鹽酸坦度螺酮晶型ii及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了鹽酸坦度螺酮晶型II，所述晶型的X射線粉末衍射圖中，2θ衍射角在12.327±0.2、16.278±0.2、19.357±0.2、19.521±0.2、19.699±0.2、22.761±0.2、29.637±0.2、35.730±0.2度有特征吸收峰。本發(fā)明還提供了晶型II的制備方法。與現(xiàn)有鹽酸坦度螺酮產(chǎn)品相比，本發(fā)明提供的鹽酸坦度螺酮晶型II，其水溶性和穩(wěn)定性更為良好，為提高藥物的生物利用度和安全性提供了可能；另外，本發(fā)明晶型的制備工藝簡單，收率高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】鹽酸坦度螺酮晶型j I及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及鹽酸坦度螺酮晶型II及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]坦度螺酮最早是由日本住友制藥株式會社研制而成，于1996年在日本獲準上市。它是一種5-HT受體激動劑，屬于第3代抗焦慮藥。其作用機制是高度選擇地與集中分布在情感中樞的海馬、中隔、腳間核、杏仁核等大腦邊緣系統(tǒng)以及縫腺核的5-!11^受體結(jié)合，激動5-HT1A自身受體，發(fā)揮抗焦慮作用。
[0003]由于坦度螺酮作用于5-HT1A受體時，具有高度選擇性的特點，所以其用藥安全性高，基本無鎮(zhèn)靜、誘導睡眠、抽搐等不良反應(yīng)，也沒有肌肉松弛效應(yīng)和依賴效應(yīng)，并且，它相比于原形藥物氮雜螺酮和同類衍生物丁螺環(huán)酮具有更高的選擇性抗焦慮作用，這種作用與地西泮相近，但在神經(jīng)運動性功能損害和藥物濫用等方面的毒副作用卻比地西泮小。此外，坦度螺酮還具有一定的抗抑郁作用，對于混合有焦慮和抑郁的病人療效十分顯著，并且，可通過抗焦慮和抗抑郁效應(yīng)改善植物神經(jīng)癥狀。
[0004]隨著對坦度螺酮探索的不斷深入，還有研究報道作為5-HT受體激動劑的坦度螺酮具有降眼壓的活性，可以用于治療由于內(nèi)皮細胞增殖、炎癥、血管滲透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜水腫等等。另外，研究表明坦度螺酮還能有效治療增齡性記憶障礙，改善精神分裂癥患者的陳述性記憶、邏輯記憶和口語成對聯(lián)想。因此，坦度螺酮具有非常優(yōu)越的臨床治療優(yōu)勢和非常良好的市場前景。
[0005]目前，市場上銷售的主要為枸櫞酸坦度螺酮，它通常以片劑或膠囊劑的形式廣泛應(yīng)用于焦慮癥等相關(guān)疾病的治療，具有比較成熟的臨床研究。但是，將坦度螺酮配制成為局部眼用制劑卻僅有較短的發(fā)展歷史，這是因為，眼用制劑較口服制劑而言更為特殊，它不僅需要該藥物的生物利用度高，還需要用藥舒適、無局部刺激和眼部刺痛，否則，一旦引起眼部的刺痛，不僅會降低患者的順應(yīng)性，還會使結(jié)膜的血管和淋巴血管擴張，增加藥物從外周血管的消除，增加淚腺分泌，使藥物的濃度被稀釋，并從眼睛溢出或進入鼻腔和口腔，從而影響藥物的吸收和利用，導致藥效降低。
[0006]US20100160342、CN200980151752.5等文獻的研究表明，當進行眼部給藥時，枸櫞
酸坦度螺酮會對眼部產(chǎn)生強烈的刺激。因此，在眼科中通常會選用刺激性更小的鹽酸坦度螺酮，它不僅溶解度好、生物利用度高，而且無刺激性、舒適度高，能顯著提高患者的順應(yīng)性。
[0007]目前，已有專利公開了鹽酸坦度螺酮的制備方法，例如專利CN101880274A、US4507303，但還未見任何關(guān)于鹽酸坦度螺酮晶型的報道。對于藥物而言，不同的晶型可以具有不同的物理和化學性質(zhì)，如:熔點、穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速率等，而這些性質(zhì)會直接影響到藥物制劑的穩(wěn)定性、溶解度、吸濕性和生物利用度，甚至最終的臨床療效。
[0008]因此，對鹽酸坦度螺酮的晶型的制備和研究是非常有意義的。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的在于提供水溶性或/和穩(wěn)定性良好的鹽酸坦度螺酮晶型II及其制備方法。
