專利名稱：取代螺縮酮衍生物、及其作為糖尿病治療藥的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用作藥物的螺縮酮衍生物、其藥物前體、以及它們的藥學上可接受的鹽。本發(fā)明特別涉及能抑制Na+-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2(SGLT2)，從而可作為胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)、非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病，糖尿病性并發(fā)癥、肥胖癥等起因于高血糖癥的疾病的預防或治療藥使用的螺縮酮衍生物、其藥物前體以及它們的鹽。

背景技術：
由于飲食習慣的歐美化、長期缺乏運動等，近年來糖尿病患者正在增加。在糖尿病患者中，可觀察到慢性高血糖導致的胰島素分泌降低及對胰島素敏感性的下降，這又進一步使血糖值升高，從而引起癥狀惡化。目前，作為糖尿病的治療藥，一般使用雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、糖苷酶抑制劑、胰島素抗性改善藥(胰島素增敏劑)等。但是據(jù)報導，雙胍藥物具有乳酸中毒的副作用，磺酰脲藥物具有低血糖的副作用，糖苷酶抑制劑具有腹瀉等的副作用，現(xiàn)在正迫切希望開發(fā)出具有與這些藥物不同的新的作用機理的糖尿病治療藥。
據(jù)報導，屬于天然葡萄糖衍生物的根皮苷會抑制存在于腎臟的近端腎小管的S1位置的鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2(SGLT2)，從而抑制了腎臟對過剩葡萄糖的再吸收，促進了葡萄糖排泄，顯示出降糖的作用(參見非專利文獻1)。迄今為止，人們一直在大量進行基于SGLT2抑制的糖尿病治療藥的研究。
例如，日本特開2000-080041號公報(專利文獻1)、國際公開第01/068660號(專利文獻2)、國際公開第04/007517號(專利文獻3)等文獻中報導了可用作SGLT2的抑制劑的化合物。但是，對于根皮苷和上述專利申請中記載的化合物來說，如果口服給藥，則因小腸中存在的糖苷酶等而容易發(fā)生水解，存在著藥理作用很快消失的問題。另外，當采用根皮苷時，據(jù)報導作為苷配基(aglycone)部分的根皮素會強烈地抑制促進擴散型的糖轉(zhuǎn)運體，例如據(jù)報導，當對大鼠靜脈給藥根皮素時，產(chǎn)生降低腦內(nèi)葡萄糖濃度的不良影響(例如參見非專利文獻2)。

因此，為了防止這種分解和提高吸收率，人們正在嘗試對化合物進行藥物前體化。但是，在給予藥物前體的情況下，希望其在靶器官內(nèi)或靶器官附近適當?shù)卮x并轉(zhuǎn)化為活性化合物，但是生物體中存在各種各樣的代謝酶，且個體差異大，往往難以實現(xiàn)穩(wěn)定的作用。另外，還嘗試了將化合物的糖苷鍵轉(zhuǎn)變?yōu)樘?碳鍵(參見專利文獻4～21)，但是在包括活性和代謝穩(wěn)定性等方面的藥物特性上，還需要進一步提高。
專利文獻1特開2000-080041號公報 專利文獻2國際公開第01/068660號小冊子 專利文獻3國際公開第04/007517號小冊子 專利文獻4美國專利申請公開第2001/041674號 專利文獻5美國專利申請公開第2002/137903號 專利文獻6國際公開第01/027128號小冊子 專利文獻7國際公開第02/083066號小冊子 專利文獻8國際公開第04/013118號小冊子 專利文獻9國際公開第03/099836號小冊子 專利文獻10國際公開第04/080990號小冊子 專利文獻11美國專利申請公開第2005/0209166號 專利文獻12國際公開第05/085237號小冊子 專利文獻13國際公開第05/085265號小冊子 專利文獻14國際公開第05/012318號小冊子 專利文獻15國際公開第05/012326號小冊子 專利文獻16美國專利申請公開第2006/0063722號 專利文獻17美國專利申請公開第2006/0035841號 專利文獻18美國專利申請公開第2006/0074031號 專利文獻19國際公開第06/002912號小冊子 專利文獻20國際公開第06/008038號小冊子 專利文獻21國際公開第06/010557號小冊子 非專利文獻1J.Clin.Invest.、第93卷、第397頁，1994年 非專利文獻2Stroke、第14卷、第388頁，1983年

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題 本發(fā)明的目的是提供具有優(yōu)越藥物特性的螺縮酮衍生物。本發(fā)明的目的特別是提供具有高的SGLT2選擇性以及強力且持續(xù)的降糖作用，而且具有在安全性等方面可令人放心等作為藥物的優(yōu)良特性的螺縮酮衍生物。進而，本發(fā)明的目的還在于提供可用于胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)、非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病，糖尿病性并發(fā)癥、肥胖癥等起因于高血糖癥的疾病的預防或治療的藥物組合物。
用于解決課題的手段 本發(fā)明人等對于由式(I)表示的螺縮酮衍生物，提出了專利申請(PCT/JP2006/301284號說明書、國際公開號WO2006/080421) [化1]
為了達到上述目的，本發(fā)明人等對于這些螺縮酮衍生物進行了更深入的研究，結果發(fā)現(xiàn)，在這些螺縮酮衍生物中，特別是由式(II)表示的螺縮酮衍生物具有作為藥物的特別優(yōu)良的特性，至此完成了本發(fā)明。
具體地說，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，由式(II)表示的螺縮酮衍生物具有高的SGLT2選擇性以及強力且持續(xù)的降糖作用，而且在安全性等方面具有優(yōu)良的特性。

本發(fā)明的一個方面是提供下述(1)～(9)所述的化合物。
(1)由式(II)表示的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 [化2]
[式中，R1為氯原子、氟原子、甲基或乙炔基； Ar為由下述式(a)、式(b)、式(c)或式(d)表示的基團； [化3]
R2為可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷基、可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷氧基、C1-3烷硫基、鹵原子、C1-3烷基羰基、或可被-OR4取代的C2-5炔基； R3為氫原子或者C1-3烷基； R4為氫原子或者C1-3烷基； 條件是，當R1為氟原子、甲基或乙炔基時，Ar為由式(a)表示的基團；而且 當R1為甲基時，R2為甲氧基、乙氧基、異丙基、丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、2-氟乙基、或1-丙炔基]。
(2)由式(III)表示的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 [化4]
[式中，Ar為由下述式(a)、式(b)、式(c)或式(d)表示的基團； [化5]
R2a為甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、甲硫基、氯基、乙?；⒒蛞胰不?； R3為氫原子或者乙基]。
(3)由式(IV)表示的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 [化6]
[式中，R1a為氟原子或者乙炔基； R2b為甲基、乙基、異丙基、甲氧基、或乙氧基]。
(4)由式(V)表示的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 [化7]
[式中，R2c為甲氧基、乙氧基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、2-氟乙基、或1-丙炔基]。
(5)由式(VI)表示的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 [化8]
[式中，Ar為由下述式(a)或者式(b)表示的基團； [化9]
R2a為乙基、丙基、異丙基、乙氧基、2-氟乙基]。
(6)由式(VII)表示的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 [化10]
(7)選自下述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-氯苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-(2-萘基甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-(2-氟乙基)苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-(2，2-二氟乙基)苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙?；交?甲基]-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-叔丁基苯基)甲基]-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-(2-氟乙基)苯基)甲基]-5-甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-6-[(4-丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(苯并噻吩-2-基)甲基]-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(噻吩-2-基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-5-乙炔基-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙炔基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-6-[(4-(丙炔-1-基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇。
(8)選自下述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-(2-萘基甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-(2-氟乙基)苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(苯并噻吩-2-基)甲基]-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇。
(9)選自下述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-(2-萘基甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-(2-氟乙基)苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇。

本發(fā)明的另一方面是提供可作為Na+-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體抑制劑使用的、含有上述(1)～(9)所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物的藥物組合物。
本發(fā)明的又一方面是提供可用于糖尿病、高血糖癥、糖尿病性并發(fā)癥、或肥胖癥的預防或治療的、含有上述(1)～(9)所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物的藥物組合物。在該方面的1個方案中，糖尿病為胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)或者非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)。
本發(fā)明的再一方面是提供糖尿病(例如，胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)或者非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病))、高血糖癥、糖尿病性并發(fā)癥、或肥胖癥的預防或治療方法，其中包括將上述(1)～(9)所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物的治療有效量給予患者。
關于本發(fā)明化合物中的R1、R2和R3的定義 R1為氯原子、氟原子、甲基、乙炔基，特別優(yōu)選氯原子、甲基。
作為R2中的、“可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷基”中的C1-6烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、或叔丁基。
作為R2中的、“可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷基”中的鹵原子，優(yōu)選氟原子。
作為R2中的、“可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷基”，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、2-氟乙基、三氟甲基、或2，2-二氟乙基。
作為R2中的、“可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷氧基”中的C1-6烷氧基，優(yōu)選甲氧基、或乙氧基。
作為R2中的、“可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷氧基”中的鹵原子，優(yōu)選氟原子。
作為R2中的、“可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷氧基”，優(yōu)選甲氧基、乙氧基、或三氟甲氧基。

作為R2中的“C1-3烷硫基”，優(yōu)選甲硫基。
作為R2中的“鹵原子”，優(yōu)選氯原子。
作為R2中的“C1-3烷基羰基”，優(yōu)選乙?；?br> 作為R2中的、“可被-OR4取代的C2-5炔基”中的C2-5炔基，優(yōu)選乙炔基或1-丙炔基。
作為R2中的、“可被-OR4取代的C2-5炔基”中的-OR4，優(yōu)選羥基或甲氧基。
作為R2中的、“可被-OR4取代的C2-5炔基”，優(yōu)選乙炔基或1-丙炔基。
作為R2，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、2-氟乙基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氯原子、乙?；?、乙炔基、或1-丙炔基。
作為R3中的C1-3烷基，優(yōu)選乙基。
作為R3，優(yōu)選乙基。
在本說明書中，“C1-6烷基”是指碳數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀的烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3-乙基丁基以及2-乙基丁基等。作為優(yōu)選的C1-6烷基，可舉出例如直鏈狀或支鏈狀的碳數(shù)1～3的烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基。另外，“C1-3烷基”是指碳數(shù)1～3的直鏈狀、支鏈狀的烷基，具體地是指甲基、乙基、正丙基和異丙基。

在本說明書中，“可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷基”是指上述“C1-6烷基”中任意的氫原子可被1個以上的鹵原子取代的基團，包括例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、七氟丙基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、五氯乙基、七氯丙基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、碘甲基、二碘甲基、三碘甲基、溴氯甲基、氯碘甲基、3-氯丙基、3-溴丙基、3-碘丙基、2-氯-1-甲基乙基、2-溴丙基、1-氯-2，2，2-三氟乙基、1-溴-2，2，2-三氟乙基等，優(yōu)選可舉出三氟甲基、2-氟乙基等。
在本說明書中，“C1-6烷氧基”是指作為烷基部分具有碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈狀烷基的烷氧基，包括例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3-乙基丁氧基等。
在本說明書中，“可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷氧基”是指上述“C1-6烷氧基”中任意的氫原子可被1個以上的鹵原子取代的基團，包括例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、七氟丙氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、1-氯乙氧基、2-氯乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、五氯乙氧基、七氯丙氧基、溴甲氧基、二溴甲氧基、三溴甲氧基、碘甲氧基、二碘甲氧基、三碘甲氧基、溴氯甲氧基、氯碘甲氧基、3-氯丙氧基、3-溴丙氧基、3-碘丙氧基、2-氯-1-甲基乙氧基、2-溴丙氧基、1-氯-2，2，2-三氟乙氧基、1-溴-2，2，2-三氟乙氧基等，優(yōu)選可舉出三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。
在本說明書中，“C1-3烷硫基”是指作為烷基部分具有碳數(shù)1～3的直鏈或支鏈狀烷基的烷硫基，具體地包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基和異丙硫基，優(yōu)選為甲硫基。
在本說明書中，作為“鹵原子”，可舉出例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。

在本說明書中，“C1-3烷基羰基”是指作為烷基部分具有碳數(shù)1～3的直鏈或支鏈狀烷基的烷基羰基，具體地包括乙酰基、丙?；?、丁?；约爱惗□；?，優(yōu)選可舉出乙?；?。
在本說明書中，“C2-5炔基”包括乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-丁炔-3-甲基、1-戊炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-丁炔-1-甲基、2-戊炔基、3-丁炔-1-甲基、3-丁炔-2-甲基、3-戊炔基、4-戊炔基等。
本發(fā)明化合物定義的化合物的互變異構體、光學異構體等各種立體異構體、其混合物或分離后的化合物，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物有時形成酸加成鹽。另外，根據(jù)取代基的種類有時也會與堿形成鹽。作為所述鹽，具體地可舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸；甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有機酸；天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的酸加成鹽。另外，作為與堿形成的鹽，可舉出與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機堿形成的鹽；與甲胺、乙胺、乙醇胺等有機堿形成的鹽；與賴氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸形成的鹽以及銨鹽。
進而，本發(fā)明的化合物中還包括水合物、藥學上可接受的各種溶劑合物和多晶型物(crystal polymorphs)等。

