專利名稱：螺[苯并環(huán)－2－酮－3－(4′－哌啶)]類模板化合物及其衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種螺環(huán)化合物的制備方法，特別是涉及一種螺[苯并環(huán)-2-酮-3-(4′-哌啶)]類模板化合物及其衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
含有螺[苯并環(huán)-2-酮-3-(4′-哌啶)]及其衍生物結(jié)構(gòu)的螺環(huán)化合物已被證明具有各種各樣的生理活性，以下為部分專利或文獻(xiàn)中已公開的、與本發(fā)明技術(shù)密切相關(guān)的化合物1、2、3、4的示例，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示 據(jù)文獻(xiàn)(Tetrahedron.Assym.1999，1787-1793)報道，化合物1是生長激素促分泌劑和速激肽受體拮抗劑的關(guān)鍵組成部分。
據(jù)文獻(xiàn)(Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，663-668)報道，化合物2是一種生長激素促分泌劑，可用于治療特納綜合癥、促進(jìn)燒傷愈合、防止骨質(zhì)疏松和減緩身體機能衰退等。
據(jù)文獻(xiàn)(WO 2005/092858)報道，化合物3是一種阿片孤兒受體(ORL-1)拮抗劑，可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如精神分裂、抑郁癥、腦中風(fēng)、癲癇、阿爾茲海摩綜合癥和帕金森氏綜合癥等。
據(jù)文獻(xiàn)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，1665-1668)報道，化合物4作為復(fù)合型速激肽受體拮抗劑，可用于多種慢性疾病的治療，如哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、精神分裂等。
螺[苯并環(huán)-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物使研究人員能夠以主結(jié)構(gòu)為“模板”，結(jié)合“組合化學(xué)”技術(shù)平臺，在短時間內(nèi)合成出大量針對這類藥物模板結(jié)構(gòu)改性的化合物庫，通過進(jìn)一步高效篩選將有可能得到具有類似活性的、甚至專屬性更強、毒性更小的藥物前體，大大縮短新藥的開發(fā)周期和降低開發(fā)成本。
關(guān)于螺[苯并環(huán)-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物的制備方法，在文獻(xiàn)(Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，663-668)中報道，以螺[茚-1，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯為起始原料，經(jīng)硼烷還原和PCC氧化反應(yīng)合成出目標(biāo)產(chǎn)物，如Scheme 1所示Scheme 1 在文獻(xiàn)(Tetra.Assym.1999，1787-1793)中報道，以螺[茚-1，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯為起始原料，經(jīng)環(huán)氧化、開環(huán)和氧化反應(yīng)合成出目標(biāo)產(chǎn)物，如Scheme2所示Scheme 2 上述文獻(xiàn)中涉及的起始原料螺[茚-1，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯的合成參見(J.Med.Chem.1992，35，2033-2039)。文獻(xiàn)報道的制備方法均存在如下不足起始原料螺[茚-1，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯合成難度大，價格昂貴；區(qū)域選擇性較差，有螺[苯并環(huán)-1-酮-3-(4’-哌啶)]類副產(chǎn)物生成；反應(yīng)步驟多，總產(chǎn)率低。文獻(xiàn)報道的制備方法不具備大規(guī)模操作的可行性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種高效、條件溫和、原料來源廣泛、具備大規(guī)模制備價值的一種螺[苯并環(huán)-2-酮-3-(4′-哌啶)]類模板化合物及其衍生物制備方法。需要解決的技術(shù)問題是降低起始原料合成難度，降低原料成本，簡化合成工藝，提高產(chǎn)率。
本發(fā)明的技術(shù)方案一種螺[苯并環(huán)-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物及其衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示 化合物I 化合物II其中，PG為氮原子上的取代基，是氫原子(H)、叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)或芐基(Bn)等。