[0010]本發(fā)明提供了鹽酸坦度螺酮晶型II，所述晶型的X射線粉末衍射圖中，2 Θ衍射角在 12.327±0.2,16.278±0.2,19.357±0.2,19.521±0.2,19.699±0.2,22.761±0.2、
29.637±0.2,35.730±0.2 度有特征吸收峰。
[0011]進一步地，所述晶型的X射線粉末衍射圖中，2 Θ衍射角還在14.396±0.2、20.644±0.2,21.152±0.2,23.005±0.2,25.787±0.2 度有特征吸收峰。
[0012]在有機化合物晶體領(lǐng)域，XRPD圖譜分析是對晶體進行定性分析的常用方法，然而XRPD圖譜中提供的信息量大，可能還會包括雜質(zhì)峰等干擾信息。因此，為了準確鑒別晶體，本發(fā)明在XRPD圖譜中選取了數(shù)個具有代表性的峰作為特征峰用以表征本發(fā)明的晶體結(jié)構(gòu)。
[0013]本發(fā)明在選擇特征峰時綜合考慮了 d值、低角度、強度、特征線及峰形完整等多方面因素。本發(fā)明最優(yōu)選和優(yōu)選的特征峰不僅屬于圖譜中相對低角度的峰(2 Θ小于30°，且涵蓋了 2Θ在25°以前的大部分特征峰)，同時，本發(fā)明選擇的吸收峰具有完整且明顯的峰形、強度相對較高，非常易于作為特征峰被區(qū)別、鑒定。而衍射圖中的其他峰，峰形不佳，峰強度極低，其中可能會包括雜質(zhì)峰干擾信息，因此本發(fā)明中未將其作為本晶型的特征峰專門列出。
[0014]本發(fā)明X射線粉末衍射采用Cu K α輻射源。
[0015]優(yōu)選地，所述晶型的X射線粉末衍射如圖1所示。
[0016]其中，所述晶型的熔點為225.5~226.5°C。
[0017]其中，所述晶型的紅外圖譜見圖4所示。
[0018]本發(fā)明還提供了上述鹽酸坦度螺酮晶型II的制備方法，它包括如下操作工序:
[0019](I)取坦度螺酮，加入四氫呋喃和乙腈的混合溶劑，加熱溶解后，再加入鹽酸水溶液，待反應(yīng)完全，反應(yīng)液備用；
[0020](2)反應(yīng)液自然冷卻至室溫下靜置后，再于_5±5°C下靜置，取沉淀，干燥，即得鹽酸坦度螺酮晶型II。
[0021]其中，步驟(1)中，坦度螺酮與鹽酸的摩爾比小于等于1: 1，加熱溶解溫度為40~80°C，加入鹽酸水溶液后的反應(yīng)溫度為40~80°C。
[0022]進一步地，坦度螺酮與鹽酸的摩爾比為1: (I~2)。
[0023]其中，步驟(1)所述混合溶劑中，四氫呋喃和乙腈的體積比為(30~90):(10~60)，優(yōu)選為(50~90): (10~50);坦度螺酮與混合溶劑的質(zhì)量體積比為1: 5~20g/ml，優(yōu)選為1: 5~15g/ml。
[0024]其中，步驟(2)中，室溫下放置I~8小時，優(yōu)選為2~5小時；_5±5°C下靜置3~12小時，優(yōu)選為5~12小時。
[0025]本發(fā)明所述室溫，是指25±2°C。
·[0026]本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它是含有鹽酸坦度螺酮晶型II的藥物制劑。
[0027]本發(fā)明所述制劑，可以是液體制劑、氣體制劑、固體制劑和半固體制劑，例如芳香水劑、溶液劑、注射劑、合劑、洗劑、搽劑、氣霧劑、噴霧劑、散劑、丸劑、片劑、膜劑、軟膏劑、栓
劑、糊劑等常用劑型。
[0028]由于晶型II水溶性的提高，將其制備成眼用制劑，必然能夠減少眼部用藥的刺激性，提高患者的舒適度和順應(yīng)性，方便患者使用。
[0029]本發(fā)明還提供了上述鹽酸坦度螺酮晶型II在制備治療5-羥色胺或/和去甲腎上腺素再攝取相關(guān)疾病的藥物中的用途。
[0030]其中，所述的藥物為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和眼部疾病的藥物，優(yōu)選為治療焦慮癥、抑郁癥、失眠癥、精神分裂、增齡性記憶障礙、神經(jīng)衰弱、老年癡呆、青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜水腫等疾病的藥物。
[0031]與現(xiàn)有鹽酸坦度螺酮產(chǎn)品相比，本發(fā)明提供的鹽酸坦度螺酮晶型II，其水溶性和穩(wěn)定性更為良好，為提高藥物的生物利用度和安全性提供了可能；另外，本發(fā)明晶型的制備工藝簡單，收率高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0032]圖1本發(fā)明鹽酸坦度螺酮晶型II的X射線粉末衍射圖譜；
