用于治療神經(jīng)障礙的組合物和方法
【專利說明】
[0001] 優(yōu)先權(quán)
[0002] 本申請要求于2012年5月8日提交的印度臨時專利申請No. 1789/CHE/2012的權(quán) 益，對于所有的目的依賴于該申請的全部公開內(nèi)容，并且該全部公開內(nèi)容通過引用并入本 申請中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本公開內(nèi)容總體涉及用于治療神經(jīng)障礙的化合物和組合物。更具體而言，本發(fā)明 涉及用可藥用劑量的化合物、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、晶體、酯類、鹽類、水合物、前藥或者 它們的混合物來治療對象。
【背景技術(shù)】
[0004] 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是人類已知的最為強勢的疾病之一。這是因為神經(jīng)障礙對于 受影響的患者及其家庭而言通常是毀滅性的，經(jīng)常剝奪與人類生存相關(guān)最為密切的個體素 質(zhì)；并且還因為大多數(shù)的神經(jīng)性和神經(jīng)退行性障礙缺乏有效的治療方法。在上世紀80及 90年代，對疾病基因進行定位和鑒別的分子遺傳學方法的出現(xiàn)，為我們在理解許多重要的 神經(jīng)障礙的基本致病原理方面所取得的巨大進步奠定了基礎(chǔ)。
[0005] 丙戊酸（VPA)廣泛地用作抗驚厥藥物，但使用該藥物治療一直伴隨著肝中毒，或 者是可逆的肝功能障礙，或者是不可逆的肝功能衰竭。臨床和實驗研宄都已發(fā)現(xiàn)肝臟中幾 種與VPA有關(guān)的生化異常：對脂肪酸的氧化和合成的抑制，以及對糖原異生、尿素合成、氧 化磷酸化和甘氨酸細胞分裂體系的抑制。所發(fā)現(xiàn)的其它異常包括內(nèi)部的線粒體膜的蛋白質(zhì) 構(gòu)象改變、高氨血癥以及膽汁流量增加。對于這種肝中毒的機理，無論是通過VPA還是其代 謝物所介導，仍然了解甚少。對VPA肝中毒的易感性可能會因以下條件，例如饑餓、先天性 代謝缺陷、另外的神經(jīng)性疾病以及酶誘導藥物的伴隨施用而得到增強。
[0006] 在過去十年里，人們已經(jīng)對自由基或氧化損傷在人類疾病發(fā)病機理中的潛在影響 進行了大量的研宄。自由基是在其外層軌道中帶有未成對電子的原子或分子，這使其與大 分子結(jié)構(gòu)具有高度的反應(yīng)性，從而導致細胞損傷和穩(wěn)態(tài)破壞。自由基是作為正常代謝的副 產(chǎn)物產(chǎn)生的，并且存在內(nèi)生機制以減少其形成或增強其失活性。促氧化與抗氧化平衡向前 者傾斜的失調(diào)可能是人類疾病的一個潛在的基本機制。大量證據(jù)支持自由基生成增加會引 起或加重神經(jīng)元損傷并導致疾病的觀點，而且最近已經(jīng)對這類證據(jù)進行了核查。旨在增強 抗氧化防御性或者用自由基清除劑或抗氧化劑減少促氧化產(chǎn)生的治療方法可能對于預防、 減緩或阻止許多神經(jīng)性疾病非常有效。
[0007] 急性病癥的處理通常依賴于解決疾病的潛在病理和癥狀。當前，在本領(lǐng)域中需要 新的組合物來治療或延緩神經(jīng)障礙的發(fā)作及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)展。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供化合物、含有這些化合物的組合物以及使用它們治療、預防和/或緩 解諸如神經(jīng)障礙的病狀的影響的方法。
[0009] 本發(fā)明在此提供包含式I或其可藥用鹽的組合物。本發(fā)明也提供包含一種或多種 式I的化合物或其中間體以及一種或多種可藥用載體、媒質(zhì)或稀釋劑的藥物組合物。這些 組合物可以用于治療神經(jīng)障礙及其相關(guān)并發(fā)癥。
【主權(quán)項】
1. 一種式I的化合物：
或者該化合物的可藥用的鹽、水合物、多晶型物、溶劑化物、前藥、對映異構(gòu)體或立體異 構(gòu)體； 其中， Ri獨立地表示H、D、-0-、-C0-、-CH2-C0-CH2-、

a獨立地為2、3或7 ; 各個b獨立地為3、5或6 ;e獨立地為1、2或6 ; C和d各自獨立地為H、D、-0H、-0D、Ci-Ce的烷基、-畑2或-COCH3。
2. -種藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用的載體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，該藥物組合物被配制來通過口服施藥、延遲釋 放或持續(xù)釋放、透粘膜、糖漿、局部、腸胃外施藥、注射、皮下、口服溶液、直腸施藥、頰部施藥 或經(jīng)皮施藥，W有效量施用至有需要的患者來治療潛在的病因。
4. 權(quán)利要求3的化合物和組合物被配制來用于治療癒痛、躁郁癥、偏頭痛、精神分裂 癥、抑郁癥、阿爾茨海默氏病、癌癥、HIV和家族性腺瘤性息肉病。
5. -種丙戊酸和R-硫辛酸的分子結(jié)合物。
6. -種丙戊酸和二十碳五締酸的分子結(jié)合物。
7. -種丙戊酸和二十二碳六締酸的分子結(jié)合物。
8. -種丙戊酸和己酷半脫氨酸的分子結(jié)合物。
9. 一種丙戊酸和雙水楊醋的分子結(jié)合物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其可藥用鹽，以及其多晶型物、溶劑化物、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和水合物。包含有效量的式(I)的化合物的藥物組合物以及用來治療或預防神經(jīng)障礙的方法可以被配制用于口腔、頰部、直腸、局部、經(jīng)皮、透粘膜、靜脈內(nèi)、腸胃外、糖漿或注射施藥。這種組合物可以用于治療癲癇、躁郁癥、偏頭痛、精神分裂癥、抑郁癥、阿爾茨海默氏病、癌癥、HIV和家族性腺瘤性息肉病。
【IPC分類】A61P25-08, A61P25-00, C07D339-04, A61P31-18, A61K31-385, A61P25-18, A61P35-00, A61P25-28, A61P25-24
【公開號】CN104797568
【申請?zhí)枴緾N201380030658
【發(fā)明人】M·坎杜拉
【申請人】塞利克斯比奧私人有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2013年1月30日
【公告號】CA2872976A1, EP2882427A2, WO2013167989A2