氮雜卓-3-基）-2, 3-雙化3, 3-二氣丙基）龍 巧酉先胺（10);鄉(xiāng)，3R) -N- ((3S) -1- (3-氯基-5-甲基苯基）-6-(二氣甲基）-4-氧 代-2,3,4,5-四氨苯并二氮雜草-3-基）-3-苯基-2-(3,3,3-S氣 丙基）龍巧醜胺山）；（2R，3S)-N-((3S)-6-(二氣甲基）-1-(3-(二氣甲基）苯 基）-4-氧代-2, 3, 4, 5-四氨5-苯并二氮雜卓-3-基）-2, 3-雙化3, 3-S 氣丙基）龍巧酉先胺（12) ; (2R, 3R) -N- (1- (3-氯基-5-氣苯基）-6-(二氣甲基）-4-氧 代-2, 3, 4, 5-四氨5-苯并二氮雜卓-3-基）-3-苯基-2- (3, 3, 3-二氣丙基） 龍巧酉先胺（13) ; (2R, 3S) -3-(環(huán)丙基甲基）-N- ((3S) -6-氣-4-氧代-1- (3-(二氣甲 基）苯基）-2, 3, 4, 5-四氨5-苯并二氮雜卓-3-基）-2-化3, 3-二氣丙基）龍 巧酉先胺（14) ; (2R, 3S) -3-(環(huán)丙基甲基）-N- ((3S) -1- (3-環(huán)丙基苯基）-6-氣-4-氧 代-2, 3, 4, 5-四氨5-苯并二氮雜卓-3-基）-2-化3, 3-蘭氣丙基）龍巧 酉先胺（巧）；（2R, 3S) -3-(環(huán)丙基甲基）-N- ((3S) -1-化4-二氯苯基）-6-氣-4-氧 代-2, 3, 4, 5-四氨5-苯并二氮雜卓-3-基）-2-化3, 3-二氣丙基）龍巧酉先胺（16); (2R, 3S)-N-((3S)-l-(3-氛基苯基）-6-氣-4-氧代-2, 3, 4, 5-四氨5-苯并二氮 雜草.-3-基）-2,3-雙C3,3,3-蘭氣丙基）龍巧醜胺a7);(2R，3R)-N-((3S)-l-(3-氯 基苯基）-6-氣-4-氧代-2, 3, 4, 5-四氨5-苯并二氮雜卓-3-基）-3-苯 基-2-(3,3,3-二氣丙基）龍巧酉先胺（18);(2R，3S)-N-((3S)-6-氯-l-(4-氯苯基）-4-氧 代-2, 3, 4, 5-四氨5-苯并二氮雜卓-3-基）-3-(環(huán)丙基甲基）-2-化3, 3-二 氣丙基）龍巧酉先胺（19) ; (2R, 3S) -N- ((3S) -6-氯-4-氧代-1- (3-(二氣甲基）苯 基）-2,3,4,5-四氨苯并二氮雜韋.-3-基）-2,3-雙化3,3-S氣丙基）龍 巧酉先胺（20) ; (2R, 3S)-N-((3S)-6-氯-4-氧代-1-(3-(二氣甲基）苯基）-2, 3, 4, 5-四 氨5-苯并二氮雜草-3-基）-3-(環(huán)丙基甲基）-2-化3, 3-二氣丙基）龍巧 酉先胺（2]_) ; (2R, 3R)-N-((3S)-6-氯-4-氧代-1-(3-(二氣甲基）苯基）-2, 3, 4, 5-四 氨苯并二氮雜草.-3-基）-3-苯基-2-(3,3,3-S氣丙基）龍巧醜胺（22); (2R, 3S) -N- ((3S) -6-氯-1- (3-氯基苯基）-4-氧代-2, 3, 4, 5-四氨5-苯并二氮雜 草-3-基）-2, 3-雙化 3, 3-S氣丙基）龍巧酉先胺（23) ; (2R, 3R)-N-((3S)-6-氯-l-(3-氯 基苯基）-4-氧代-2, 3, 4, 5-四氨-1H-1，5-苯并二氮雜草-3-基）-3-苯基-2- (3, 3, 3-S 氣丙基）龍巧酉先胺（24) ; (2R, 3S) -N- ((3S) -6-氯-1- (3-氯基苯基）-4-氧代-2, 3, 4, 5-四 氨5-苯并二氮雜卓-3-基）-3-(環(huán)丙基甲基）-2-化3, 3-蘭氣丙基）龍 巧酉先胺（25) ; (2R, 3S)-N-((3S)-6-氯-1-(2-氯基苯基）-4-氧代-2, 3, 4, 5-四 氨5-苯并二氮雜卓-3-基）-3-(環(huán)丙基甲基）-2-化3, 3-二氣丙基）龍巧 酉先胺（26) ; (2R, 3R) -N- ((3S) -6-氯-1- (3-氯基-5-氣苯基）-4-氧代-2, 3, 4, 5-四 氨-1H-1，5-苯并二氮雜草-3-基）-3-苯基-2-(3, 3, 3-S氣丙基）龍巧醜胺 (27) ;(2R，3S)-N-((3S)-6-氯-l-(3-氯基-5-氣苯基）-4-氧代-2,3,4,5-四 氨-1H-1，5-苯并二氮雜草-3-基）-3-(環(huán)丙基甲基）-2-化3, 