本發(fā)明將對螺[苯并環(huán)-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物及其衍生物的制備方法進(jìn)行改進(jìn)。本發(fā)明的合成工藝具體概述如下 在上述工藝中，進(jìn)行硅醚化反應(yīng)時，將茚-2-酮(A)與碘鹽、有機堿、烷基氯硅烷在乙腈中反應(yīng)得到茚-2-烯醇-硅醚基化合物(B)，其中R3為三甲基，三乙基，三異丙基或叔丁基二甲基等；(B)經(jīng)堿去質(zhì)子后與化合物N-保護(hù)-雙二氯乙基胺(C)發(fā)生烷基化反應(yīng)得到2-硅醚基-螺[茚-1，4‘-哌啶](D)；化合物(D)在脫硅烷試劑作用下脫除硅烷得到N-保護(hù)-2-酮-二氫螺[茚-1，4‘-哌啶]化合物(I)；化合物I在還原試劑作用下發(fā)生還原反應(yīng)得到N-保護(hù)-2-羥基-二氫螺[茚-1，4‘-哌啶]化合物(II)。
在上述反應(yīng)過程中，本發(fā)明所采用的氮原子保護(hù)基PG為叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)或芐基(Bn)中的一種；在硅醚化反應(yīng)中，所使用的烷基氯硅烷為三甲基氯硅烷(TMSCl)、三乙基氯硅烷(TESCl)、三異丙基氯硅烷(TIPSCl)或叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)中的一種，其用量為A的1-3倍當(dāng)量，碘鹽為碘化鈉(NaI)或碘化鉀(KI)等，用量為A的1-3倍當(dāng)量，有機堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶或4-二甲胺基吡啶等，用量為A的1-5倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度為20℃至回流；在烷基化反應(yīng)中，所使用的堿為二異丙基胺鋰(LDA)、六甲基二硅基胺鋰(LiHMDS)、六甲基二硅基胺鉀(KHMDS)或丁基鋰(n-BuLi)中的一種，其用量為B的1.5-3倍當(dāng)量，C的用量為B的1-1.5倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度為-78--30℃；在脫除硅烷的反應(yīng)中，脫硅烷試劑為氯化氫-甲醇溶液、氟化氫-甲醇溶液或四正丁基氟化銨(TBAF)等，用量為D的2-5倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度為20-50℃；還原反應(yīng)中，所使用的還原試劑為硼氫化鈉(NaBH4)、硼氫化鉀(KBH4)、二異丁基氫化鋁(DIBAL)或三乙基硼氫化鋰(LiBHEt3)等，用量為化合物I的1-4倍當(dāng)量。
本發(fā)明所述工藝中，起始原料茚-2-酮及其衍生物來源廣泛，反應(yīng)條件溫和，避免使用昂貴和危險的試劑，后處理簡便，中間體無需純化即可應(yīng)用于下步反應(yīng)，可放大規(guī)模生產(chǎn)，易于工業(yè)操作。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明涉及一種螺[苯并環(huán)-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物及其衍生物的制備方法，提供了一種起始原料來源廣泛，反應(yīng)條件溫和，避免使用昂貴和危險的試劑，后處理簡便，中間體無需純化即可應(yīng)用于下步反應(yīng)，可放大規(guī)模生產(chǎn)，易于工業(yè)操作的制備方法。螺[苯并環(huán)-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物及其衍生物可結(jié)合“組合化學(xué)”技術(shù)平臺，在短時間內(nèi)合成出大量針對已知螺[苯并環(huán)-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物及其衍生物結(jié)構(gòu)改性的化合物庫，進(jìn)一步篩選有助于得到生物活性更好的藥物前體化合物。
具體實施例方式
以下實例有助于了解本發(fā)明內(nèi)容，本發(fā)明包含但不局限于下列有關(guān)內(nèi)容實施例一 1.(1H-茚-2-氧基)叔丁基二甲基硅烷的合成將2，3-二氫-1H-茚-2-酮(132g，1.0mol)、碘化鈉(133g，1mol)、三乙胺(505g，5mol)加入到乙腈(1000ml)中，攪拌10min，加入叔丁基二甲基氯硅烷(300g，2mol)，室溫下反應(yīng)12h。體系濾除不溶物。濾液濃縮得(1H-茚-2-氧基)叔丁基二甲基硅烷，不經(jīng)純化即可用于下步反應(yīng)。
