人在家中在急性情況下容易 地施用，所以本發(fā)明在治療動(dòng)物、特別是陪伴動(dòng)物如狗和貓的急性中毒方面提供了顯著的 改善。
[0007] 因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了誘導(dǎo)動(dòng)物、特別是狗和貓嘔吐的 方法，該方法包括給需要其的動(dòng)物的眼睛施用有效量的包含作為活性成分的選擇性仏家族 多巴胺受體激動(dòng)劑的滴眼劑組合物。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了用于誘導(dǎo)動(dòng)物、特別是狗和貓嘔吐 的包含作為活性成分的選擇性仏家族多巴胺受體激動(dòng)劑的滴眼劑組合物。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了包含作為活性成分的選擇性02家族 多巴胺受體激動(dòng)劑的滴眼劑組合物在制備用于誘導(dǎo)動(dòng)物、特別是狗和貓嘔吐的藥劑中的用 途。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，待治療的動(dòng)物是狗。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了包含以組合物重量計(jì)0.2-5%的選 擇性D2家族多巴胺受體激動(dòng)劑和90-99.8%的無菌水的滴眼劑組合物。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了獸醫(yī)學(xué)藥盒，其包含a)組合物，該組合 物包含以組合物重量計(jì)0.2-5 %的選擇性02家族多巴胺受體激動(dòng)劑和90-99.8 %的無菌水， b)用于容納所述組合物的包裝，和c)給動(dòng)物、特別是狗或貓的眼睛施用所述組合物用于誘 導(dǎo)嘔吐的說明書。
[0013] 發(fā)明詳述
[0014] 如本文所用的術(shù)語"嘔吐"指嘔吐（實(shí)際排出胃內(nèi)容物）、干嘔（有嘔吐動(dòng)作，沒有排 出物質(zhì))和伴有這類狀況的伴發(fā)惡心。
[0015] 如本文所用的術(shù)語"選擇性D2家族多巴胺受體激動(dòng)劑"指以高于0:型受體亞家族成 員（D^D5受體）的親和力與D 2型受體亞家族成員（D2、D3或D4受體)結(jié)合并且就D2型受體亞家 族成員相對于阿片類μ受體而言比阿撲嗎啡更具有選擇性的激動(dòng)劑。選擇性〇 2家族多巴胺 受體激動(dòng)劑的實(shí)例包括但不限于羅匹尼羅、普拉克索、舒曼尼羅、利舒脲、喹高利特、羅替戈 汀、溴隱亭、卡麥角林、培高利特、吡貝地爾及其可藥用鹽。
[0016]如本文所用的術(shù)語"向眼睛施用"指局部施用于眼和周圍組織，特別是眼睛的內(nèi)表 面和眼瞼的內(nèi)表面(包括例如角膜、結(jié)膜和鞏膜）。該術(shù)語包括例如滴注施用、施用入結(jié)膜囊 和結(jié)膜施用。
[0017] 如本文所用的術(shù)語"滴眼劑組合物"指適于施用于眼睛的液體或半固體藥物組合 物。滴眼劑組合物的典型實(shí)例為逐滴施用于眼睛的眼用溶液。本發(fā)明涉及誘導(dǎo)動(dòng)物、特別是 狗嘔吐的方法，該方法包括給需要其的動(dòng)物的眼睛施用有效量的包含作為活性成分的選擇 性〇 2家族多巴胺受體激動(dòng)劑的滴眼劑組合物。選擇性〇2家族多巴胺受體激動(dòng)劑的實(shí)例包括 但不限于羅匹尼羅、普拉克索、舒曼尼羅、利舒脲、喹高利特、羅替戈汀、溴隱亭、卡麥角林、 培高利特、吡貝地爾及其可藥用鹽。
[0018] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，選擇性出家族多巴胺受體激動(dòng)劑選自羅匹尼羅、普拉克索、舒 曼尼羅、利舒脲、喹高利特、羅替戈汀、溴隱亭、卡麥角林、培高利特、吡貝地爾及其可藥用 鹽。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，選擇性02家族多巴胺受體激動(dòng)劑選自羅匹尼羅、 普拉克索、舒曼尼羅、利舒脲、喹高利特、羅替戈汀及其可藥用鹽。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，選擇性02家族多巴胺受體激動(dòng)劑選自羅匹尼羅、 普拉克索、舒曼尼羅、利舒脲及其可藥用鹽。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，選擇性02家族多巴胺受體激動(dòng)劑選自羅匹尼羅、 普拉克索及其可藥用鹽。