[0033]圖2參照文獻CN10188027A公開方法制得鹽酸坦度螺酮的X射線粉末衍射圖譜；
[0034]圖3參照文獻US4507303公開方法制得鹽酸坦度螺酮的X射線粉末衍射圖譜；
[0035]圖4本發(fā)明鹽酸坦度螺酮晶型II的紅外圖譜
【具體實施方式】
[0036]本發(fā)明中所用原料坦度螺酮是參照現(xiàn)有的制備工藝合成得到，例如CN101362751A、US5521313、JP6310760等專利文獻中報道的方法。當然，除了通過現(xiàn)有方法合成以外，本發(fā)明所用坦度螺酮也可以通過購買市售商品得到。
[0037]實施例1鹽酸坦度螺酮晶型II的制備方法
[0038]稱取2kg坦度螺酮，加入16L四氫呋喃和乙腈的混合溶液(體積比為90: 10)，加熱升溫至80°C，待溶解完全后，加入2mol/L的鹽酸水溶液2.6L，停止加熱，自然冷至室溫放置2小時，再于_5±5°C放置12小時，抽濾，洗滌，干燥，即得2.07kg鹽酸坦度螺酮晶型II，收率為94.8%。
[0039]測得鹽酸坦度螺酮晶型II的熔點為225.5~226.5°C，X射線粉末衍射圖譜見圖1(采用X’ Pert Pro MPD Philips X-射線粉末衍射儀對樣品晶相進行分析，射源Cu Ka，石墨單色器，管電壓40KV，管電流35mA。)，衍射相關(guān)數(shù)據(jù)見表1(2 Θ測量誤差為±0.2)，紅外圖譜見圖4。
[0040]表1鹽酸坦度螺酮晶型II的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)
【權(quán)利要求】
1.鹽酸坦度螺酮晶型II，其特征在于:所述晶型的X射線粉末衍射圖中，2Θ衍射角在 12.327±0.2,16.278±0.2,19.357±0.2,19.521±0.2,19.699±0.2,22.761±0.2、29.637±0.2,35.730±0.2 度有特征吸收峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸坦度螺酮晶型II，其特征在于:所述晶型的X射線粉末衍射圖中，2 Θ 衍射角還在 14.396±0.2,20.644±0.2,21.152±0.2,23.005±0.2、25.787±0.2度有特征吸收峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸坦度螺酮晶型II，其特征在于:所述晶型的X射線粉末衍射如圖1所示。
4.權(quán)利要求1~3任意一項所述鹽酸坦度螺酮晶型II的制備方法，其特征在于:它包括如下操作工序: (1)取坦度螺酮，加入四氫呋喃和乙腈的混合溶劑，加熱溶解后，再加入鹽酸水溶液，待反應(yīng)完全，反應(yīng)液備用； (2)反應(yīng)液自然冷卻至室溫下靜置后，再于-5±5°C下靜置，取沉淀，干燥，即得鹽酸坦度螺酮晶型II。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于:步驟(1)中，坦度螺酮與鹽酸的摩爾比小于等于1: 1，加熱溶解溫度為40~80°C,加入鹽酸水溶液后的反應(yīng)溫度為40~80°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于:坦度螺酮與鹽酸的摩爾比為1:(I ~2)。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于:步驟(1)所述混合溶劑中，四氫呋喃和乙腈的體積比為(30~90): (10~60);坦度螺酮與混合溶劑的質(zhì)量體積比為1: 5~20g/ml。`
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，室溫下放置I~8小時，-5±5°C下靜置3~12小時。
9.一種藥物組合物，其特征在于:它是含有權(quán)利要求1~3任意一項所述鹽酸坦度螺酮晶型II的藥物制劑。
10.權(quán)利要求1~3任意一項所述鹽酸坦度螺酮晶型II在制備治療5-羥色胺或/和去甲腎上腺素再攝取相關(guān)疾病的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P9/10GK103664905SQ201310727772
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月25日
【發(fā)明者】傅霖, 鄧麗敏, 李文婕, 陳剛 申請人:成都科瑞德醫(yī)藥投資有限責任公司