本發(fā)明的化合物具有強力且持續(xù)的降糖作用，具有在安全性方面可令人放心等的作為藥物的優(yōu)良特性。在本說明書中所述的“強力的降糖作用”中，例如，在使用db/db小鼠的降糖試驗中，當將化合物以0.3mg/kg的劑量口服給藥時，顯示出給藥6小時后的血糖降低率為25％以上的降糖作用。另外，在本說明書中所述的“持續(xù)的降糖作用”中，例如，在使用db/db小鼠的降糖試驗中，顯示出在給藥24小時后的血糖降低率為25％以上的降糖作用。進而，本說明書中所述的“在安全性方面令人放心”，是指例如沒有遺傳毒性、代謝酶抑制作用等藥物開發(fā)上的障礙等副作用的擔心。
另外，本發(fā)明還包括在生物體內(nèi)代謝后會轉(zhuǎn)變?yōu)樯鲜鍪?II)的化合物、以及會轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌帉W上可接受的鹽的化合物，即藥物前體。作為形成本發(fā)明化合物的藥物前體的基團，可舉出Prog.Med.第5卷、第2157-2161頁(1985年)中記載的基團、廣川書店1990年刊《醫(yī)藥品的開發(fā)》第7卷(分子設計)、163-198頁中記載的基團。
對于本發(fā)明的化合物，可以根據(jù)基于其基本骨架或取代基的種類的特征，采用各種公知的合成方法來制備。此時，根據(jù)官能團的種類，在原料或中間體階段利用適當?shù)谋Ｗo基將該官能團保護起來，這在制備技術上有時是優(yōu)選的，在后續(xù)的工序中再將該保護基除去，這樣便能得到所希望的化合物。作為制備工序中必須保護的官能團，可舉出例如羥基或羧基等，作為這些保護基，可舉出例如Greene和Wuts著、“Protective Groups in Organic Synthesis”第2版中記載的保護基。關于所使用的保護基、以及引入和除去保護基時的反應條件，也可以根據(jù)上述文獻等的公知技術進行適當選擇。
本發(fā)明的化合物對與腎臟中葡萄糖再吸收有關的鈉依賴性葡萄糖供轉(zhuǎn)運體2(SGLT2)(J.Clin.Invest.，第93卷，第397頁，1994年)具有抑制活性。通過抑制SGLT2，抑制了糖的再吸收并將多余糖分排出體外，從而在不增加胰腺的β細胞負擔的情況下校正了高血糖，產(chǎn)生對糖尿病的治療效果和改善胰島素抗性的效果。
因此，本發(fā)明的一個方面是提供通過抑制SGLT2活性而可以改善的疾病或病癥例如糖尿病、糖尿病相關疾病和糖尿病并發(fā)癥的預防或治療用藥物。

此處，“糖尿病”包括1型糖尿病、2型糖尿病、因特定原因引起的其他類型的糖尿病。另外，“糖尿病相關疾病”包括例如肥胖、高胰島素血癥、糖代謝異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、脂質(zhì)代謝異常、高血壓、充血性心力衰竭、浮腫、高尿酸血癥、痛風等。
另外，“糖尿病并發(fā)癥”包括急性并發(fā)癥和慢性并發(fā)癥任一種。作為“急性并發(fā)癥”，可舉出例如高血糖(酮酸中毒等)、感染癥(皮膚、軟組織、膽道系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、尿路感染等)等；作為“慢性并發(fā)癥”，可舉出例如微血管病(腎病、視網(wǎng)膜病)、動脈硬化癥(動脈粥樣硬化、心肌梗塞、腦梗塞、下肢動脈阻塞等)、神經(jīng)病(感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)、自律神經(jīng)等)、足壞疽等。作為主要的糖尿病并發(fā)癥，可舉出糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病。
另外，本發(fā)明的化合物還可以與SGLT2活性抑制劑以外的不同作用機理的糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥、高脂血癥治療藥、高血壓治療藥等并用。通過將本發(fā)明的化合物與其他藥劑組合使用，可以期待在治療上述疾病時，與采用各單獨藥劑得到的效果相比，聯(lián)合使用時會產(chǎn)生協(xié)同效果。
作為可并用的“糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥”，可舉出例如胰島素增敏劑(PPAR γ激動劑、PPARα/γ激動劑、PPARδ激動劑、PPARα/γ/δ激動劑等)、葡糖苷酶抑制劑、雙胍藥、促胰島素分泌劑、胰島素制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶促進劑、三肽基肽酶II抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、糖原異生抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、葡糖激酶激活劑、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶3抑制劑、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-1類似物、胰高血糖素樣肽-1激動劑、胰島淀粉樣多肽、胰島淀粉樣多肽類似物、胰島淀粉樣多肽激動劑、糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑、11β-羥基甾體脫氫酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、IKKβ抑制劑、脂質(zhì)過氧化物酶抑制劑、N-乙?；?α-連接-酸性二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板源性生長因子(PDGF)、血小板源性生長因子(PDGF)類似物、表皮生長因子(EGF)、神經(jīng)生長因子、肉毒堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-甲基乙內(nèi)酰脲、EGB-761、氯吡哌醇、舒洛地昔、Y-128、TAR-428等。
作為糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥，可舉出如下藥物。
作為“雙胍藥”，可舉出鹽酸二甲雙胍、苯乙雙胍等。
作為“促胰島素分泌劑”中的磺酰脲類藥物，可舉出例如格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、氯磺丙脲等；作為非磺酰脲類藥物，可舉出例如那格列奈、瑞格列奈、米格列奈等。
“胰島素制劑”包括基因重組人胰島素和動物源胰島素。另外，可根據(jù)作用時間分成3類速效型(人胰島素、中性人胰島素)、中效型(胰島素-人魚精蛋白鋅(isofen)胰島素水混懸液、中性人胰島素-人魚精蛋白鋅胰島素水混懸液、人胰島素鋅水混懸液、胰島素鋅水混懸液)、長效型(人結晶性胰島素鋅混懸液)等。
作為“葡糖苷酶抑制劑”，可舉出阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。
在“胰島素增敏劑”中，作為PPARγ激動劑，可舉出曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮等；作為PPARα/γ雙重激動劑，可舉出MK-767(KRP-297)、替格列扎、LM4156、LY510929、DRF-4823、TY-51501等；作為PPARδ激動劑，可舉出GW-501516等。
作為“三肽基肽酶II抑制劑”，可舉出UCL-139等。
作為“二肽基肽酶IV抑制劑”，可舉出NVP-DPP728A、LAF-237、MK-0431、P32/98、TSL-225等。
作為“醛糖還原酶抑制劑”，可舉出維C加莫酯、托瑞司他、依帕司他、非達司他、索比尼爾、泊那司他、利沙司他、折那司他等。
作為“γ-氨基丁酸受體拮抗劑”，可舉出托吡酯等。
作為“鈉通道拮抗劑”，可舉出鹽酸美西律等。
作為“轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑”，可舉出Dexlipotam等。
作為“脂質(zhì)過氧化物酶抑制劑”，可舉出甲磺酸替拉扎特等。
作為“N-乙酰化-α-連接-酸性二肽酶抑制劑”，可舉出GPI-5693等。
作為“肉毒堿衍生物”，可舉出肉毒堿、左旋乙酰肉毒堿鹽酸鹽等。
作為可并用的“高脂血癥治療藥、高血壓治療藥”，可舉出例如，羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、貝特類化合物、β3-腎上腺素受體激動劑、AMPK激活劑、?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、普羅布考、甲狀腺激素受體激動劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、脂氧合酶抑制劑、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、低密度脂蛋白受體促進劑、煙酸衍生物、膽汁酸吸附劑、鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑、血管擴張性降壓藥、交感神經(jīng)阻滯劑、中樞性降壓藥、α2-腎上腺素受體激動劑、抗血小板藥、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進劑、尿堿化劑、食欲抑制劑、ACE抑制劑、脂連素受體激動劑、GPR40激動劑、GPR40拮抗劑等。
作為高脂血癥治療藥、高血壓治療藥，可例示以下藥物。
作為“羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑”，可舉出氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀等。
作為“貝特類化合物”，可舉出苯扎貝特、芐氯貝特、比尼貝特等。
作為“角鯊烯合成酶抑制劑”，可舉出TAK-475、α-膦?；撬狨パ苌?美國專利第5712396號說明書)等。
作為“?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑”，可舉出CI-1011、NTE-122、FCE-27677、RP-73163、MCC-147、DPU-129等。
作為“低密度脂蛋白受體促進劑”，可舉出MD-700、LY-295427等。
作為“微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(MTP抑制劑)”，可舉出美國專利第5739135號說明書、美國專利第5712279號說明書、美國專利第5760246號說明書等中記載的化合物。
作為“食欲抑制劑”，可舉出腎上腺素·去甲腎上腺素激動劑(馬吲哚、麻黃堿等)、5-羥色胺激動劑(選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，例如，氟伏沙明等)、腎上腺素·5-羥色胺激動劑(西布曲明等)、黑皮質(zhì)素4受體(MC4R)激動劑、α-黑素細胞刺激激素(α-MCH)、瘦素、可卡因和安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物(CART)等。
作為“甲狀腺激素受體激動劑”，可舉出碘塞羅寧鈉、左甲狀腺素鈉等。
作為“膽固醇吸收抑制劑”，可舉出依澤替米貝等。
作為“脂肪酶抑制劑”，可舉出奧利司他等。
作為“肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑”，可舉出乙莫克舍等。
作為“煙酸衍生物”，可舉出煙酸、煙酰胺、尼可莫爾、尼可地爾等。
作為“膽汁酸吸附劑”，可舉出考來烯胺、考來替蘭、鹽酸考來維侖等。
作為“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑”，可舉出卡托普利、馬來酸依那普利、阿拉普利、西拉普利等。
作為“血管緊張素II受體拮抗劑”，可舉出坎地沙坦西酯、氯沙坦鉀、甲磺酸依普沙坦等。
作為“內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑”，可舉出CGS-31447、CGS-35066等。
作為“內(nèi)皮素受體拮抗劑”，可舉出L-749805、TBC-3214、BMS-182874等。
例如，在糖尿病等的治療中，通常認為優(yōu)選將本發(fā)明的化合物與選自胰島素增敏劑(PPARγ激動劑、PPARα/γ激動劑、PPARδ激動劑、PPARα/γ/δ激動劑等)、葡糖苷酶抑制劑、雙胍藥、促胰島素分泌劑、胰島素制劑以及二肽基肽酶IV抑制劑中的至少1類藥物同時使用。
或者，通常認為優(yōu)選將本發(fā)明的化合物與選自羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、貝特類化合物、角鯊烯合成酶抑制劑、?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、低密度脂蛋白受體促進劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑以及食欲抑制劑中的至少1種藥物同時使用。
本發(fā)明的藥物可以進行全身或者局部、口服或者直腸內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮等非口服給藥。
為了將本發(fā)明的化合物用作藥物，可以是固體組合物、液體組合物、以及其他組合物中的任一種形態(tài)，可根據(jù)需要選擇適當?shù)男螒B(tài)。本發(fā)明的藥物可以通過在本發(fā)明的化合物中配合藥學上可接受的載體來制備。具體地說，可以添加常用的賦形劑、增量劑、粘合劑、崩解劑、包覆劑、糖衣劑、pH調(diào)節(jié)劑、溶解劑、或者水性或非水性溶劑等，采用常規(guī)制劑技術制成片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、散劑、液體制劑、乳劑、混懸劑、注射劑等。作為賦形劑、增量劑，可舉出例如乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、橄欖油、芝麻油、可可脂、乙二醇等和其他常用物質(zhì)。
另外，本發(fā)明的化合物可以與α、β或γ-環(huán)糊精或者甲基化環(huán)糊精等形成包合物來制劑化。
本發(fā)明化合物的用藥量根據(jù)疾病、癥狀、體重、年齡、性別、給藥途徑等而不同，對于成人來說，優(yōu)選為0.1-1000mg/kg體重/天，更優(yōu)選為0.1-200mg/kg體重/天，可以每天一次或分數(shù)次給藥。
本發(fā)明的化合物可以采用例如以下所示的制備方法來合成。

