取代的1,5-苯并二氮雜*酮化合物的制作方法
【專利說明】取代的1,5-苯并二氮雜草酮化合物

【發(fā)明內(nèi)容】

[0001] 一般而言，本發(fā)明涉及用作Notch抑制劑的苯并二氮雜罩酮化合物。本發(fā)明進(jìn)一 步涉及藥物組合物，其包含可用于治療與Notch途徑相關(guān)的病狀（如癌癥及其他增殖性疾 病）的本發(fā)明的至少一種化合物。 現(xiàn)有技術(shù)
[0002] Notch信號(hào)傳導(dǎo)參與各種細(xì)胞過程，如細(xì)胞命運(yùn)特化、分化、增殖、凋亡及 血管生成。（Bray,NatureReviewsMolecularCellBiology, 7:678-689(2006); Fortini,DevelopmentalCell, 16:633-647 (2009))。Notch蛋白為單程異源二聚體跨膜 分子。Notch家族包括4種受體NOTCH1至4,其在結(jié)合至來(lái)自DSL家族（S-樣1、3、4和 Jagged1及2)的配體后變?yōu)榛罨?br>[0003] NOTCH的活化及成熟需要一系列加工步驟，包括由Y分泌酶（即含有早老素1或 早老素2、納卡斯特羅因（nicastrin)、APHl及PEN2的多蛋白蛋白復(fù)合物）介導(dǎo)的蛋白水解 切割步驟。一旦切割NOTCH后，自膜釋放NOTCH細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（NI⑶）。所釋放的NI⑶易位至 核，在該核中其與CSL家族成員（RBPSUH、"無(wú)毛基因抑制因子（suppressorofhairless)" 及LAG1)協(xié)作起轉(zhuǎn)錄活化子的作用。NOTCH靶基因包括HES家族成員，例如HES-1。HES-1起 到基因的轉(zhuǎn)錄抑制子的作用，例如ffiRPl(亦稱為ffiY2)、HERP2 (亦稱為HEY1)及HATH1 (亦 稱為AT0H1)。
[0004] Notch途徑的異?；罨兄谀[瘤生成。Notch信號(hào)傳導(dǎo)的活化參與各種實(shí) 體腫瘤（包括卵巢癌、胰腺癌以及乳癌）及血液腫瘤（例如白血病、淋巴瘤及多發(fā)性 骨髓瘤）的發(fā)病機(jī)制。Notch抑制的作用及其治療各種實(shí)體及血液腫瘤的效用闡述于 Miele，L?等，CurrentCancerDrugTargets, 6:313-323 (2006) ;Bolos，V?等，Endocrine Reviews, 28: 339-363 (2007) ;Shih，I-M?等，CancerResearch, 67:1879-1882 (2007); Yamaguchi，N?等，CancerResearch，68:1881-1888(2008) ;Miele，L.，ExpertReview AnticancerTherapy,8:1197-1201(2008) ；Purow,B.,CurrentPharmaceutical Biotechnology, 10:154-160 (2009) ；Nefedova,Y.等，DrugResistance Updates, 11:210-218(2008) ;Dufraine，J?等，Oncogene, 27:5132-5137 (2008);及Jun，H. T?等，DrugDevelopmentResearch, 69:319-328 (2008)中。
[0005] 仍需要可用作Notch抑制劑且具有足夠代謝穩(wěn)定性以提供有效的藥物暴露水平 的化合物。此外，仍需要用作Notch抑制劑的可向患者經(jīng)口或經(jīng)靜脈內(nèi)給藥的化合物。
[0006] 美國(guó)專利第7, 053, 084B1號(hào)公開用于治療神經(jīng)病癥如阿茲海默氏病 (Alzheimer'sDisease)的琥拍?；被讲⒍s草化合物。該參考文獻(xiàn)公開這些琥 珀?；被讲⒍s草化合物抑制Y分泌酶活性及與類淀粉蛋白的神經(jīng)沉積物形成相 關(guān)的類淀粉前體蛋白加工。
[0007] 申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)具有作為Notch抑制劑的活性且具有足夠代謝穩(wěn)定性以在靜脈內(nèi) 或經(jīng)口給藥時(shí)提供有效的藥物暴露水平的強(qiáng)效化合物。提供這些化合物用作具有對(duì)其可成 藥性甚為重要的期望穩(wěn)定性、生物可用度、治療指數(shù)及毒性值的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0008]
[0009] 本發(fā)明藉由提供用作Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑的選擇性抑制劑的1，5-苯并二氮雜蕈 酮化合物來(lái)滿足前述需求。
