一種草酸坦度螺酮化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種草酸坦度螺酮化合物，具體涉及該化合物的晶體形式，以及該化 合物晶體的制備方法、藥物組合物和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 坦度螺酮屬于氮雜螺酮類藥，化學(xué)名為（3aa，4l70，7ac〇-六 氫-2- [4 [4- (2-嘧啶基）-1-(哌嗪基）-丁基]-4, 7-亞甲基-IH-異吲哚-1，3 (2H)-二酮， 分子結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 坦度螺酮最早是由日本住友制藥株式會(huì)社研制而成，于1996年在日本獲準(zhǔn)上市。 它是一種5-羥色胺受體激動(dòng)劑，屬于第3代抗焦慮藥，主要用于治療焦慮或其他伴焦慮狀 態(tài)的疾病。在腦內(nèi)，它能與集中分布在情感中樞的海馬、中隔、腳間核、杏仁核等大腦邊緣系 統(tǒng)以及縫腺核的5-HT 1A受體選擇性地結(jié)合，通過(guò)激動(dòng)5-HT1A自身受體，調(diào)節(jié)從中縫核投射至 海馬的5-羥色胺，抑制行動(dòng)抑制系統(tǒng)的5-羥色胺效應(yīng)，發(fā)揮抗焦慮作用。相較于原形藥物 氮雜螺酮和同類衍生物丁螺環(huán)酮，它具有更高的選擇性抗焦慮作用，這種作用與地西泮相 近，但在神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性功能損害和藥物濫用等方面的毒副作用卻比地西泮小。由于作用機(jī)制 的特異性，坦度螺酮及其鹽在臨床上用于治療焦慮癥時(shí)，具有用藥安全性高、副反應(yīng)少、無(wú) 松弛肌肉和鎮(zhèn)靜作用、無(wú)依賴性和停藥戒斷現(xiàn)象、長(zhǎng)期應(yīng)用后在體內(nèi)無(wú)蓄積等優(yōu)點(diǎn)。
[0005] 已有研究表明，坦度螺酮及其鹽除了抗焦慮的作用外，在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治 療或輔助性治療方面也具有相當(dāng)好的應(yīng)用。坦度螺酮及其鹽具有一定的抗抑郁作用，對(duì)于 混合有焦慮和抑郁的病人療效十分顯著，并且可以通過(guò)抗焦慮和抗抑郁效應(yīng)改善植物神經(jīng) 癥狀，如腸激惹綜合征、功能性消化不良、術(shù)后惡心和嘔吐等。它還是治療中樞性神經(jīng)系統(tǒng) 共濟(jì)失調(diào)的有效藥物，可以明顯改善患者小腦共濟(jì)失調(diào)的癥狀。對(duì)于患有神經(jīng)衰弱、老年癡 呆或者精神分裂的患者，它還能有效提高記憶力，治療增齡性記憶障礙，顯著改善精神分裂 癥患者的陳述性記憶、邏輯記憶和口語(yǔ)成對(duì)聯(lián)想等。此外，有研究表明作為5-羥色胺受體 激動(dòng)劑的坦度螺酮及其鹽還具有降眼壓的活性，可以用于治療由于內(nèi)皮細(xì)胞增殖、炎癥、血 管滲透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變 性、視網(wǎng)膜水腫、青光眼等等?？梢?，坦度螺酮及其鹽具有非常良好的臨床治療優(yōu)勢(shì)和廣闊 的市場(chǎng)前景。
[0006] 在臨床用藥中，有近一半的藥物分子都是以鹽的形式存在和給藥的。用帶相反電 荷的分子或離子與藥物進(jìn)行成鹽，可以有效改善藥物某些不理想的物理化學(xué)或生物藥學(xué)性 質(zhì)，例如改變藥物的溶解度、降低吸濕性、提高穩(wěn)定性、改變?nèi)埸c(diǎn)、改善研磨性能、便于制備 純化、提高滲透性等等。坦度螺酮的水溶性差，成鹽后可以有效改善其水溶性和物理化學(xué)穩(wěn) 定性，提高生物利用度，因此，坦度螺酮鹽在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中往往比其原形藥物坦度螺酮更具有 優(yōu)勢(shì)，有利于最大限度的發(fā)揮出藥物的作用。例如目前市場(chǎng)上銷售的主要為枸櫞酸坦度螺 酮，它通常以片劑或膠囊劑的形式廣泛應(yīng)用于焦慮癥等相關(guān)疾病的治療，具有比較成熟的 臨床應(yīng)用研究。而在眼科疾病的應(yīng)用中，枸櫞酸坦度螺酮因其鹽基會(huì)對(duì)眼部造成強(qiáng)烈的刺 激，所以用藥時(shí)通常會(huì)考慮選擇刺激性小、舒適度高的鹽酸坦度螺酮。
[0007] 目前，針對(duì)坦度螺酮鹽的研究主要集中在枸櫞酸鹽和鹽酸鹽。例如，US4507303、 US4818756、JP60087262、CN101362751A等文獻(xiàn)中報(bào)道了枸櫞酸坦度螺酮的制備方法，專利 CN10234442A中也公開了枸櫞酸坦度螺酮的三種晶型。另外，鹽酸坦度螺酮的制備方法也已 在現(xiàn)有文獻(xiàn)中公開，例如專利CN101880274A、US4507303、EP0082402等。就目前公開的文獻(xiàn) 中，還未見任何關(guān)于坦度螺酮其他成鹽形式的制備方法和晶型的相關(guān)報(bào)道。