2.2-(叔丁基二甲基硅氧基)螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成氮氣保護(hù)下，于-70℃將上述制得的(1H-茚-2-氧基)叔丁基二甲基硅烷溶于無水四氫呋喃(800ml)溶液，滴加到LiHMDS(2.5mol)無水四氫呋喃(2500ml)溶液中，在此溫度下攪拌30min。再將雙(2-氯乙基)胺羧酸叔丁酯(241g，1.0mol)的無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到反應(yīng)液中。加完后，在-70℃攪拌3h。體系升至室溫，加入飽和的氯化銨水溶液(200ml)淬滅。分出有機層，水層以乙酸乙酯(100ml×2)提取。合并有機層，干燥脫溶得到2-(叔丁基二甲基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯，不經(jīng)純化即可用于下步反應(yīng)。
3.2-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成將上述的2-(叔丁基二甲基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯溶于四氫呋喃(2000ml)中，再加入四丁基氟化銨(494g，2.0mol)，反應(yīng)液在室溫攪拌6h。體系傾入至水中，分出有機層。有機層經(jīng)水洗和飽和食鹽水洗滌，干燥脫溶得到2-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(120g，收率40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，4.42(d，J＝11.2Hz，2H)，2.85(t，J＝13.2Hz，2H)，2.63(s，2H)，1.97(t，J＝13.2Hz，2H)，1.50(d，J＝11.2Hz，2H)，1.49(s，9H).
實施例二 1.2-(叔丁基二甲基硅氧基)螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成氮氣保護(hù)下，于-70℃將上述實施例1步驟1制得的(1H-茚-2-氧基)叔丁基二甲基硅烷溶于無水四氫呋喃(800ml)溶液，滴加到LDA(二異丙胺基鋰，2.5mol)，無水四氫呋喃(2500ml)溶液中，在此溫度下攪拌30min。再將雙(2-氯乙基)胺羧酸叔丁酯(241g，1.0mol)的無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到反應(yīng)液中。加完后，在-70℃攪拌3h。體系升至室溫，加入飽和的氯化銨水溶液(200ml)淬滅。分出有機層，水層以乙酸乙酯(100ml×2)提取。合并有機層，干燥脫溶得到2-(叔丁基二甲基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯，不經(jīng)純化即可用于下步反應(yīng)。
3.2-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成將上述的2-(叔丁基二甲基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯溶于四氫呋喃(2000ml)中，再加入四丁基氟化銨(494g，2.0mol)，反應(yīng)液在室溫攪拌6h。體系傾入至水中，分出有機層。有機層經(jīng)水洗和飽和食鹽水洗滌，干燥脫溶得到2-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(105g，收率35％)。
實施例三 1.(1H-茚-2-氧基)三乙基硅烷的合成將2，3-二氫-1H-茚-2-酮(132g，1.0mol)、碘化鉀(148g，1mol)、三乙胺(101g，1mol)加入到乙腈(1000ml)中，攪拌10min，加入三乙基氯硅烷(450g，3mol)室溫下反應(yīng)30h。體系濾除不溶物。濾液濃縮得(1H-茚-2-氧基)三乙基硅烷，不經(jīng)純化即可用于下步反應(yīng)。
2.2-(三乙基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成氮氣保護(hù)下，于-30℃將上述制得的(1H-茚-2-氧基)三乙基硅烷溶于無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到LiHMDS(1.5mol)無水四氫呋喃(2500ml)溶液中，在此溫度下攪拌30min。再將雙(2-氯乙基)胺羧酸叔丁酯(361g，1.5mol)的無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到反應(yīng)液中。加完后，在-30℃攪拌3h。體系升至室溫，加入飽和的氯化銨水溶液(200ml)淬滅。分出有機層，水層以乙酸乙酯(100ml×2)提取。合并有機層，干燥脫溶得到2-(三乙基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯，不經(jīng)純化即可用于下步反應(yīng)。