本發(fā)明化合物(II)，可以采用以下的流程

圖1所示的方法來合成 流程圖1 [化11]
[式中，R11的定義與上述R1的定義相同；P表示適當?shù)谋Ｗo基；A為上述定義的由式(a)、式(b)、式(c)或者式(d)表示的基團]。
由化合物(III)合成化合物(IV)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)谋Ｗo基引入試劑進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出THF、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯等。作為適當?shù)谋Ｗo基引入試劑，可舉出三苯甲基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基氯、甲氧基甲基氯、3，4-二氫-2H-吡喃、2-甲氧基丙烯等可在酸性條件下除去的保護基引入試劑，優(yōu)選可舉出2-甲氧基丙烯。該引入保護基的反應，必須在適當?shù)膲A或者酸的存在下來實施。具體地，例如，在2-甲氧基丙烯的情況下，作為酸，優(yōu)選存在催化劑量的對甲苯磺酸。上述反應通常在約-20℃～約50℃下進行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約5小時、優(yōu)選約30分鐘～約2小時的條件下實施。
由化合物(IV)合成化合物(VI)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲校蛊渑c適當?shù)耐榛囋噭┻M行反應，然后，使其與化合物(V)((3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(芐氧基)-6-(芐氧基甲基)四氫吡喃-2-酮)進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出THF、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯等，優(yōu)選可舉出THF、甲苯。作為適當?shù)耐榛囋噭膳e出正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、甲基鋰等，優(yōu)選可舉出正丁基鋰。上述反應通常在約-78℃～約25℃(室溫)下進行，在約10分鐘～約2小時、優(yōu)選約1小時～約2小時的條件下實施。予以說明，化合物(V)可以采用例如文獻(Carbohydr.Res.，第260號，第243頁，1994年)中記載的方法來合成。
由化合物(VI)合成化合物(VII)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)乃岽呋瘎┻M行反應，同時進行脫保護工序來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇等，優(yōu)選可舉出THF和甲醇的混合溶劑。作為適當?shù)乃岽呋瘎膳e出對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓鹽、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、樟腦磺酸、鹽酸、硫酸、乙酸等，優(yōu)選可舉出對甲苯磺酸。上述反應通常在約-78℃～約100℃下進行，優(yōu)選在約0℃～約60℃下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約2小時～約5小時的條件下實施。予以說明，在該工序中，在環(huán)化的同時發(fā)生螺部分的異構化，從而獲得希望的立體構型的化合物。

由化合物(VII)合成化合物(VIII)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)难趸瘎┻M行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯等，優(yōu)選可舉出二氯甲烷。作為適當?shù)难趸瘎?，可舉出Dess-Martin試劑(戴斯-馬丁氧化劑)、TPAP-NMO、DMSO-乙酸酐、DMSO-草酰氯、二氧化錳、鉻酸-硫酸、SO3-吡啶等，優(yōu)選可舉出二氧化錳。上述反應通常在約-78℃～約40℃下進行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約1小時的條件下實施。
由化合物(VIII)合成化合物(IX)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)姆蓟饘僭噭┻M行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出THF、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯等，優(yōu)選可舉出THF、乙醚。作為適當?shù)姆蓟饘僭噭?，可舉出芳基鹵化鎂、芳基鋰等。上述反應通常在約-78℃～約25℃(室溫)下進行，在約10分鐘～約2小時、優(yōu)選約1小時的條件下實施。
由化合物(IX)合成化合物(X)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)倪€原劑進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、甲苯等，優(yōu)選可舉出二氯甲烷、乙腈。作為適當?shù)倪€原劑，優(yōu)選三氟化硼-乙醚配合物和三乙基硅烷。上述反應通常在約-78℃～約25℃(室溫)下進行，優(yōu)選在約-40℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約6小時、優(yōu)選約1～約2小時的條件下實施。

由化合物(X)合成本發(fā)明化合物(II)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)拿撈S基化試劑進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇膳e出THF、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷等。作為適當?shù)拿撈S基化試劑，可舉出鈀-碳與氫氣、氫氧化鈀-碳與氫氣、三氯化硼、三溴化硼、三氯化硼-二甲硫醚配合物、三氟化硼-乙醚配合物與乙硫醇、三氟化硼-乙醚配合物與二甲硫醚、三氯化硼-五甲基苯、氰化鈉、甲硫醇鈉等，優(yōu)選可舉出鈀-碳與氫氣、三氯化硼-五甲基苯。上述反應通常在約-78℃～約100℃下進行，優(yōu)選在約-78℃～約25℃(室溫)下、在約1小時～約24小時、優(yōu)選約2小時的條件下實施。予以說明，在利用鈀-碳與氫氣進行反應的情況下，如果使催化劑量的酸、具體地說使稀鹽酸共存，則反應能順利地進行。
流程圖1的化合物(III)，可以采用流程圖2、流程圖3和流程圖4所示的方法來合成 流程圖2 [化12]
[式中，X1為溴原子、氯原子等鹵原子；Ra為C1-6烷基羰基、芳基羰基等?；鵠。
由化合物(XI)合成化合物(XII)的反應，可以通過在鐵粉的存在下，將其用溴處理來實現(xiàn)。具體地說，可以按照文獻(J.Prakt.Chem.，1889年，<2>39，第402頁)中記載的方法來實現(xiàn)。
由化合物(XII)合成化合物(XIII)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)柠u化劑進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出乙酸乙酯、乙酸乙酯-水等，優(yōu)選可舉出乙酸乙酯。作為適當?shù)柠u化劑，可舉出N-溴琥珀酰亞胺-2，2′-偶氮二(異丁腈)、N-溴琥珀酰亞胺-過氧化苯甲酰、溴酸鈉-亞硫酸氫鈉、N-氯琥珀酰亞胺-2，2′-偶氮二(異丁腈)、N-氯琥珀酰亞胺-過氧化苯甲酰、磺酰氯-2′，2′-偶氮二(異丁腈)等，優(yōu)選可舉出N-溴琥珀酰亞胺-2，2′-偶氮二(異丁腈)。上述反應通常在約25℃(室溫)～約150℃下進行，優(yōu)選在約100℃～約120℃下、在約10小時～約24小時、優(yōu)選約15分鐘～約1小時的條件下實施。
由化合物(XIII)合成化合物(XIV)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)聂人猁}試劑進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出二甲基甲酰胺、乙腈、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯等，優(yōu)選可舉出二甲基甲酰胺。作為適當?shù)聂人猁}試劑，可舉出乙酸鈉、乙酸鉀、苯甲酸鈉等，優(yōu)選可舉出乙酸鈉。上述反應通常在約25℃(室溫)～約100℃下進行，優(yōu)選在約80℃下、在約1小時～約24小時、優(yōu)選約3小時的條件下實施。
由化合物(XIV)合成化合物(III)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲校蛊渑c適當?shù)膲A試劑進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出四氫呋喃-乙醇-水、四氫呋喃-甲醇-水、乙醇-水、甲醇-水等，優(yōu)選可舉出四氫呋喃-乙醇-水。作為適當?shù)膲A試劑，可舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉等，優(yōu)選可舉出氫氧化鉀。上述反應通常在約0℃～約100℃下進行，優(yōu)選在約25℃(室溫)～約80℃下、在約15分鐘～約24小時、優(yōu)選約3小時～約5小時的條件下實施。
流程圖3 [化13]
[式中，Ra為C1-6烷基羰基、芳基羰基等?；鵠。
由化合物(XV)合成化合物(XVI)的反應，可以按照文獻(J.Org.Chem.，1975年，40(21)，第3101頁)中記載的方法來實現(xiàn)。
由化合物(XVI)合成化合物(XVII)的反應，可以通過與流程圖2的由化合物(XIII)合成化合物(XIV)相同的方法來實現(xiàn)。
由化合物(XVII)合成化合物(III)的反應，可以通過與流程圖2的由化合物(XIV)合成化合物(III)相同的方法來實現(xiàn)。
流程圖4 [化14]
由化合物(XVIII)合成化合物(XIX)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)倪€原劑進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇膳e出甲醇、乙醇、四氫呋喃等。作為適當?shù)倪€原劑，可舉出硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁等，優(yōu)選可舉出硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁。上述反應通常在約-20℃～約50℃下進行，優(yōu)選在約0℃下、在約10分鐘～5小時、優(yōu)選約20分鐘～約3小時的條件下實施。予以說明，作為本反應的引用文獻，可舉出J.Org.Chem.，第70號，第756頁，2005年。
由化合物(XIX)合成化合物(XX)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)挠袡C堿試劑進行反應，然后，再與適當?shù)募柞；噭┻M行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出THF、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、甲苯等，優(yōu)選可舉出THF。作為適當?shù)挠袡C堿試劑，可舉出正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、甲基鋰、正丁基鋰-2，2，6，6-四甲基哌啶、正丁基鋰-二異丙胺等，優(yōu)選可舉出正丁基鋰-2，2，6，6-四甲基哌啶。作為適當?shù)募柞；噭膳e出二甲基甲酰胺、1-甲酰基哌啶等。上述反應通常在約-78℃～約25℃(室溫)下進行，在約10分鐘～約5小時、優(yōu)選約1小時～約4小時的條件下實施。
由化合物(XX)合成化合物(III)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲校蛊渑c適當?shù)倪€原劑進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出甲醇、乙醇、四氫呋喃等。作為適當?shù)倪€原劑，可舉出硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋁鋰等，優(yōu)選可舉出硼氫化鈉。上述反應通常在約-20℃～約50℃下進行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約5分鐘～約24小時、優(yōu)選約10分鐘～約1小時的條件下實施。
流程圖1的化合物(X)，也可以采用以下的流程圖5的方法來制備 流程圖5 [化15]
[式中，R11的定義與上述R1的定義相同；A的定義與上述相同；X2表示鹵原子；X3表示各自具有取代基的硼原子、硅原子、鎂原子、鋅原子、錫原子等]。
由化合物(VII)合成化合物(XXI)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)柠u化劑進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙腈等，優(yōu)選可舉出二氯甲烷。作為適當?shù)柠u化劑，可舉出四氯化碳-三苯膦、四溴化碳-三苯膦、亞硫酰氯、亞硫酰溴等，優(yōu)選可舉出四氯化碳-三苯膦、亞硫酰氯。上述反應通常在約-20℃～約60℃下進行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約1小時～約24小時、優(yōu)選約1小時～約2小時的條件下實施。
由化合物(XXI)合成化合物(X)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，在適當?shù)倪^渡金屬催化劑、適當?shù)呐潴w、適當?shù)膲A類、以及適當?shù)奶砑游锏拇嬖谙?，使其與適當?shù)姆蓟瘎?A-X3)進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈、水等。作為適當?shù)倪^渡金屬催化劑，可舉出鈀、鎳、鈷、鐵等。作為適當?shù)呐潴w，可舉出三苯膦、三叔丁基膦、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)二萘(BINAP)、1，2-雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1，4-雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)等。作為適當?shù)膲A類，可舉出乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-5-壬烯(DBN)、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、四甲基胍等。作為適當?shù)奶砑游?，可舉出四正丁基溴化銨、四正丁基碘化銨、溴化鈉、碘化鈉、溴化鉀、碘化鉀等。作為適當?shù)姆蓟瘎?A-X3)，可舉出芳基硼酸、芳基硼酸酯、芳基鹵化鎂、芳基鋅、芳基鋰、芳基錫、芳基硅烷等，優(yōu)選可舉出芳基硼酸。上述反應通常在約0℃～約200℃下進行，優(yōu)選在約80℃～約100℃下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約1小時～約16小時的條件下實施。予以說明，作為芳基化劑(A-X3)優(yōu)選的芳基硼酸，可以使用市售的試劑。在沒有市售的情況下，可以按照參考書(D.G.Hall，Boronic AcidsPreparation AndAplications In Oraganic Synthesis And Medicines.(WILEY-VCH))中記載的方法來合成。
本發(fā)明的化合物也可以采用以下的流程圖6的方法來制備 流程圖6 [化16]
[式中，R11的定義與上述R1的定義相同；A的定義與上述相同；P表示C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基羰基等的羥基的保護基；X2表示鹵原子]。