[0022] 活性成分的施用量適宜地選擇為提供足夠的催吐作用。因此，對于誘導(dǎo)陪伴動(dòng)物 如狗和貓嘔吐而言，以5至1000yg/kg、更典型地10至600yg/kg的量給眼睛施用選擇性D2家 族多巴胺受體激動(dòng)劑或其可藥用鹽。
[0023] 例如，羅匹尼羅或其可藥用鹽、優(yōu)選鹽酸鹽適宜地以20-450yg/kg、特別是50-300μ g/kg的量施用于陪伴動(dòng)物如狗或貓的眼睛。普拉克索或其可藥用鹽、優(yōu)選二鹽酸鹽適宜地 以10-200yg/kg、特別是20-100yg/kg的量施用于陪伴動(dòng)物如狗或貓的眼睛。
[0024] 藥物的實(shí)際施用量可以取決于多種因素，例如待治療對象的種屬、年齡和重量、所 用活性成分以及組合物類型。
[0025] 通過將藥物物質(zhì)與滴眼劑組合物中常用的常規(guī)藥用稀釋劑和載體合并，可以將選 擇性D2家族多巴胺受體激動(dòng)劑配制成適于施用于眼睛的劑型?？捎糜诒景l(fā)明的方法的滴眼 劑組合物可以是例如液體或半固體形式，例如溶液、乳劑或混懸劑的形式。
[0026] 優(yōu)選地，滴眼劑組合物是適于施用于動(dòng)物眼睛的水溶液形式。選擇性02家族多巴 胺受體激動(dòng)劑在滴眼劑組合物中（例如在水溶液組合物中）的濃度以組合物重量計(jì)通常為 約0.01至約20% (w/w)、更通常為約0.1至約15% (w/w)、例如約0.2至約10% (w/w)，這取決 于所用的藥物物質(zhì)。
[0027] 例如，羅匹尼羅或其可藥用鹽如鹽酸鹽在滴眼劑組合物如水溶液組合物中的濃度 以組合物重量計(jì)通常為約0.1至約15% (w/w)、更通常約0.2至約10% (w/w)、還更通常為0.3 至8% (w/w)、例如0.5至6% (w/w)。普拉克索或其可藥用鹽如二鹽酸鹽在滴眼劑組合物如水 溶液組合物中的濃度以組合物重量計(jì)通常為約0.05至約10% (w/w)、更通常約0.1至約6% (w/w)、還更通常為約0.15至5% (w/w)、例如0.2至3% (w/w)。
[0028] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，滴眼劑組合物以組合物重量計(jì)包含0.2-10%的選擇性D2家族 多巴胺受體激動(dòng)劑和90-99.8%的無菌水。組合物可以另外包含張力調(diào)節(jié)劑如氯化鈉、pH調(diào) 節(jié)劑或緩沖劑如氫氧化鈉、鹽酸、梓檬酸/檸檬酸鈉、酒石酸、富馬酸、抗氧化劑如丁羥茴醚 (BHA)或丁羥甲苯(BHT)、螯合劑如依地酸二鈉、增稠劑如羧甲基纖維素鈉以及滴眼劑組合 物的制備中常用的其它成分。
[0029] 滴眼劑組合物的pH在約3至約11的范圍，這取決于所用的藥物物質(zhì)。例如，包含羅 匹尼羅或其可藥用鹽如鹽酸鹽的滴眼劑組合物的pH適宜地在約2.5至約8、優(yōu)選3至約6、例 如約3.5至約5的范圍。包含普拉克索或其可藥用鹽如二鹽酸鹽的滴眼劑組合物的pH適宜地 在約8至約11、優(yōu)選約8.5至約10.5、例如約9至約10的范圍。
[0030] 滴眼劑組合物優(yōu)選地從預(yù)裝瓶、安瓿或吸液管中以通常為約0.01至約0.3ml、更優(yōu) 選約0.015至約0.2ml、例如0.02至0.15ml的滴眼劑組合物的體積給予動(dòng)物眼睛。如果15分 鐘內(nèi)沒有出現(xiàn)嘔吐，則可以重復(fù)給藥。
[0031] 組合物可以以獸醫(yī)學(xué)藥盒的形式提供，所述獸醫(yī)學(xué)藥盒包含所述滴眼劑組合物、 用于容納所述組合物的包裝和給動(dòng)物、特別是陪伴動(dòng)物如狗的眼睛施用所述組合物用于誘 導(dǎo)嘔吐的說明書。優(yōu)選地，所述包裝是敷涂器，例如能夠計(jì)量給予固定體積的本發(fā)明的組合 物的可擠壓預(yù)裝單次用瓶、安瓿或吸液管。所述可擠壓瓶、安瓿或吸液管