3.2-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成將上述的2-(三乙基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯溶于四氫呋喃(2000ml)中，再加入氟化氫-甲醇溶液(3mol)，反應(yīng)液在室溫攪拌16h。體系傾入至水中，分出有機層。有機層經(jīng)水洗和飽和食鹽水洗滌，干燥脫溶得到2-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(140g，收率46.5％)。
實施例四 1.(1H-茚-2-氧基)三甲基硅烷的合成將2，3-二氫-1H-茚-2-酮(132g，1.0mol)、碘化鈉(330g，2.5mol)、二異丙基乙基胺(516g，4mol)加入到乙腈(1000ml)中，攪拌10min，加入三甲基氯硅烷(216g，2.0mol)回流反應(yīng)16h。體系冷至室溫，濾除不溶物。濾液濃縮得(1H-茚-2-氧基)三甲基硅烷，不經(jīng)純化即可用于下步反應(yīng)。
2.2-(三甲基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成氮氣保護(hù)下，于-40℃將上述制得的(1H-茚-2-氧基)三甲基硅烷溶于無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到n-BuLi(2mol)無水四氫呋喃(2500ml)溶液中，在此溫度下攪拌30min。再將雙(2-氯乙基)胺羧酸叔丁酯(362g，1.5mol)的無水四氫呋喃(800ml)溶液滴加到反應(yīng)液中。加完后，在-40℃攪拌3h。體系升至室溫，加入飽和的氯化銨水溶液(200ml)淬滅。分出有機層，水層以乙酸乙酯(100ml×2)提取。合并有機層，干燥脫溶得到2-(三甲基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯，不經(jīng)純化即可用于下步反應(yīng)。
3.2-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成將上述的2-(三甲基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯溶于四氫呋喃(2000ml)中，再加入氟化氫-甲醇溶液(5mol)，反應(yīng)液在室溫攪拌16h。體系傾入至水中，分出有機層。有機層經(jīng)水洗和飽和食鹽水洗滌，干燥脫溶得到2-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(146g，收率48.5％)。
4.2-羥基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成將上述的2-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(146g，0.49mol)溶于四氫呋喃(2000ml)，加入硼氫化鈉(38g，1mol)，室溫下反應(yīng)4h。體系以飽和氯化銨溶液進(jìn)行淬滅，分出有機層，水層以乙酸乙酯(400ml×2)提取。合并有機層，干燥脫溶得2-羥基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(136g，總收率45％)。
實施例五 2-羥基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成將2-羰基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(146g，0.49mol)溶于四氫呋喃(2000ml)，加入二異丁基氫化鋁(1mol)，室溫下反應(yīng)4h。體系以飽和氯化銨溶液進(jìn)行淬滅，分出有機層，水層以乙酸乙酯(400ml×2)提取。合并有機層，干燥脫溶得2-羥基-2，3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(136g，總收率45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.42(d，J＝11.2Hz，2H)，2.85(t，J＝13.2Hz，2H)，2.63(s，2H)，1.97(t，J＝13.2Hz，2H)，1.50(d，J＝11.2Hz，2H)，1.49(s，9H)。
權(quán)利要求
1.一種螺[苯并環(huán)-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物的制備方法，其特征是，按如下步驟制備茚-2-酮與碘鹽、有機堿、烷基氯硅烷在乙腈中進(jìn)行硅醚化反應(yīng)得到茚-2-烯醇-硅醚基化合物，茚-2-烯醇-硅醚基化合物經(jīng)堿去質(zhì)子后與化合物N-保護(hù)-雙二氯乙基胺發(fā)生烷基化反應(yīng)得到2-硅醚基-螺[茚-1，4‘-哌啶]，2-硅醚基-螺[茚-1，4‘-哌啶]化合物在脫硅烷試劑作用下進(jìn)行脫硅烷反應(yīng)，脫除硅烷得到N-保護(hù)-2-酮-二氫螺[茚-1，4‘-哌啶]化合物，反應(yīng)式如下 式中R3為三甲基、三乙基、三異丙基或叔丁基二甲基中的一種，氮原子保護(hù)基PG為氫原子、叔丁氧羰基、芐氧羰基或芐基中的一種。