由化合物(VII)合成化合物(XXII)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)拿撈S基化試劑進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、己烷、甲苯等，優(yōu)選可舉出二氯甲烷。作為適當?shù)拿撈S基化試劑，可舉出三氯化硼、三溴化硼、三氯化硼-二甲硫醚配合物、三氟化硼-乙醚配合物和乙硫醇、三氟化硼-乙醚配合物和二甲硫醚、三氯化硼-五甲基苯、氰化鈉、甲硫醇鈉等。上述反應通常在約-78℃～約100℃下進行，優(yōu)選在約-78℃～約25℃(室溫)下、在約1小時～約24小時的條件下實施。
由化合物(XXII)合成化合物(XXIII)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)柠u化劑進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出二甲亞砜、二甲基甲酰胺等，優(yōu)選可舉出二甲亞砜。作為適當?shù)柠u化劑，可舉出三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷等，優(yōu)選可舉出三甲基氯硅烷。上述反應通常在約-78℃～約50℃下進行，優(yōu)選在室溫下、在約1小時～約5小時的條件下實施。
由化合物(XXIII)合成化合物(XXIV)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲校谶m當?shù)膲A的存在下，使其與適當?shù)谋Ｗo基引入試劑進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺等。作為適當?shù)膲A，可舉出N-甲基嗎啉、N，N-二甲氨基吡啶、三乙胺等。作為適當?shù)谋Ｗo基引入試劑，可舉出乙酸酐、乙酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、苯甲酰氯等，優(yōu)選可舉出乙酸酐。上述反應通常在約0℃～約50℃下進行，優(yōu)選在室溫下、在約15分鐘～約3小時的條件下實施。
由化合物(XXIV)合成化合物(XXV)的反應，可以通過與上述由化合物(XXI)合成化合物(X)的反應相同的方法來實現(xiàn)。
由化合物(XXV)合成化合物(II)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)膲A試劑進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出甲醇、乙醇、乙醇-水、甲醇-水、四氫呋喃-乙醇-水、四氫呋喃-甲醇-水等，優(yōu)選可舉出甲醇。作為適當?shù)膲A試劑，可舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉等，優(yōu)選可舉出碳酸鉀。上述反應通常在約0℃～約100℃下進行，優(yōu)選在約25℃(室溫)下、在約15分鐘～約24小時、優(yōu)選約1小時～約2小時的條件下實施。
流程圖6的化合物(XXII)，也可以采用以下的流程圖7的方法來制備 流程圖7 [化17]
[式中，R11的定義與上述R1的定義相同；P表示C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基羰基等的羥基的保護基]。
由化合物(IV)合成化合物(XXVI)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)耐榛囋噭┻M行反應，然后，再與化合物(XXVII)(2，3，4，6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡糖酸-1，5-內(nèi)酯)進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出THF、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯等，優(yōu)選可舉出THF、甲苯。作為適當?shù)耐榛囋噭膳e出正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、甲基鋰等，優(yōu)選可舉出正丁基鋰。上述反應通常在約-78℃～約25℃(室溫)下進行，在約10分鐘～約2小時、優(yōu)選約1小時的條件下實施。
由化合物(XXVII)合成化合物(XXII)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)乃岽呋瘎┻M行反應，同時進行脫保護工序來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇膳e出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇等，優(yōu)選可舉出THF和甲醇的混合溶劑。作為適當?shù)乃岽呋瘎?，可舉出對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、樟腦磺酸、鹽酸、硫酸、乙酸等，優(yōu)選可舉出對甲苯磺酸。上述反應通常在約-20℃～約100℃下進行，優(yōu)選在約0℃～約60℃下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約2小時的條件下實施。予以說明，在該工序中，在環(huán)化的同時發(fā)生螺部分的異構化，從而獲得希望的立體構型的化合物。
R1為乙炔基的化合物(II)，可以采用以下的流程圖8的方法來制備 流程圖8 [化18]
[式中，R11a為適于偶合反應的離去基團(例如，氯原子、溴原子、三氟甲磺酰氧基等)；A的定義與上述相同]。

由化合物(X)合成化合物(XXVIII)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，在適當?shù)倪^渡金屬催化劑、適當?shù)呐潴w、以及適當?shù)膲A類的存在下，使其與乙炔基三甲基硅烷進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈等。作為適當?shù)倪^渡金屬催化劑，可舉出鈀、鎳、鈷、鐵等。作為適當?shù)呐潴w，可舉出三苯膦、2-二環(huán)己基膦基-2′、4′、6′-三異丙基聯(lián)苯、三叔丁基膦、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)二萘(BINAP)、1，2-雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1，4-雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)、乙腈等。作為適當?shù)膲A類，可舉出乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、DBN、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、四甲基胍等。上述反應通常在約0℃～約200℃下進行，優(yōu)選在約25℃(室溫)～約100℃下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約1小時～約4小時的條件下實施。
由化合物(XXVIII)合成化合物(XXIX)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲校蛊渑c適當?shù)拿摷坠杌噭┻M行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇膳e出甲醇、乙醇、水、四氫呋喃，優(yōu)選甲醇。作為適當?shù)拿摷坠杌噭膳e出碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、四丁基氟化銨、氟化鉀等。上述反應通常在約0℃～約100℃下進行，優(yōu)選在室溫下、在約1小時～約24小時的條件下實施。
由化合物(XXIX)合成化合物(II)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)拿撈S基化試劑進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。作為適當?shù)拿撈S基化試劑，可舉出三氯化硼、三溴化硼、三氯化硼-二甲硫醚配合物、三氟化硼-乙醚配合物和乙硫醇、三氟化硼-乙醚配合物和二甲硫醚、三氯化硼-五甲基苯、氰化鈉、甲硫醇鈉等。上述反應通常在約-78℃～約100℃下進行，優(yōu)選在約-78℃～約25℃(室溫)下、在約1小時～約24小時的條件下實施。
R1為乙炔基的化合物(II)，也可以采用以下的流程圖9的方法來制備 流程圖9 [化19]
[式中，R11a為適于偶合反應的離去基團(例如，氯原子、溴原子、三氟甲磺酰氧基等)；P表示適當?shù)谋Ｗo基；A的定義與上述相同]。
由化合物(XXV)合成化合物(XXX)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，在適當?shù)倪^渡金屬催化劑、適當?shù)呐潴w、以及適當?shù)膲A類的存在下，使其與乙炔基三甲基硅烷進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇膳e出乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二噁烷、二甲亞砜、甲苯、二甲氧基乙烷等，優(yōu)選可舉出乙腈。作為適當?shù)倪^渡金屬催化劑，可舉出鈀、鎳、鈷、鐵等，優(yōu)選可舉出鈀。作為適當?shù)呐潴w，可舉出三苯膦、2-二環(huán)己基膦基-2′、4′、6′-三異丙基聯(lián)苯、三叔丁基膦、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)二萘(BINAP)、1，2-雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1，4-雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)、乙腈等，優(yōu)選可舉出2-二環(huán)己基膦基-2′、4′、6′-三異丙基聯(lián)苯。作為適當?shù)膲A類，可舉出碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、三乙胺等，優(yōu)選可舉出碳酸鈉、碳酸銫。上述反應通常在約0℃～約120℃下進行，優(yōu)選在約25℃(室溫)下、在約1小時～約24小時、優(yōu)選約1小時～約4小時的條件下實施。
作為化合物(XXX)的保護基P，優(yōu)選乙?；⒈郊柞；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基等。由化合物(XXX)合成化合物(II)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)膲A類進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、乙腈等，優(yōu)選可舉出甲醇。作為適當?shù)膲A類，可舉出碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉等，優(yōu)選可舉出碳酸鉀。上述反應通常在約0℃～約100℃下進行，優(yōu)選在約25℃(室溫)下、在約1小時～約24小時、優(yōu)選約1～約3小時的條件下實施。
R2為炔基的化合物(II)，也可以采用以下的流程圖10的方法來制備 流程圖10 [化20]
[式中，R11的定義與上述R1的定義相同；X2表示鹵原子；P表示適當?shù)牧u基的保護基；R′為可被-OR4取代的C1-4烷基]。
作為化合物(XXIV)的保護基P，優(yōu)選芐基、對甲氧基芐基、烯丙基之類的醚類保護基，特別優(yōu)選芐基。
由化合物(XXIV)合成化合物(XXXI)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲校谶m當?shù)倪^渡金屬催化劑、適當?shù)呐潴w、適當?shù)膲A類、以及適當?shù)奶砑游锏拇嬖谙拢蛊渑c對甲?；交瘎?優(yōu)選對甲?；交鹚?進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈、水等。作為適當?shù)倪^渡金屬催化劑，可舉出鈀、鎳、鈷、鐵等。作為適當?shù)呐潴w，可舉出三苯膦、三叔丁基膦、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)二萘(BI NAP)、1，2-雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1，4-雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)等。作為適當?shù)膲A類，可舉出乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-5-壬烯(DBN)、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、四甲基胍等。作為適當?shù)奶砑游铮膳e出四正丁基溴化銨、四正丁基碘化銨、溴化鈉、碘化鈉、溴化鉀、碘化鉀等。上述反應通常在約0℃～約200℃下進行，優(yōu)選在約80～約160℃下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約15分鐘～約16小時的條件下實施。
由化合物(XXXI)合成化合物(XXXII)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲校蛊渑c適當?shù)膲A和適當?shù)囊胰不噭┻M行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇膳e出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇等，優(yōu)選可舉出THF和甲醇的混合溶劑。作為適當?shù)膲A，可舉出碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀。作為適當?shù)囊胰不噭膳e出二甲基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯。上述反應通常在約0℃～約120℃下進行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約16小時、優(yōu)選約3～約5小時的條件下實施。予以說明，作為乙炔化試劑使用的二甲基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯，可以按照例如文獻(Eur.J.Org.Chem.，第821頁，2003年)中記載的方法來合成。
由化合物(XXXII)合成化合物(XXXIII)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)膲A進行反應，然后，再與適當?shù)耐榛瘎┻M行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇膳e出THF、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、甲苯等，優(yōu)選可舉出THF。作為適當?shù)膲A，可舉出正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、甲基鋰等，優(yōu)選可舉出正丁基鋰。作為適當?shù)耐榛瘎?，可舉出鹵代烷基、醛、酮等，優(yōu)選可舉出鹵代烷基。上述反應通常在約-78℃～約25℃(室溫)下、在約1小時～約5小時的條件下實施。
由化合物(XXXII)或者化合物(XXXIII)合成化合物(II)的反應，是脫保護反應，作為保護基所優(yōu)選的芐基，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，與適當?shù)拿撈S基化試劑進行反應來去除。作為適當?shù)娜軇膳e出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。作為適當?shù)拿撈S基化試劑，可舉出三氯化硼、三溴化硼、三氯化硼-二甲硫醚配合物、三氟化硼-乙醚配合物和乙硫醇、三氟化硼-乙醚配合物和二甲硫醚、三氯化硼-五甲基苯、氰化鈉、甲硫醇鈉等，優(yōu)選可舉出三氯化硼-五甲基苯。上述反應通常在約-78℃～約25℃(室溫)下進行，優(yōu)選在約-78℃～約0℃下、在約1小時～約7小時、優(yōu)選約2小時～約3小時的條件下實施。

R2為炔基的化合物(II)，可以采用以下的流程圖11的方法來制備 流程圖11 [化21]
[式中，R11的定義與上述R1的定義相同；X2表示鹵原子；P和P′各自表示適當?shù)牧u基的保護基]。
由化合物(XXIV)合成化合物(XXXIV)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，在適當?shù)倪^渡金屬催化劑、適當?shù)呐潴w、適當?shù)膲A類、以及適當?shù)奶砑游锏拇嬖谙?，使其與適當?shù)姆蓟鹚徇M行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈、水等。作為適當?shù)倪^渡金屬催化劑，可舉出鈀、鎳、鈷、鐵等。作為適當?shù)呐潴w，可舉出三苯膦、三叔丁基膦、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)二萘(BINAP)、1，2-雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1，4-雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)等。作為適當?shù)膲A類，可舉出乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-5-壬烯(DBN)、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、四甲基胍等。作為適當?shù)奶砑游?，可舉出四正丁基溴化銨、四正丁基碘化銨、溴化鈉、碘化鈉、溴化鉀、碘化鉀等。作為適當?shù)姆蓟鹚岬腛-保護基，可舉出三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等硅烷保護基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、四氫吡喃基、三苯甲基、芐基、對甲氧基芐基等的醚保護基等，優(yōu)選可舉出硅烷保護基。上述反應通常在約0℃～約200℃下進行，優(yōu)選在約80～約100℃下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約1小時～約16小時的條件下實施。予以說明，芳基硼酸可以通過將市售的4-羥基苯基硼酸的酚羥基用適當?shù)谋Ｗo基進行保護來獲得。
由化合物(XXXIV)合成化合物(XXXV)的反應，在作為酚羥基的保護基優(yōu)選的硅烷保護基的情況下，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)拿摷坠杌噭┻M行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈、水等，優(yōu)選可舉出四氫呋喃。作為適當?shù)拿摷坠杌噭膳e出四丁基氟化銨、氟化鉀、氟化銫、氟化氫、乙酸、鹽酸、硫酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、三乙胺-氟化氫、吡啶-氟化氫等，優(yōu)選可舉出四丁基氟化銨。上述反應通常在約-20℃～約100℃下進行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約15分鐘～約5小時的條件下實施。
由化合物(XXXV)合成化合物(XXXVI)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，在適當?shù)膲A的存在下，使其與適當?shù)娜谆酋；瘎┻M行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇膳e出四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈等，優(yōu)選可舉出二氯甲烷。作為適當?shù)膲A，可舉出吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N，N-二甲氨基吡啶等，優(yōu)選可舉出吡啶。作為適當?shù)娜谆酋；瘎?，可舉出三氟甲磺酸酐。上述反應通常在約-78℃～約25℃(室溫)下進行，優(yōu)選在約-20℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約1小時～約6小時的條件下實施。
由化合物(XXXVI)合成化合物(XXXVII)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，在適當?shù)倪^渡金屬催化劑、適當?shù)呐潴w、適當?shù)膲A類、以及適當?shù)奶砑游锏拇嬖谙拢蛊渑c三甲基甲硅烷基乙炔進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇膳e出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈、水等，優(yōu)選可舉出N，N-二甲基甲酰胺。作為適當?shù)倪^渡金屬催化劑，可舉出鈀、鎳、鈷、鐵等，優(yōu)選可舉出鈀。作為適當?shù)呐潴w，可舉出三苯膦、三叔丁基膦、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)二萘(BINAP)、1，2-雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1，4-雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)等。作為適當?shù)膲A類，可舉出乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-5-壬烯(DBN)、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、四甲基胍等。作為適當?shù)奶砑游?，可舉出碘化銅(I)。上述反應通常在約0℃～約200℃下進行，優(yōu)選在約80～約100℃下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約1小時～約6小時的條件下實施。
由化合物(XXXVII)合成化合物(II)的反應，可以通過同時進行脫甲硅基化和脫保護來進行，或者通過先進行脫甲硅基化之后再進行脫保護來實現(xiàn)。當保護基為乙?；?、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基等?；鶗r，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)膲A類進行反應，同時進行脫甲硅基化和脫保護。作為適當?shù)娜軇?，可舉出甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、乙腈等，優(yōu)選可舉出甲醇。作為適當?shù)膲A類，可舉出碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉等，優(yōu)選可舉出碳酸鉀。上述反應通常在約0℃～約100℃下進行，優(yōu)選在約25℃(室溫)下、在約1小時～約24小時、優(yōu)選約1小時～約3小時的條件下實施。當保護基為芐基時，可以通過采用上述的方法進行脫甲硅基化之后，再在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)拿撈S基化試劑進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇膳e出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。作為適當?shù)拿撈S基化試劑，可舉出三氯化硼、三溴化硼、三氯化硼-二甲硫醚配合物、三氟化硼-乙醚配合物和乙硫醇、三氟化硼-乙醚配合物和二甲硫醚、三氯化硼-五甲基苯、氰化鈉、甲硫醇鈉等，優(yōu)選可舉出三氯化硼-五甲基苯。上述反應通常在約-78℃～約25℃(室溫)下進行，優(yōu)選在約-78℃～約0℃下、在約1小時～約7小時、優(yōu)選約2小時～約3小時的條件下實施。
流程圖10和流程圖11的化合物(XXXVII)、化合物(XXXII)、以及化合物(XXXIII)，也可以采用以下的流程圖12的方法來制備 流程圖12 [化22]
[式中，R11的定義與上述R1的定義相同；X2表示鹵原子；X5表示各自具有取代基的、硼原子、硅原子、鎂原子、鋅原子、錫原子等；P表示適當?shù)牧u基的保護基；R”為可被-OR4取代的C1-4烷基、或三甲基甲硅烷基]。