3-蘭氣丙基）龍 巧酉先胺（28) ; (2R, 3S) -N- ((3S) -6-氯-1- (3-環(huán)丙基苯基）-4-氧代-2, 3, 4, 5-四 氨5-苯并二氮雜卓-3-基）-3-(環(huán)丙基甲基）-2-化3, 3-蘭氣丙基）龍 巧酉先胺（29) ; (2R, 3R) -N- ((3S) -6-氯-1- (3, 4-二氯苯基）-4-氧代-2, 3, 4, 5-四 氨5-苯并二氮雜卓-3-基）-3-苯基-2- (3, 3, 3-二氣丙基）龍巧醜胺（30); (2R，3S) -N- ((3S) -6-氯-1- (3-氯苯基）-4-氧代-2, 3, 4, 5-四氨-1H-1，5-苯并二氮雜草 -3-基）-2,3-雙化3,3-蘭氣丙基）龍巧酉先胺（3]_);(2R，3S)-N-((3S)-6-氯-l-(3,4-二 氯苯基）-4-氧代-2, 3, 4, 5-四氨-1H-1，5-苯并二氮雜草-3-基）-2, 3-雙化3, 3-S 氣丙基）龍巧酉先胺（32) ; (2R, 3S)-N-((3S)-6-氯-4-氧代-l-(2-此瞎基）-2, 3, 4, 5-四 氨苯并二氮雜草-3-基）-2,3-雙化3,3-S氣丙基）龍巧醜胺（33); (2R, 3R)-N-((3S)-6-氯-4-氧代-1-巧-(二氣甲基）-2-此瞎基）-2, 3, 4, 5-四 氨苯并二氮雜草.-3-基）-3-苯基-2-(3,3,3-S氣丙基）龍巧醜胺（34); (2R, 3S) -N- ((3S) -6-氯-4-氧代-1-巧-(二氣甲基）-2-此瞎基）-2, 3, 4, 5-四 氨苯并二氮雜草.-3-基）-2,3-雙化3,3-蘭氣丙基）龍巧醜胺（35); (2R, 3R)-N-((3S)-6-氯-4-氧代-1-(4-(二氣甲基）-2-此瞎基）-2, 3, 4, 5-四 氨5-苯并二氮雜卓-3-基）-3-苯基-2- (3, 3, 3-二氣丙基）龍巧醜胺（36); (2R, 3S) -N- ((3S) -7-氣-4-氧代-1-苯基-2, 3, 4, 5-四氨5-苯并二氮雜草 -3-基）-2,3-雙化3,3-蘭氣丙基）龍巧酉先胺（37);和（2R，3S)-N-((3S)-7-氣-4-氧 代-1-(3-(二氣甲基）苯基）-2, 3, 4, 5-四氨5-苯并二氮雜卓-3-基）-2, 3-雙 (3, 3, 3-二氣丙基）龍巧酉先胺（38)。
9. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至8中任一項的化合物和藥學上可接受的載體。
10. 權(quán)利要求1至9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療癌癥的療法 中。
11. 權(quán)利要求10的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該療法進一步包含一種或多種 選自達沙替尼、紫杉醇、他莫昔芬、地塞米松及卡銷的額外藥劑，其依序或同時給藥用于治 療癌癥。
12. 權(quán)利要求1至9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，用于制造治療癌癥的藥 物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了式(I)化合物，其中R1為-CH2CH2CF3；R2為-CH2CH2CF3、-CH2(環(huán)丙基)或苯基；R3為H或-CH3；環(huán)A為苯基或吡啶基；且Rx、Ry、Ra、Rb、y和z如本文中所定義。本發(fā)明還公開了使用這些化合物抑制Notch受體的方法，及包含這些化合物的藥物組合物。這些化合物可用于治療、預防各種醫(yī)療領域中的疾病或病癥(例如癌癥)或減緩其進展。
【IPC分類】C07D401-04, A61P35-00, A61K31-5513, C07D243-24
【公開號】CN104797569
【申請?zhí)枴緾N201380059029
【發(fā)明人】P·吉爾, C·A·奎斯內(nèi)勒, M·G·索爾尼爾, A·V·加瓦伊
【申請人】百時美施貴寶公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2013年9月20日
【公告號】EP2897944A1, US20150274679, WO2014047369A1