2.權(quán)利要求1所述的一種螺[苯并環(huán)-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物衍生物的制備方法，其特征是，N-保護(hù)-2-酮-二氫螺[茚-1，4‘-哌啶]化合物在還原試劑作用下發(fā)生還原反應(yīng)得到目標(biāo)化合物N-保護(hù)-2-羥基-二氫螺[茚-1，4‘-哌啶]，反應(yīng)式如下 式中氮原子保護(hù)基PG為叔丁氧羰基、芐氧羰基或芐基中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種螺[苯并環(huán)-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物的制備方法，其特征是，在硅醚化反應(yīng)中，所使用的烷基氯硅烷為三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三異丙基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷中的一種，其用量為茚-2-酮的1-3倍當(dāng)量，碘鹽為碘化鈉或碘化鉀，用量為茚-2-酮的1-3倍當(dāng)量，有機堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶或4-二甲胺基吡啶中的一種，用量為茚-2-酮的1-5倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度為20℃至回流。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種螺[苯并環(huán)-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物的制備方法，其特征是，在烷基化反應(yīng)中，所使用的堿為二異丙基胺鋰、六甲基二硅基胺鋰、六甲基二硅基胺鉀或丁基鋰中的一種，其用量為茚-2-烯醇-硅醚基化合物的1.5-3倍當(dāng)量，N-保護(hù)-雙二氯乙基胺的用量為茚-2-烯醇-硅醚基化合物的1-1.5倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度為-78--30℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種螺[苯并環(huán)-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物的制備方法，其特征是在脫硅烷反應(yīng)中，脫硅烷試劑為氯化氫-甲醇溶液、氟化氫-甲醇溶液或四正丁基氟化銨中的一種，用量為2-硅醚基-螺[茚-1，4‘-哌啶]的2-5倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度為20-50℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種螺[苯并環(huán)-2-酮-3-(4’-哌啶)]類模板化合物衍生物的制備方法，其特征是，還原反應(yīng)中所使用的還原試劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、二異丁基氫化鋁或三乙基硼氫化鋰中的一種，用量為N-保護(hù)-2-酮-二氫螺[茚-1，4‘-哌啶]的1-4倍當(dāng)量。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種螺環(huán)化合物的制備方法，特別是涉及一種螺[苯并環(huán)－2－酮－3－(4′－哌啶)]類模板化合物及其衍生物的制備方法。主要解決現(xiàn)有制備方法存在的原料合成難度大，價格昂貴；區(qū)域選擇性較差，有副產(chǎn)物生成；反應(yīng)步驟多，總產(chǎn)率低的技術(shù)問題，制備步驟茚－2－酮(A)與碘鹽、有機堿、烷基氯硅烷在乙腈中反應(yīng)得到茚－2－烯醇－硅醚基化合物(B)；(B)經(jīng)堿去質(zhì)子后與化合物N－保護(hù)－雙二氯乙基胺(C)發(fā)生烷基化反應(yīng)得到2－硅醚基－螺[茚－1，4′－哌啶](D)；化合物(D)在脫硅烷試劑作用下脫除硅烷得到N－保護(hù)－2－酮－二氫螺[茚－1，4′－哌啶]化合物(I)；化合物I在還原試劑作用下發(fā)生還原反應(yīng)得到N－保護(hù)－2－羥基－二氫螺[茚－1，4′－哌啶]化合物(II)。本發(fā)明主要用于規(guī)?；苽渎輀苯并環(huán)－2－酮－3－(4′－哌啶)]類模板化合物及其衍生物。
文檔編號C07D211/00GK101081830SQ20061002706
公開日2007年12月5日 申請日期2006年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月30日
發(fā)明者張宗華, 胡孟奇, 唐飛宇, 馬汝建, 陳曙輝, 李革 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司