化合物(XXXVII)和化合物(XXXIII)，可以通過使化合物(XXIV)與適當?shù)膶θ不〈谋交瘎┰谶m當?shù)娜軇┲?，在適當?shù)倪^渡金屬催化劑、適當?shù)呐潴w、適當?shù)膲A類、以及適當?shù)奶砑游锏拇嬖谙逻M行反應來合成。作為適當?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈、水等。作為適當?shù)倪^渡金屬催化劑，可舉出鈀、鎳、鈷、鐵等。作為適當?shù)呐潴w，可舉出三苯膦、三叔丁基膦、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)二萘(BINAP)、1，2-雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1，4-雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)等。作為適當?shù)膲A類，可舉出乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-5-壬烯(DBN)、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、四甲基胍等。作為適當?shù)奶砑游铮膳e出四正丁基溴化銨、四正丁基碘化銨、溴化鈉、碘化鈉、溴化鉀、碘化鉀等。作為適當?shù)膶θ不〈谋交瘎?，可舉出X5為硼酸、硼酸酯、鹵化鎂、鋅、鋰、錫、硅烷等的化合物，優(yōu)選可舉出硼酸化合物。上述反應通常在約25℃(室溫)～約200℃下進行，優(yōu)選在約80～約120℃下、在約10分鐘～24小時、優(yōu)選約1小時～約16小時的條件下實施。

化合物(XXXII)可以通過使化合物(XXXVII)在適當?shù)娜軇┲?，與適當?shù)膲A類進行反應來合成。此時，作為保護基，優(yōu)選芐基等能夠耐受堿性條件的基團。作為適當?shù)娜軇?，可舉出甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、乙腈等，優(yōu)選可舉出甲醇。作為適當?shù)膲A類，可舉出碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉等，優(yōu)選可舉出碳酸鉀。上述反應通常在約0℃～約100℃下進行，優(yōu)選在約25℃(室溫)下、在約1小時～約24小時、優(yōu)選約1小時～約3小時的條件下實施。
R2為炔基的化合物(II)，也可以采用以下的流程圖13的方法來制備 流程圖13 [化23]
[式中，R11的定義與上述R1的定義相同；X2和X5各自表示鹵原子；P表示適當?shù)牧u基的保護基]。
由化合物(XXIV)合成化合物(XXXVIII)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，在適當?shù)倪^渡金屬催化劑、適當?shù)呐潴w、適當?shù)膲A類、以及適當?shù)奶砑游锏拇嬖谙?，使其與4-乙酰苯基硼酸進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇膳e出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈、水等。作為適當?shù)倪^渡金屬催化劑，可舉出鈀、鎳、鈷、鐵等。作為適當?shù)呐潴w，可舉出三苯膦、三叔丁基膦、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)二萘(BINAP)、1，2-雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1，4-雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)等。作為適當?shù)膲A類，可舉出乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-5-壬烯(DBN)、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、四甲基胍等。作為適當?shù)奶砑游?，可舉出四正丁基溴化銨、四正丁基碘化銨、溴化鈉、碘化鈉、溴化鉀、碘化鉀等。上述反應通常在約25℃(室溫)～約200℃下進行，優(yōu)選在約80～約120℃下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約1小時～約16小時的條件下實施。
由化合物(XXXVIII)合成化合物(XXXIX)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲校蛊渑c三氯氧化磷進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯等。上述反應通常在約25℃(室溫)～約200℃下進行，優(yōu)選在約60～約120℃下、在約10分鐘～約24小時的條件下實施。