[0008] 眾所周知，對(duì)于藥物而言，不同成鹽形式的化合物可能具有不同的晶型，同一種 成鹽形式的化合物還可能存在多晶型。而不同的晶型又有可能具有不同的顏色、熔點(diǎn)、穩(wěn) 定性、表觀溶解度、溶解速率等等，這些性質(zhì)會(huì)直接影響到藥物制劑的穩(wěn)定性、溶解度、吸濕 性、生物利用度等，并由此導(dǎo)致藥品質(zhì)量和臨床藥效的差異。因此，對(duì)于坦度螺酮的各種鹽 及其相關(guān)晶型的制備與研究是非常有意義的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性良好的草酸坦度螺酮化合物。
[0010] 本發(fā)明還提供了草酸坦度螺酮化合物的制備方法，藥物組合物和用途。
[0011] 本發(fā)明提供了一種草酸坦度螺酮的制備方法，它包括如下操作工序：
[0012] a、取草酸溶于溶劑，制成草酸溶液，取坦度螺酮，加入溶劑，加熱溶解后，再加入草 酸溶液，待反應(yīng)完全，反應(yīng)液備用；
[0013] b、反應(yīng)液自然冷卻至室溫，靜置，取沉淀，干燥，即得草酸坦度螺酮。
[0014] 進(jìn)一步地，步驟a中，坦度螺酮與草酸的摩爾比小于等于1:1，加熱溶解溫度為 30~100°C，反應(yīng)溫度為30~100°C，坦度螺酮與溶劑的質(zhì)量體積比為1:1~30kg/L，所述 溶劑選自水、乙腈、醇、酮類溶劑、醚類溶劑、酯類溶劑的任一種或其組合。
[0015] 其中，坦度螺酮與草酸的摩爾比優(yōu)選為I: (1~2)。
[0016] 其中，加熱溶解溫度優(yōu)選為30~90°C，反應(yīng)溫度優(yōu)選為30~90°C。
[0017] 其中，坦度螺酮與溶劑的質(zhì)量體積比優(yōu)選為1:3~20kg/L。
[0018] 其中，所述溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、水、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙 醚的任一種或其組合。
[0019] 進(jìn)一步地,步驟b中,靜置時(shí)間為1~16小時(shí),優(yōu)選為2~12小時(shí)。
[0020] 本發(fā)明提供了一種草酸坦度螺酮化合物，該化合物的特征在于它是以晶型I的形 式存在，本發(fā)明化合物采用Cu Ka輻射源進(jìn)行X射線粉末衍射時(shí)，所述化合物的X射線 粉末衍射圖中，2 0 衍射角在 10. 7±0. 2、11. 8±0. 2、16. 0±0. 2、16. 8±0. 2、24. 0±0. 2、 27. 0±0.2度有特征吸收峰。
[0021] 進(jìn)一步地，所述化合物的X射線粉末衍射圖中，2 0衍射角還在5. 3±0. 2、 7. 4±0. 2、21. 5±0. 2、27. 9±0. 2、28. 9±0. 2 度有特征吸收峰。
[0022] 優(yōu)選地，所述化合物的X射線粉末衍射如圖1所示。
[0023] 本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)式為：
[0024]
[0025] 其中，所述化合物的熔點(diǎn)為162. 0~163. (TC。
[0026] 本發(fā)明還提供了上述草酸坦度螺酮化合物的制備方法，它包括如下操作工序：
[0027] A、取草酸坦度螺酮，加入溶劑，加熱溶解后，制得草酸坦度螺酮溶液；
[0028] B、自然冷卻至室溫，靜置，取沉淀，干燥，即得草酸坦度螺酮晶型I ;或者，
[0029] C、自然冷卻至室溫下放置，再置于0±5°C下靜置，取沉淀，干燥，即得草酸坦度螺 麗晶型I。
[0030] 進(jìn)一步地，步驟A中，加熱溶解溫度為30~100°C，草酸坦度螺酮與溶劑的質(zhì)量體 積比為1:1~30g/mL，所述溶劑選自水、醇、酮類溶劑、醚類溶劑、酯類溶劑的任一種或其組 合。
[0031] 其中，加熱溶解溫度優(yōu)選為35~90°C。
[0032] 其中，草酸坦度螺酮與溶劑的質(zhì)量體積比優(yōu)選1:1~25g/mL，更優(yōu)選1:3~20g/ mL〇
[0033] 其中，所述溶劑優(yōu)選醇、醇與水混合溶液、丙酮與水的混合溶液、醇與丙酮的混合 溶液、醇與乙酸乙酯的混合溶液、醇與乙醚的混合溶液、丙酮與醇與水的混合溶液的任一 種。
[0034]其中，所述醇選自甲醇、乙醇、異丙醇的任一種或其組合。
[0035] 進(jìn)一步地，步驟B中，靜置時(shí)間為1~16小時(shí)，優(yōu)選為2~12小時(shí)；步驟C中，室 溫下放置1~16小時(shí)，優(yōu)選為2~12小時(shí)，0±5°C下靜置12小時(shí)以內(nèi)，優(yōu)選為10小時(shí)以 內(nèi)。上述靜置時(shí)間的長(zhǎng)短，決定該化合物析晶是否完全，對(duì)其收率有影響，但不會(huì)影響晶型 的結(jié)構(gòu)。
[0036] 本發(fā)明還提供了上述草酸坦度螺酮化合物晶型I在制備治療5-羥色胺或/和去 甲腎上腺素再攝取相關(guān)疾病的藥物中的用途。
[0037] 其中，所述的藥物為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和眼部疾病的藥物，優(yōu)選為治療焦慮 癥、抑郁癥、恐慌癥、孤獨(dú)癥、自閉癥、失眠癥、精神分裂癥、增齡性記憶障礙、神經(jīng)衰弱、老年 癡呆、青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜水腫等疾病的藥物。
[0038] 進(jìn)一步地，上述草酸坦度螺酮化合物晶型I在制備5-羥色胺調(diào)節(jié)劑中的用途。