[0010] 本發(fā)明亦提供包含藥學(xué)上可接受的載體；及至少一種式（I)化合物的藥物組合 物。
[0011] 本發(fā)明亦提供治療與Notch受體的活性相關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包含向 哺乳動(dòng)物患者給藥至少一種式（I)化合物。
[0012] 本發(fā)明亦提供用于制造式（I)化合物的方法及中間體。
[0013] 本發(fā)明亦提供用于療法的式（I)化合物。
[0014] 本發(fā)明亦提供式（I)化合物用于制造治療癌癥的藥物的用途。
[0015] 式（I)化合物及包含這些化合物的組合物為Notch抑制劑，可用于治療、預(yù)防或治 愈各種Notch受體相關(guān)病狀。包含這些化合物的藥物組合物可用于治療、預(yù)防多種醫(yī)療領(lǐng) 域中的疾病或病癥（如癌癥）或減緩其進(jìn)展。
[0016] 隨著本公開內(nèi)容的繼續(xù)將以展開形式闡述本發(fā)明的這些及其他特征。
[0017] 發(fā)明詳述
[0018] 本發(fā)明的第一方面提供至少一種式（I)化合物或其至少一種前藥：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（I)化合物：
其中： Ri為-CH2CH2CF3; 尺2為-CH2CH2CF3、-邸2(環(huán)丙基），或苯基； Rs為H或-CH3; 環(huán)A為苯基或化巧基； 各R。獨(dú)立地為F、C1、-CN、-CHF2或環(huán)丙基； 各Rb獨(dú)立地為F、C1、-CN、-CH3、-CHF2、-CFs或環(huán)丙基；y為零、1或2;和 Z為零、1或2。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中R3為H。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中R3為-CH2CH2CF3。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-CH2(環(huán)丙基）。
5. 權(quán)利要求4的化合物，其中R2為苯基。
6. 權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A為苯基。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A為化巧基。
8. 權(quán)利要求1的化合物，其選自；（2R，3巧-N-((3S)-6-氯-1-(3-環(huán)丙基苯基）-4-氧 代-2,3,4,5-四氨-姐-1，5-苯并二氮雜草-3-基）-2,3-雙化3,3-蘭氣丙基）龍巧 酉先胺（1) ; (2R, 3R) -N- ((3S) -1- (3-氯基苯基）-6-(二氣甲基）-4-氧代-2, 3, 4, 5-四 氨5-苯并二氮雜草-3-基）-3-苯基-2- (3, 3, 3-二氣丙基）龍巧醜胺（2); (2R, 3S) -N- ((3S) -1- (3-氯苯基）-4-氧代-2, 3, 4, 5-四氨5-苯并二氮雜草 -3-基）-2, 3-雙化3, 3-蘭氣丙基）龍巧酉先胺（3) ; (2R, 3S) -N- ((3S) -1- (4-氯苯 基）-4-氧代-2, 3, 4, 5-四氨-1H-1，5-苯并二氮雜草-3-基）-2, 3-雙化3, 3-S 氣丙基）龍巧醜胺（4) ; (2R，3S) -N- ((3S) -1- (3-環(huán)丙基苯基）-4-氧代-2, 3, 4, 5-四 氨5-苯并二氮雜卓-3-基）-2, 3-雙化3, 3-二氣丙基）龍巧酉先胺巧）； (2R, 3S) -N- ((3S) -1- (4-氣苯基）-4-氧代-2, 3, 4, 5-四氨5-苯并二氮雜草 -3-基）-2, 3-雙化3, 3-蘭氣丙基）龍巧酉先胺（6) ; (2R, 3S) -N- ((3S) -1- (3-氯苯 基）-6-環(huán)丙基-4-氧代-2, 3, 4, 5-四氨5-苯并二氮雜卓-3-基）-2, 3-雙 (3,3,3-蘭氣丙基）龍巧酉先胺（7);(2R，3R)-N-((3S)-6-氯基-4-氧代-l-(3-(蘭氣甲 基）苯基）-2,3,4,5-四氨苯并二氮雜草-3-基）-3-苯基-2-(3,3,3-S 氣丙基）龍巧酉先胺巧）；（2R, 3R) -N- ((3S) -1- (3-氯-5-氛基苯基）-6-(二氣甲 基）-4-氧代-2,3,4,5-四氨-姐-1，5-苯并二氮雜草-3-基）-3-苯基-2-(3,3,3-蘭 氣丙基）龍巧酉先胺巧）；（2R, 3S) -N- ((3S) -1- (3-氯基苯基）-6-(二氣甲基）-4-氧 代-2, 3, 4, 5-四氨5-苯并二