由化合物(XXXIX)合成化合物(XXXII)的反應，可以通過在適當?shù)娜軇┲?，使其與適當?shù)膲A類進行反應來實現(xiàn)。作為適當?shù)娜軇?，可舉出四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、甲醇、乙醇、叔丁醇等。作為適當?shù)膲A，可舉出氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、氨基鈉等。該反應通常在約25℃(室溫)～約200℃下進行，優(yōu)選在約25℃(室溫)～約80℃下、在約10分鐘～約24小時的條件下實施。予以說明，作為保護基，優(yōu)選芐基等能夠耐受堿性條件的基團。當保護基為乙?；⒈郊柞；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基等酰基時，也同時進行脫保護反應，獲得化合物(II)。
化合物(XXXII)可以通過將上述的流程圖10～13中記載的工序適宜組合來實施，而轉(zhuǎn)變?yōu)樗Ｍ幕衔?II)。
本發(fā)明的化合物的制備方法不限制于上述的方法。本發(fā)明的化合物也可以將例如流程圖1～13中所包含的工序適當組合來合成。
[實施例] 以下用實施例和試驗例更詳細地說明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明并不限定于這些內(nèi)容。
在以下的實施例中，各符號具有以下的含義 NMR核磁共振譜(TMS內(nèi)標)、MS質(zhì)譜分析值、HPLC高效液相色譜。
NMR、MS和HPLC使用以下的儀器進行測定。
NMRJEOL JNM-EX-270(270MHz)、或Brucker ARX 300(300MHz)、或Var ian Mercury 300(300MHz)、或者JEOL JNM-ECP400(400MHz) MSThermo Finnigan公司的LCQ、或Waters公司的micromass ZQ、或者Q-micro Triple Quadrupole Mass Spectrometer HPLCWaters公司的2690/2996(檢測器)。
實施例1 (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 [化24]
1)乙酸(4-乙酰氧基甲基-2-溴-5-氯)芐酯的合成 向1-溴-4-氯-2，5-二甲基苯(10.0g，45.5mmol)的乙酸乙酯溶液(45mL)中，加入N-溴琥珀酰亞胺(21.0g，118.4mmol)和2，2′-偶氮二(異丁腈)(300mg)，在100～120℃下攪拌20分鐘。將反應液冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯，依次用水和飽和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的粗產(chǎn)物(20.8g)制成DMF溶液(100mL)，加入乙酸鈉(11.2g，136.5mmol)，在80℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫后，加入二氯甲烷，依次用水和飽和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。向殘留物中加入乙酸乙酯(100mL)，在室溫下攪拌15小時后，過濾收集不溶物，獲得標題化合物(5.9g，38.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.15(3H，s)，2.16(3H，s)，5.14(2H，s)，5.16(2H，s)，7.42(1H，s)，7.61(1H，s)。
2)(2-溴-5-氯-4-羥甲基苯基)甲醇的合成 向乙酸(4-乙酰氧基甲基-2-溴-5-氯)芐酯(28.6g，85.2mmol)的THF(250mL)-乙醇(250mL)-水(125mL)混合溶液中，加入氫氧化鉀(14.3g，256mmol)，在80℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫后，減壓蒸餾除去溶劑。向得到的殘留物中加入水(200mL)和乙酸乙酯(100mL)，在室溫下攪拌1小時。過濾收集不溶物，干燥后，獲得標題化合物(20.7g，96.6％)。
1H-NMR(CD3OD)δ4.61(2H，s)，4.66(2H，s)，7.52(1H，s)，7.70(1H，s)。
3)1-溴-4-氯-2，5-雙[(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基甲基]苯的合成 在氮氣氛中，在0℃下，向(2-溴-5-氯-4-羥甲基苯基)甲醇(20.7g，82.3mmol)的無水THF溶液(500mL)中，加入2-甲氧基丙烯(78.8mL，823.1mmol)和對甲苯磺酸吡啶鎓(207mg，0.823mmol)，攪拌2小時。向反應液中加入1M碳酸鉀水溶液(200mL)后，用含有三乙胺(2.5mL)的乙酸乙酯(800mL)進行萃取。將有機層依次用水(500mL)和飽和鹽水(500mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，獲得標題化合物(33.2g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(12H，s)，3.22(6H，s)，4.48(2H，s)，4.53(2H，s)，7.51(1H，s)，7.68(1H，s)。
4)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6，6′-雙(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成 在氮氣氛中，在-78℃下，花5分鐘向1-溴-4-氯-2，5-雙[(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基甲基]苯(24.7g，62.53mmol)的無水THF溶液(500mL)中滴入正丁基鋰(1.6M正己烷溶液、39.1mL，62.53mmol)。將所得物在此狀態(tài)下攪拌20分鐘，然后花5分鐘滴入2，3，4，6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡糖酸-1，5-內(nèi)酯(26.54g，56.85mmol)的THF(40mL)溶液。再攪拌1小時后，向反應液中加入水。用乙醚萃取，依次用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物(46.97g)制成THF(94mL)和MeOH(47mL)的混合溶液，加入對甲苯磺酸(2.16g)。在室溫下攪拌15小時后，將反應液用冰冷卻，加入MTBE(188mL)，過濾收集析出物。將得到的固體減壓干燥，獲得標題化合物(12.7g，67.1％)。
1H-NMR(CD3OD)δ3.44-3.50(1H，m)，3.63-3.84(5H，m)，4.71(2H，s)，5.11(2H，dd，12.3，19.1Hz)，7.33(1H，s)，7.55(1H，s)。
5)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(乙酰氧基)-6′-乙酰氧基甲基-5-氯-6-氯甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 在室溫下，向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6，6′-雙(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇(1.0g，3.0mmol)的DMSO溶液(1.7mL，24.0mmol)中加入三甲基氯硅烷(1.1mL，8.4mmol)，將所得物在此狀態(tài)下攪拌4小時。將反應混合物減壓濃縮，將殘留物在減壓下干燥15小時。在0℃下，向得到的殘留物的THF溶液(20mL)中加入N-甲基嗎啉(3.7mL，30mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(385mg，3.15mmol)后，滴入乙酸酐(1.7mL，18mmol)。將反應液在此狀態(tài)下攪拌30分鐘，然后再在室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加入過量的磷酸水溶液后，用乙酸乙酯萃取。將有機層依次用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶1))精制，獲得標題化合物(840mg，53.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.77(3H，s)，2.01(3H，s)，2.05(3H，s)，2.08(3H，s)，4.01-4.06(1H，m)，4.25-4.33(2H，m)，4.70(2H，d，J＝2.3Hz)，5.17(2H，dd，J＝21.0，13.4Hz)，5.25-5.31(1H，m)，5.55-5.64(2H，m)，7.32(1H，s)，7.51(1H，s)。
6)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(乙酰氧基)-6′-乙酰氧基甲基-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(乙酰氧基)-6′-乙酰氧基甲基-5-氯-6-氯甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](300mg，0.58mmol)的DMF(2.85mL)和水(0.15mL)的溶液中，加入4-乙基苯基硼酸(174mg，1.16mmol)、四(三苯膦)鈀(34mg，0.029mmol)、碳酸鈉(184mg，1.74mmol)、以及四丁基溴化銨(39mg，0.116mmol)，在85℃下攪拌15小時。將反應液冷卻至室溫，加入水(10mL)后，用乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機層依次用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶3))精制，獲得標題化合物(236mg，69.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.6Hz)，1.75(3H，s)，2.00(3H，s)，2.04(3H，s)，2.06(3H，s)，2.62(2H，q，J＝7.6Hz)，4.01-4.13(3H，m)，4.22-4.33(2H，m)，5.13(2H，dd，J＝12.2，13.0Hz)，5.26(1H，dd，J＝8.8，9.5Hz)，5.52-5.63(2H，m)，7.10(4H，dd，J＝8.4，13.7Hz)，7.26(2H，s)。
7)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成 向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(乙酰氧基)-6′-乙酰氧基甲基-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](236mg，0.40mmol)的甲醇(16mL)溶液中，加入碳酸鉀(166mg，1.20mmol)，在室溫下攪拌1小時。向反應液中加入水(5mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝二氯甲烷∶甲醇(15∶1))精制，獲得標題化合物(110mg，65.3％)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.20(3H，t，J＝7.6Hz)，2.59(2H，q，J＝7.6Hz)，3.39-3.45(1H，m)，3.62-3.82(5H，m)，4.09(2H，d，J＝3.4Hz)，5.10(2H，dd，J＝13.0，20.6Hz)，7.10(4H，s)，7.25(1H，s)，7.35(1H，s)。
MS(ESI+)443[M+Na]+，863[2M+Na]+。
參考例1 4-(2-氟乙基)苯基硼酸的合成 [化25]
在氮氣流中，在-78℃下，向1-溴-4-(2-氟乙基)-苯(TetrahedronAsymmetry，1993年，4(10)，第2183頁)(412mg、2.03mmol)的THF(9mL)溶液中，加入正丁基鋰的正己烷溶液(2.71M，0.87mL，2.36mmol)，在相同溫度下攪拌0.5小時。向該溶液中加入三甲氧基硼烷(0.36mL，3.21mmol)，在室溫下攪拌4.5小時。然后，加入20％鹽酸，用二氯甲烷萃取3次。將有機層減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶1))精制，獲得標題化合物(216mg、63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.99-3.18(2H，m)、4.55-4.80(2H，m)、7.28-8.19(4H，m)。
表1-1～表1-3中記載的化合物，可以按照與實施例1或者制備法中記載的方法相同的方法，或者是本領域技術人員顯而易見的有若干變化的方法，來容易地制得。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
實施例16 (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 [化26]
1)5-溴-2-氟-4-(羥甲基)苯甲醛的合成 將四甲基哌啶(0.68g、4.87mmol)溶解于四氫呋喃(4.5mL)中，在0℃下加入正丁基鋰(1.0M正己烷溶液、4.88mL)，攪拌15分鐘。冷卻至-78℃，滴入(2-溴-5-氟苯基)甲醇(0.50g、2.43mmol)的四氫呋喃(2.5mL)溶液?；?小時升溫至-40℃，再次冷卻至-78℃，加入二甲基甲酰胺(0.47mL、6.07mmol)。升溫至室溫，攪拌30分鐘后，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得標題化合物(604.3mg、定量的)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.78(2H，s)，7.46(1H，d，J＝10.6Hz)，8.01(1H，d，J＝6.2Hz)，10.29(1H，s)。
2)[2-溴-5-氟-4-(羥甲基)苯基]甲醇的合成 將5-溴-2-氟-4-(羥甲基)苯甲醛(604.3mg、2.59mmol)溶解于甲醇(5mL)中，在0℃下加入硼氫化鈉(98.1mg、2.59mmol)。攪拌10分鐘后，蒸餾除去約3mL甲醇，向其中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝甲醇∶二氯甲烷(3∶100))精制，獲得標題化合物(247.3mg、43％)。
1H-NMR(CD3OD)δ4.61(2H，s)，4.64(2H，s)，7.28(1H，d，J＝11.0Hz)，7.64(1H，d，J＝7.0Hz)。
3)1-溴-4-氟-2，5-雙[(1-甲氧基-1-甲基乙氧基)甲基]苯的合成 將[2-溴-5-氟-4-(羥甲基)苯基]甲醇(71.3mg、0.303mmol)溶解于四氫呋喃(1mL)中，加入2-甲氧基丙烯(214.7mg、2.97mmol)。將其冷卻至0℃，加入對甲苯磺酸(1.0mg、0.0029mmol)，攪拌40分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得標題化合物(111.7mg、97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(6H，s)，1.45(6H，s)，3.22(3H，s)，3.24(3H，s)，4.48(2H，s)，4.50(2H，s)，7.26-7.28(1H，m)，7.59(1H，d，J＝6.6Hz)。
4)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 將1-溴-4-氟-2，5-雙[(1-甲氧基-1-甲基乙氧基)甲基]苯(340.5mg、0.850mmol)溶解于四氫呋喃(2.5mL)中，冷卻至-78℃。向其中滴入正丁基鋰(1.0M正己烷溶液、1.02mL)，攪拌30分鐘。向其中滴入溶解于四氫呋喃(1.0mL)中的(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(芐氧基)-6-(芐氧基甲基)四氫吡喃-2-酮(0.642g、1.191mmol)，攪拌50分鐘。在-78℃下，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得粗產(chǎn)物(0.968g)。
將得到的粗產(chǎn)物(0.968g)溶解于甲醇(1.0mL)與四氫呋喃(1.5mL)的混合溶劑中，加入對甲苯磺酸水合物(29.3mg、0.170mmol)，在室溫下攪拌3小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(15∶100～1∶4))精制，獲得標題化合物的立體異構體混合物(0.29g)。
將得到的立體異構體混合物(0.29g)再次溶解于甲醇(0.59mL)、四氫呋喃(0.86mL)的混合溶劑中，加入對甲苯磺酸水合物(14.7mg、0.013mmol)，回流攪拌2.5小時。向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得標題化合物(0.29g、50％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.64(1H，d，J＝9.5Hz)，3.78(1H，d，J＝11.0，3.0Hz)，3.81-3.88(2H，m)，4.06(1H，d，J＝8.1Hz)，4.11-4.17(1H，m)，4.25(1H，d，J＝11.7Hz)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.57(1H，d，J＝12.1Hz)，4.61-4.68(4H，m)，4.88(1H，d，J＝11.0Hz)，4.90-4.96(2H，m)，5.16(2H，s)，6.81(2H，d，J＝7.0Hz)，6.93(1H，d，J＝9.5Hz)，7.11-7.20(6H，d，J＝6.6Hz)，7.26-7.34(13H，m)。
5)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-(氯甲基)-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.29g、0.43mmol)溶解于二氯甲烷(4.0mL)中，加入四氯化碳(0.33g、2.15mmol)、三苯膦(0.56g、2.15mmol)，在室溫下攪拌1.5小時。蒸餾除去二氯甲烷(約1.5mL)后，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(17∶100))精制，獲得標題化合物(218.1mg、70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.64(1H，dd，J＝11.2，1.6Hz)，3.77-3.86(3H，m)，4.06(1H，dd，J＝10.3，1.1Hz)，4.10-4.15(1H，m)，4.20(1H，d，J＝11.4Hz)，4.45-4.64(6H，m)，4.87-4.96(3H，m)，5.14(2H，s)，6.82(2H，d，J＝6.6Hz)，6.96(1H，d，J＝9.2Hz)，7.11-7.34(19H，m)。
6)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-(氯甲基)-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.19g、0.273mmol)、碳酸鈉(86.9mg、0.819mmol)、四(三苯膦)鈀(15.7mg、0.013mmol)、四丁基溴化銨(17.6mg、0.054mmol)、4-乙基苯基硼酸(81.9mg、0.546mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1.3mL)、水(0.07mL)的混合溶劑中，使用微波照射反應裝置，加熱至140℃，攪拌20分鐘。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，將有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(15∶100))精制，獲得標題化合物(143.8mg、68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t，J＝7.7Hz)，2.54(2H，q，J＝7.7Hz)，3.64(1H，d，J＝9.5Hz)，3.78-4.15(8H，m)，4.44-4.51(2H，m)，4.55-4.63(2H，m)，4.86-4.92(3H，m)，5.10(1H，d，J＝13.0Hz)，5.15(1H，d，J＝13.0Hz)，6.75(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，6.98-7.20(10H，m)，7.26-7.30(13H，m)。
7)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成 將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](143.8mg、0.187mmol)溶解于乙酸乙酯(4.5mL)、甲醇(4.5mL)的混合溶劑中，加入10％鈀-碳(30.0mg)、1N鹽酸(1滴)，在氫氣中攪拌2小時。過濾后，減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝甲醇∶二氯甲烷(1∶10))精制，獲得標題化合物(56.6mg、74％)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.20(3H，t，J＝7.6Hz)，2.59(2H，q，J＝7.6Hz)，3.43(1H，t，J＝9.3Hz)，3.64-3.78(5H，m)，3.93(1H，d，J＝14.8Hz)，3.99(1H，d，J＝14.8Hz)，5.06(1H，d，J＝12.8Hz)，5.12(1H，d，J＝12.8Hz)，7.02(1H，d，J＝9.5Hz)，7.09-7.14(4H，m)，7.22(1H，d，J＝6.6Hz)。
MS(ESI+)405[M+1]+。
表1-4中記載的化合物，可以按照與實施例16或者制備法中記載的方法相同的方法，或者是本領域技術人員顯而易見的有若干變化的方法，來容易地制得。
[表1-4]
實施例21 (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 [化27]
1)乙酸(4-乙酰氧基甲基-2-溴-5-甲基)芐酯的合成 向1-溴-2，5-雙(氯甲基)-4-甲基苯(29.2g，108.96mmol)的DMF(150mL)溶液中，加入乙酸鈉(26.8g，326.89mmol)，在80℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫后，加入水，用二氯甲烷萃取。將有機層依次用水和飽和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。向殘留物中加入乙酸乙酯(70mL)和正己烷(100mL)，在室溫下攪拌15小時后，過濾收集不溶物，獲得標題化合物(23.4g，67.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.12(3H，s)，2.14(3H，s)，2.30(3H，s)，5.07(2H，s)，5.15(2H，s)，7.22(1H，s)，7.54(1H，s)。

2)(2-溴-5-甲基-4-羥甲基苯基)甲醇的合成 向乙酸(4-乙酰氧基甲基-2-溴-5-甲基)芐基(23.4g，74.0mmol)的THF(200mL)-乙醇(200mL)-水(100mL)混合溶液中，加入氫氧化鉀(12.5g，222.0mmol)，在80℃下攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫后，減壓蒸餾除去溶劑。向得到的殘留物中加入水(200mL)和乙酸乙酯(100mL)，在室溫下攪拌1小時。過濾收集不溶物后，干燥，獲得標題化合物(15.1g，88.3％)。
1H-NMR(CD3OD)δ2.28(3H，s)，4.58(2H，s)，4.61(2H，s)，7.31(1H，s)，7.53(1H，s)。
3)1-溴-4-甲基-2，5-雙[(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基甲基]苯的合成 在氮氣氛中，在0℃下，向(2-溴-5-甲基-4-羥甲基苯基)甲醇(18.0g，77.9mmol)的無水THF溶液(500mL)中，加入2-甲氧基丙烯(74.6mL，779.0mmol)和對甲苯磺酸吡啶鎓(196mg，0.78mmol)，攪拌30分鐘。向反應液中加入1M碳酸鉀水溶液(200mL)后，用含有三乙胺(2.5mL)的乙酸乙酯(800mL)萃取。將有機層依次用水(500mL)和飽和鹽水(500mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，獲得標題化合物(29.2g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(6H，s)，1.45(6H，s)，2.27(3H，s)，3.23(3H，s)，3.25(3H，s)，4.42(2H，s)，4.50(2H，s)，7.29(1H，s)，7.57(1H，s)。
4)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6，6′-雙(羥甲基)-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成 在氮氣氛中，在-78℃下，花5分鐘向1-溴-4-甲基-2，5-雙[(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基甲基]苯(26.8g，71.3mmol)的無水THF溶液(500mL)中滴入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液、31.4mL，78.43mmol)。將所得物在此狀態(tài)下攪拌30分鐘后，花5分鐘滴入2，3，4，6-O-四芐基-D-葡糖酸-1，5-內(nèi)酯(38.4g，71.3mmol)的THF(40mL)溶液。再攪拌1小時后，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物溶解于THF(130mL)與MeOH(65mL)的混合溶液中，向其中加入對甲苯磺酸(2.71g)。在室溫下攪拌2小時后，向反應液中加入乙酸乙酯，依次用水和飽和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶4))精制，獲得標題化合物(8.9g，18.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.34(1H-OH，brs)，2.36(3H，s)，3.63-3.92(4H，m)，4.06-4.24(2H，m)，4.42-4.65(7H，m)，4.87-4.96(3H，m)，5.17(2H，s)，6.78(2H，d，J＝6.9Hz)，7.07-7.37(20H，m)。
5)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-(氯甲基)-3′，4′，5′，6′-四氫-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 在0℃下，向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-3′，4′，5′，6′-四氫-6-(羥甲基)-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](8.9g，13.2mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中，加入亞硫酰氯(2.2mL，30.4mmol)，在相同溫度下攪拌1小時。向反應液中加入10％碳酸氫鈉水溶液，進行液液分離。將有機層用飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶4))精制，獲得標題化合物(5.88g，64.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.46(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝1.9，11.1Hz)，3.77-3.90(3H，m)，4.04-4.19(2H，m)，4.44-4.65(7H，m)，4.87-4.97(3H，m)，5.15(2H，s)，6.77-6.82(2H，m)，7.07-7.36(20H，m)。
6)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-3′，4′，5′，6′-四氫-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-(氯甲基)-3′，4′，5′，6′-四氫-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](300mg，0.43mmol)的DMF(2.85mL)-水(0.15mL)混合溶液中，加入4-異丙基苯基硼酸(142mg，0.87mmol)、四(三苯膦)鈀(25mg，0.022mmol)、碳酸鈉(138mg，1.3mmol)、以及四丁基溴化銨(29mg，0.087mmol)，在85℃下攪拌15小時。將反應液冷卻至室溫，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶8))精制，獲得標題化合物(160mg，47.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3H，s)，1.17(3H，s)，2.28(3H，s)，2.74-2.89(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.77-3.96(5H，m)，4.06-4.15(3H，m)，4.43-4.65(4H，m)，4.84-4.94(3H，m)，5.11-5.21(2H，m)，6.72-7.31(26H，m)。
7)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成 向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-3′，4′，5′，6′-四氫-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](160mg，0.21mmol)的乙酸乙酯(0.5mL)和甲醇(2mL)的混合溶液中，加入10％鈀-碳(100mg)、1N鹽酸(1滴)，在氫氣中攪拌13小時。過濾后，減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝甲醇∶二氯甲烷(1∶10))精制，獲得標題化合物(10.3mg，12.1％)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.18-1.24(6H，m)，2.23(3H，s)，2.79-2.88(1H，m)，3.40-3.47(1H，m)，3.63-3.85(5H，m)，3.98(2H，s)，5.09(2H，dd，J＝12.2Hz，10.0Hz)，7.02-7.15(6H，m)。
MS(ESI+)437[M+Na]+。
表1-5中記載的化合物，可以按照與實施例21或者制備法中記載的方法相同的方法，或者是本領域技術人員顯而易見的有若干變化的方法，來容易地制得。
[表1-5]
表1-6中記載的化合物，可以根據(jù)與實施例1或者實施例21、或者制備法中記載的方法相同的方法，或者是本領域技術人員顯而易見的有若干變化的方法，來容易地制得。
[表1-6]
實施例31 (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-5-乙炔基-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 [化28]
1)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三乙酰氧基-6′-(乙酰氧基甲基)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 在氮氣流中，在室溫下，將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(乙酰氧基)-6′-乙酰氧基甲基-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](97mg、0.165mmol)、雙(乙腈)二氯鈀(II)(9mg、0.035mmol)、2-二環(huán)己基膦-2′、4′、6′-三異丙基聯(lián)苯(53mg、0.111mmol)、碳酸銫(141mg、0.433mmol)的乙腈(3.35mL)溶液攪拌0.5小時。向該溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.26mL，1.84mmol)，在90℃下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶2))精制，獲得標題化合物(96mg、81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.24(9H，s)、1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.71(3H，s)、2.00(3H，s)、2.05(3H，s)、2.06(3H，s)、2.58-2.66(2H，m)、4.02-4.33(5H，m)、5.05-5.30(3H，m)、5.53-5.62(2H，m)、7.08-7.16(4H，m)、7.23(1H，s)、7.34(1H，s)。
2)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-5-乙炔基-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成 向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三乙酰氧基-6′-(乙酰氧基甲基)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](101mg、0.155mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入碳酸鉀(14mg)。在室溫下攪拌1.5小時后，將溶劑減壓蒸餾除去，將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝二氯甲烷∶甲醇(85∶15))精制，獲得標題化合物(23mg、36％)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.19(3H，t，J＝7.69Hz)，2.58(2H，q，J＝7.41，7.69Hz)，3.38-3.45(1H，m)、3.60-3.82(6H，m)，4.15(2H，dd，J＝14.82Hz，23.06Hz)，5.03-5.14(2H，m)、7.1(4H，dd，J＝8.23Hz，20.58Hz)、7.19(1H，s)、7.41(1H，s)。
MS(ESI+)411[M+1]+。
實施例32 (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙炔基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 [化29]
1)4-(叔丁基二甲硅氧基)苯基硼酸的合成 在室溫下，將4-羥基苯基硼酸(1g，7.25mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.28g，21.76mmol)、以及咪唑(2.47g，36.3mmol)的DMF溶液攪拌過夜。將反應液用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶1))精制，獲得標題化合物(1.1g、60.2％)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.21(6H，s)，0.99(9H，s)，6.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)。
2)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三乙酰氧基-6′-(乙酰氧基甲基)-6-[(4-(叔丁基二甲硅氧基)苯基)甲基]-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 按照與實施例1之工序6)相同的方法，進行(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(乙酰氧基)-6′-乙酰氧基甲基-5-氯-6-氯甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]與4-(叔丁基二甲硅氧基)苯基硼酸的反應，獲得標題化合物，收率為15.5％。
1H-NMR(CDCl3)δ0.18(6H，s)，0.97(9H，s)，1.74(3H，s)，2.00(3H，s)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，3.92-4.16(3H，m)，4.19-4.36(2H，m)，5.10(1H，d，J＝12.6Hz)，5.18(1H，d，J＝12.6Hz)，5.22-5.32(1H，m)，5.48-5.65(2H，m)，6.73-6.82(2H，m)，6.98-7.09(2H，m)，7.21-7.30(2H，m)。
3)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三乙酰氧基-6′-(乙酰氧基甲基)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6-[(4-羥苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 在氮氣氛中，在冰冷下，向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三乙酰氧基-6′-(乙酰氧基甲基)-6-[(4-(叔丁基二甲硅氧基)苯基)甲基]-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](62mg，0.090mmol)的無水THF(2mL)溶液中，滴入1.0M四丁基氟化銨THF溶液(0.12mL，0.12mmol)。將反應液在此狀態(tài)下攪拌15分鐘后，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶1))精制，獲得標題化合物(44mg、84.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.75(3H，s)，2.00(3H，s)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，3.92-4.16(3H，m)，4.19-4.35(2H，m)，4.71(1H，s)，5.10(1H，d，J＝13.0Hz)，5.18(1H，d，J＝13.0Hz)，5.21-5.31(1H，m)，5.48-5.65(2H，m)，6.73-6.82(2H，m)，7.01-7.09(2H，m)，7.19-7.30(2H，m)。
4)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三乙酰氧基-6′-(乙酰氧基甲基)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6-[(4-(三氟甲磺酰氧基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三乙酰氧基-6′-(乙酰氧基甲基)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6-[(4-羥苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](42.4mg，0.073mmol)的無水二氯甲烷(2mL)溶液用冰冷卻，在氮氣氛中，滴入吡啶(17.8μL，0.220mmol)后，滴入三氟甲磺酸酐(18.5μL，0.110mmol)。將反應液在此狀態(tài)下攪拌2小時后，用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶1))精制，獲得標題化合物(49mg、94.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.74(3H，s)，2.01(3H，s)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，3.97-4.37(5H，m)，5.11(1H，d，J＝13.0Hz)，5.19(1H，d，J＝13.0Hz)，5.22-5.32(1H，m)，5.50-5.66(2H，m)，7.14-7.33(6H，m)。
5)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三乙酰氧基-6′-(乙酰氧基甲基)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6-[(4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 在氮氣氛中，在90℃下，將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三乙酰氧基-6′-(乙酰氧基甲基)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6-[(4-(三氟甲磺酰氧基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](49mg，0.069mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(19.5μL，0.141mmol)、碘化亞銅(I)(2.63mg，0.014mmol)、三乙胺(0.05mL，0.358mol)、以及雙(三苯膦)二氯鈀(3.99mg，3.45μmol)的DMF(1mL)混懸液攪拌2小時。將反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶2))精制，獲得標題化合物(13mg、28.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.23(9H，s)，1.75(3H，s)，2.00(3H，s)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，3.97-4.17(3H，m)，4.19-4.35(2H，m)，5.10(1H，d，J＝13.0Hz)，5.18(1H，d，J＝13.0Hz)，5.21-5.31(1H，m)，5.47-5.66(2H，m)，7.06-7.16(2H，m)，7.19-7.31(2H，m)，7.36-7.45(2H，m)。
6)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙炔基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成 以(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三乙酰氧基-6′-(乙酰氧基甲基)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6-[(4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]為原料，按照與實施例1的最后工序相同的制法，獲得標題化合物，收率為54.4％。
1H-NMR(CD3OD)δ3.39-3.50(2H，m)，3.59-3.85(5H，m)，4.10-4.20(2H，m)，5.07(1H，d，J＝13.0Hz)，5.14(1H，d，J＝13.0Hz)，7.14-7.46(6H，m)。
MS(ESI+)439[M+Na]+。
實施例33 (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-6-[(4-(丙炔-1-基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 [化30]
1)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-[(4-甲?；交?甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 在氮氣流中，在150℃(微波照射)下，將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-(氯甲基)-3′，4′，5′，6′-四氫-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](568mg、0.822mmol)、4-甲?；交鹚?246mg、1.641mmol)、碳酸鈉(261mg、2.46mmol)、四丁基溴化銨(53mg、0.164mmol)、四(三苯膦)鈀(47mg、0.041mmol)、甲苯(2.14mL)、蒸餾水(0.21mL)的混合物攪拌20分鐘。將反應液冷卻至室溫后，用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶3))精制，獲得標題化合物(255mg、41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.27(3H，s)、3.66(1H，dd，J＝1.92，10.98Hz)、3.79-3.87(3H，m)、4.05-4.17(4H，m)、4.44-4.67(5H，m)、4.86-4.94(3H，m)、5.16-5.20(2H，m)、6.75-6.78(2H，m)、7.05-7.34(22H，m)、7.62(2H，dd，J＝1.65，6.59Hz)、9.88(1H，s)。
2)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-[(4-乙炔基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 在氮氣流中，在室溫下，將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-[(4-甲?；交?甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](255mg、0.335mmol)、碳酸鉀(93mg，0.673mmol)、二甲基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯(116mg、0.604mmol)、甲醇(4.2mL)、THF(0.8mL)的混合物攪拌4.5小時。將反應液減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶3))精制，獲得標題化合物(187mg，74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.25(3H，s)、3.02(1H，s)、3.64-3.68(1H，m)、3.78-4.16(9H，m)、4.44-4.65(4H，m)、4.85-4.94(3H，m)、5.13-5.22(2H，m)、6.76-6.79(2H，m)、6.95-7.32(24H，m)。
3)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-3′，4′，5′，6′-四氫-5-甲基-6-[(4-(丙炔-1-基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 在氮氣流中，在-78℃下，向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-[(4-乙炔基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](144mg、0.19mmol)的THF(1.9mL)溶液中，加入正丁基鋰的正己烷溶液(2.67M、78μL、0.208mmol)，在相同溫度下攪拌2小時。接著，加入碘甲烷(59μL、0.948mmol)，在相同溫度下攪拌0.5小時，再在室溫下攪拌0.5小時。向反應液中加入蒸餾水，用二氯甲烷萃取2次。將有機層減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶4))精制，獲得標題化合物(133mg、90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.03(3H，s)、2.25(3H，s)、3.66(1H，dd，J＝1.65，11.25Hz)、3.78-4.16(9H，m)、4.44-4.65(4H，m)、4.86-4.94(3H，m)、5.17(2H，dd，J＝1.65，11.25Hz)、6.76-6.80(2H，m)、6.91-7.32(24H，m)。
4)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-6-[(4-(丙炔-1-基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成 在氮氣流中，在-78℃下，向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-3′，4′，5′，6′-四氫-5-甲基-6-[(4-(丙炔-1-基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](133mg、0.173mmol)和五甲基苯(258mg、1.74mmol)的二氯甲烷溶液(9.4mL)中，加入三氯化硼的1.0M二氯甲烷溶液(1.7mL，1.7mmol)，在相同溫度下攪拌2小時。向反應液中加入甲醇(9.4mL)后，升溫至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水碳酸鉀干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝二氯甲烷∶甲醇(9∶1))精制，獲得標題化合物(14mg、20％)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.99(3H，s)、2.22(3H，s)、3.41-3.47(1H，m)、3.66(1H，dd，J＝5.76，12.08Hz)、3.71-3.84(4H，m)、4.00(2H，s)、5.03-5.15(2H，m)、7.03-7.23(6H，m)。
MS(ESI+)411[M+1]+。
試驗例1 人Na+-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體(SGLT1和SGLT2)活性抑制作用確認試驗 1)人SGLT1表達載體的制作 以來自人小腸的cDNA庫(Clontech公司制)為模板，使用合成DNA引物，通過KOD+DNA聚合酶(東洋紡社制)進行PCR，對人SGLT1cDNA進行擴增。然后，用Topo TA Cloning Dual Promoter克隆試劑盒(Invitrogen公司制)將擴增的片段克隆到pcRII-Topo載體上，并將其引入到大腸桿菌的感受態(tài)細胞(Invitrogen公司制、TOP10)中，使顯示氨芐西林耐性的克隆體在含有氨芐西林(50mg/L)的LB培養(yǎng)基中生長。按照標準方法(參照Maniatis等，Molecular Cloning)從生長的大腸桿菌中精制質(zhì)粒。以該質(zhì)粒作為模板，使用引入了限制酶識別位點的合成DNA引物，通過KOD+DNA聚合酶進行PCR，對人SGLT1 cDNA(上游附加了Eco RI識別位點、下游附加了Hind III識別位點的片段)進行擴增。用Eco RI和Hind III消化該擴增片段，并使用快速DNA連接試劑盒(Roche Diagnostics公司制)將消化片段連接到表達載體pcDNA 3.1(-)(Invitrogen公司制)的相同識別位點。將連接后的表達載體引入到大腸桿菌的感受態(tài)細胞(Invitrogen公司制，DH5α)中，并使其在含有氨芐西林的LB培養(yǎng)基中生長，按標準方法獲得人SGLT1表達載體。
2)人SGLT2表達載體的制作 以來自人腎臟的cDNA庫(Clontech公司制)為模板，使用合成DNA引物，通過KOD+DNA聚合酶進行PCR，對人SGLT2 cDNA進行擴增。然后，用Topo TA Cloning Dual Promoter克隆試劑盒將擴增的片段克隆到pcRII-Topo載體上，并將其引入到大腸桿菌的感受態(tài)細胞(TOP10)中，使顯示氨芐西林耐性的克隆體在含有氨芐西林(50mg/L)的LB培養(yǎng)基中生長。按照標準方法從生長的大腸桿菌中精制質(zhì)粒。以該質(zhì)粒作為模板，使用引入了限制酶識別位點的合成DNA引物，通過KOD+DNA聚合酶進行PCR，對人SGLT2cDNA(上游附加了Xho I識別位點、下游附加了Hind III識別位點的片段)進行擴增。用Xho I和Hind III消化該擴增片段，并使用快速DNA連接試劑盒將消化片段連接到表達載體pcDNA 3.1(-)的相同識別位點。將連接后的表達載體引入到大腸桿菌的感受態(tài)細胞(DH5α)中，并使其在含有氨芐西林的LB培養(yǎng)基中生長，按標準方法獲得人SGLT2表達載體。
3)人SGLT1穩(wěn)定表達細胞和人SGLT2穩(wěn)定表達細胞的制作 用FuGENE(Roche Diagnostics公司制)將被限制酶Pvu I消化的人SGLT1表達載體或者人SGLT2表達載體引入到CHO-K1細胞中。引入基因后，將細胞在含有青霉素(50U/mL、SIGMA公司制)、鏈霉素(50mg/L、SIGMA公司制)、遺傳霉素(Geneticin)(200mg/L、NacalaiTesque公司制)和20％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基(Gibco公司制)中，于37℃和5％CO2存在下培養(yǎng)約3周，得到具有遺傳霉素耐性的克隆體。以鈉依賴的糖(甲基-α-D-吡喃葡糖苷)的吸收活性為指標，從這些克隆體中選取穩(wěn)定表達人SGLT1或者人SGLT2的細胞。
4)甲基-α-D-吡喃葡糖苷吸收抑制活性的測定 將人SGLT1穩(wěn)定表達CHO細胞或者人SGLT2穩(wěn)定表達CHO細胞以30000～40000個細胞/孔的密度接種到96孔板中，培養(yǎng)4～6天。然后除去這些培養(yǎng)板中的培養(yǎng)液，在每孔中添加150μL預處理用緩沖液(含有140mM氯化膽堿、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、10mM的2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸、三(羥甲基)氨基甲烷的緩沖液，pH7.4)，在37℃下靜置20分鐘。除去預處理用緩沖液，再在每孔中添加50μL的預處理用緩沖液，在37℃下靜置20分鐘。在100mL緩沖液(含有140mM氯化鈉、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、1mM的甲基-α-D-吡喃葡糖苷、10mM的[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸、三(羥甲基)氨基甲烷的緩沖液，pH7.4)中添加6.3mL的甲基-α-D-(U-14C)吡喃葡糖苷(Amersham Pharmacia Biotech公司制，200mCi/L)并混合，作為吸收用緩沖液，在該吸收用緩沖液中溶解試驗化合物，將形成的溶液用作抑制活性測定用緩沖液。另外，用不含試驗化合物的吸收用緩沖液作為對照。而且，為了進行不存在試驗化合物和鈉的基礎吸收測定，按照同樣的方式制備以140mM的氯化膽堿代替氯化鈉的無鈉基礎吸收用緩沖液，用于測定。從培養(yǎng)板的孔中除去預處理用緩沖液，在每孔中添加35μL的抑制活性測定用緩沖液，并在37℃下靜置45分鐘。除去抑制活性測定用緩沖液，在每孔中添加300μL洗滌用緩沖液(含有140mM氯化膽堿、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、10mM的甲基-α-D-吡喃葡糖苷、10mM的2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸、三(羥甲基)氨基甲烷的緩沖液，pH7.4)，并立即將其除去。再進行一次該洗滌操作，然后在每孔中添加30μL細胞溶解液(氫氧化鈉1M、月桂基硫酸鈉0.1％)，使細胞溶解。向其中添加15μL的2M鹽酸，并將40μL該溶液轉(zhuǎn)移到Luma-plate培養(yǎng)板(Packard公司制)中，在室溫下放置過夜，從而使溶劑蒸發(fā)。用TopCount NXT(放射測量檢測器，Packard公司制)測定培養(yǎng)板上樣品的放射活性。將對照的吸收量減去基礎吸收量的差值作為100％，利用計算軟件(ELfit ver.3)從濃度-抑制曲線算出能夠引起吸收量發(fā)生50％抑制所需的試驗化合物濃度(IC50值)。其結果表明，本發(fā)明化合物顯示出顯著的SGLT2抑制作用。本發(fā)明的代表化合物的SGLT2抑制作用的IC50值示于表2-1和表2-2。
予以說明，試驗化合物中，使用本發(fā)明人等在以前的發(fā)明專利申請PCT/JP2006/301284號說明書中記載的實施例43的化合物(比較化合物1)、即1，1-脫水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羥甲基)-4-甲基苯基]-β-D-吡喃葡萄糖(別名(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-甲基-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇)作為比較化合物。
[表2-1] [表2-2] 試驗例2 db/db小鼠血糖降低試驗 使用作為2型糖尿病模型小鼠的db/db小鼠(日本Clea公司、雄性、9～11周齡)，進行血糖降低試驗。在試驗當天的試驗開始之前，進行體重測定以及用簡易血糖儀(Dexter-Z II；Bayer HealthCare公司制)進行血糖值測定，測定時將小鼠按1組5只進行分組，以免各組的體重、血糖值發(fā)生偏差。采血是通過在尾尖部造成切口，并采集流出的血液的方法來進行。將試驗化合物在試驗當天混懸于0.5％羧甲基纖維素水溶液(CMC水溶液)中，將濃度調(diào)整至0.3mg/10mL或者3mg/10mL，作為試驗化合物給予液。將試驗化合物給予液以10mL/kg的用量，采用管飼法對小鼠經(jīng)口給藥，對于對照組，則僅將0.5％CMC水溶液以10mL/kg的用量經(jīng)口給藥。在給予試驗化合物之前以及給予試驗化合物之后，按照上述方法經(jīng)時采血，采用己糖激酶法(AutoSeraS GLU，第一化學藥物制)測定血糖值。按照下述公式算出給予試驗化合物后的各時間點的相對于對照組的血糖降低率。
血糖降低率(％)＝{對照組血糖值(mg/dL)-試驗化合物給予組血糖值(mg/dL)}÷對照組血糖值(mg/dL)×100 予以說明，試驗化合物中，使用本發(fā)明人等在以前的發(fā)明專利申請PCT/JP2006/301284號說明書中記載的實施例4的化合物(比較化合物2)、即1，1-脫水-1-C-[5-(4-異丙基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖(別名(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇)作為比較化合物。結果示于表3-1和表3-2。
[表3-1] [表3-2] 從這些結果可以看出，本發(fā)明的化合物在給藥6小時后的血糖降低率為25％以上，顯示出強力的降糖作用。另外，給藥24小時后的血糖降低率也在25％以上，從而可知還具有持續(xù)的降糖作用。
另外，實施例6、10、13、14、16、18～20、22～27、30和31的化合物也與實施例11、12和17的化合物同樣，在以0.3mg/kg給藥時，給藥6小時后的血糖降低率為25％以上。
進而，實施例2～4、28和29的化合物，與表3-2的化合物同樣，在以0.3mg/kg給藥時，給藥24小時后的血糖降低率為25％以上。
產(chǎn)業(yè)實用性 本發(fā)明可提供顯示出優(yōu)異SGLT2活性抑制作用的螺縮酮化合物或其藥物前體或者它們的藥學上可接受的鹽。另外，本發(fā)明的化合物可用作糖尿病、糖尿病相關疾病或糖尿病性并發(fā)癥的預防或治療藥。
權利要求
1、由式(II)表示的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物
[化1]
式中，R1為氯原子、氟原子、甲基或乙炔基；
Ar為由下述式(a)、式(b)、式(c)或式(d)表示的基團；
[化2]
R2為可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷基、可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷氧基、C1-3烷硫基、鹵原子、C1-3烷基羰基、或可被-OR4取代的C2-5炔基；
R3為氫原子或者C1-3烷基；
R4為氫原子或者C1-3烷基；
條件是，當R1為氟原子、甲基或乙炔基時，Ar為由式(a)表示的基團；而且
當R1為甲基時，R2為甲氧基、乙氧基、異丙基、丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、2-氟乙基、或1-丙炔基。
2、權利要求1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，由式(III)表示
[化3]
式中，Ar為由下述式(a)、式(b)、式(c)或式(d)表示的基團；
[化4]
R2a為甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、甲硫基、氯基、乙?；?、或乙炔基；
R3為氫原子或者乙基。
3、權利要求1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，由式(IV)表示
[化5]
式中，R1a為氟原子或乙炔基；
R2b為甲基、乙基、異丙基、甲氧基、或乙氧基。
4、權利要求1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，由式(V)表示
[化6]
式中，R2c為甲氧基、乙氧基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、2-氟乙基、或1-丙炔基。
5、權利要求2所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，由式(VI)表示
[化7]
式中，Ar為由下述式(a)或者式(b)表示的基團；
[化8]
R2a為乙基、丙基、異丙基、乙氧基、2-氟乙基。
6、權利要求4所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，由式(VII)表示
[化9]
7、權利要求1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，該化合物選自
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-氯苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-(2-萘基甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-(2-氟乙基)苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氨-6-[(4-(2，2-二氟乙基)苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙?；交?甲基]-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-叔丁基苯基)甲基]-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-(2-氟乙基)苯基)甲基]-5-甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-6-[(4-丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(苯并噻吩-2-基)甲基]-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(噻吩-2-基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-5-乙炔基-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙炔基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-6-[(4-(丙炔-1-基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇。
8、權利要求1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，該化合物選自
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-(2-萘基甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-(2-氟乙基)苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(苯并噻吩-2-基)甲基]-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇。
9、權利要求1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，該化合物選自
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-(2-萘基甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-(2-氟乙基)苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇。
10、權利要求1～9任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，用作Na+-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體抑制劑。
11、權利要求1～9任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，在糖尿病、高血糖癥、糖尿病性并發(fā)癥、或肥胖癥的預防或治療中的應用。
12、含有權利要求1～9任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物的藥物組合物。
13、含有權利要求1～9任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物的藥物組合物，在糖尿病、高血糖癥、糖尿病性并發(fā)癥、或肥胖癥的預防或治療中的應用。
14、權利要求13所述的藥物組合物，其中，糖尿病為胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)，或者非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)。
全文摘要
本發(fā)明提供由式(II)表示的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物、以及含有該化合物的藥物、藥物組合物等。式(II)中，R1為氯原子、氟原子、甲基或乙炔基；Ar為由上述式(a)、式(b)、式(c)或式(d)表示的基團；其中，R2為可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷基、可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷氧基、C1-3烷硫基、鹵原子、C1-3烷基羰基、或可被-OR4取代的C2-5炔基；R3為氫原子或者C1-3烷基；R4為氫原子或者C1-3烷基；條件是，當R1為氟原子、甲基或乙炔基時，Ar為由式(a)表示的基團；而且當R1為甲基時，R2為甲氧基、乙氧基、異丙基、丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、2-氟乙基、或1-丙炔基。
文檔編號C07H19/01GK101495495SQ20078002814
公開日2009年7月29日 申請日期2007年7月27日 優(yōu)先權日2006年7月27日
發(fā)明者佐藤勉, 本田清史, 河合隆博, 安球鉉 申請人:中外制藥株式會社