>[0039] 其中，所述5-羥色胺調(diào)節(jié)劑為治療焦慮癥、抑郁癥或失眠癥的藥物。
[0040] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它是以上述草酸坦度螺酮化合物晶型I為活性 成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
[0041] 本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分，為本領(lǐng)域熟知的用于制備上述制 劑的常用賦形劑或輔料。口服制劑或外用制劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限于填充劑 (稀釋劑）、潤(rùn)滑劑（助流劑或抗粘著劑）、分散劑、潤(rùn)濕劑、粘合劑、調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、 抑菌劑、乳化劑、崩解劑等。粘合劑如糖楽、阿拉伯膠、明膠、淀粉漿、聚維酮、纖維素類衍生 物等等；填充劑如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纖維素類衍生物、無(wú)機(jī)鈣鹽、甘露醇、瓊脂粉 等等；潤(rùn)滑劑如微粉硅膠、硬脂酸及其鹽類、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類等等；崩解劑 如淀粉及其衍生物、交聯(lián)聚維酮、纖維素類衍生物等等；潤(rùn)濕劑如水、醇類或其他有機(jī)溶劑 等等。所述注射劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限于：抗氧劑如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、 焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等等；抑菌劑如苯酚、苯甲醇、羥丙甲酯、三氯叔丁醇等等；調(diào)節(jié)劑 如鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鉀（鈉）、緩沖劑等等；乳化劑如聚山梨酯80、卵磷脂、豆磷脂等等； 增溶劑如吐溫80、膽汁、甘油等等。此外，還可將活性成分與藥學(xué)上可接受的緩控釋載體，按 照本領(lǐng)域所熟知的緩控釋制劑的制備方法制成緩控釋制劑。
[0042] 本發(fā)明所述組合物的制劑形式，可以是液體制劑、氣體制劑、固體制劑和半固體制 劑，優(yōu)選芳香水劑、溶液劑、注射劑、合劑、洗劑、搽劑、氣霧劑、噴霧劑、散劑、丸劑、片劑、膜 劑、軟膏劑、栓劑、糊劑等常用劑型。
[0043] 本發(fā)明還提供了一種草酸坦度螺酮化合物，該化合物的特征在于它是以晶型II的 形式存在，本發(fā)明化合物采用Cu Ka輻射源進(jìn)行X射線粉末衍射時(shí)，所述化合物的X射 線粉末衍射圖中，2 0 衍射角在 6. 3±0. 2、9. 0±0. 2、11. 2±0. 2、17. 3±0. 2、18. 1±0. 2、 24. 6 ±0. 2、25. 5 ±0. 2、28. 5 ±0. 2 度有特征吸收峰。
[0044] 進(jìn)一步地，所述化合物的X射線粉末衍射圖中，2 0衍射角還在7. 4±0. 2、 10. 4±0. 2、12. 3±0. 2、14. 8±0. 2、21. 0±0. 2、22. 9±0. 2、26. 5±0. 2、29. 2±0. 2 度有特征 吸收峰。
[0045] 優(yōu)選地，所述化合物的X射線粉末衍射如圖8所示。
[0046] 本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)式為：
[0047]
[0048] 其中，所述化合物的熔點(diǎn)為161. 5~162. 5°C。
[0049] 本發(fā)明還提供了上述草酸坦度螺酮化合物的制備方法，它包括如下操作工序：
[0050] A、取草酸坦度螺酮，加入溶劑，加熱溶解后，制得草酸坦度螺酮溶液；
[0051] B、自然冷卻至室溫，靜置，取沉淀，干燥，即得草酸坦度螺酮晶型II ;或者，
[0052] C、自然冷卻至室溫下放置，再置于0±5°C下靜置，取沉淀，干燥，即得草酸坦度螺 麗晶型II。
[0053]進(jìn)一步地，步驟A中，加熱溶解溫度為30~120°C，草酸坦度螺酮與溶劑的質(zhì)量體 積比為1:1~30g/mL，所述溶劑選自水、醇的任一種或其組合。
[0054] 其中，加熱溶解溫度優(yōu)選為50~100°C。
[0055] 其中，草酸坦度螺酮與溶劑的質(zhì)量體積比優(yōu)選為1:1~20g/mL，更優(yōu)選為1:1~ 15g/mL〇
[0056] 其中，所述溶劑優(yōu)選為水。
[0057] 進(jìn)一步地，步驟B中，靜置時(shí)間為1~16小時(shí)，優(yōu)選為2~12小時(shí)；步驟C中，室 溫下放置1~16小時(shí)，優(yōu)選為2~12小時(shí)，0±5°C下靜置12小時(shí)以內(nèi)，優(yōu)選為10小時(shí)以 內(nèi)。上述靜置時(shí)間的長(zhǎng)短，決定該化合物析晶是否完全，對(duì)其收率有影響，但不會(huì)影響晶型 的結(jié)構(gòu)。
[0058] 本發(fā)明還提供了上述草酸坦度螺酮化合物晶型II在制備治療5-羥色胺或/和去 甲腎上腺素再攝取相關(guān)疾病的藥物中的用途。
[0059] 其中，所述的藥物為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和眼部疾病的藥物，優(yōu)選為治療焦慮 癥、抑郁癥、恐慌癥、孤獨(dú)癥、自閉癥、失眠癥、精神分裂癥、增齡性記憶障礙、神經(jīng)衰弱、老年 癡呆、青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜水腫等疾病的藥物。
[0060] 進(jìn)一步地，上述草酸坦度螺酮化合物晶型II在制備5-羥色胺調(diào)節(jié)劑中的用途。
[0061] 其中，所述5-羥色胺調(diào)節(jié)劑為治療焦慮癥、抑郁癥或失眠癥的藥物。
[0062] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它是以上述草酸坦度螺酮化合物晶型II為活性 成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
[0063] 本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分，為本領(lǐng)域熟知的用于制備上述制 劑的常用賦形劑或輔料?？诜苿┗蛲庥弥苿┏Ｓ玫馁x形劑或輔料包括但不僅限于填充劑 (稀釋劑）、潤(rùn)滑劑（助流劑或抗粘著劑）、分散劑、潤(rùn)濕劑、粘合劑、調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、 抑菌劑、乳化劑、崩解劑等。粘合劑如糖漿、阿拉伯膠、明膠、淀粉漿、聚維酮、纖維素類衍生 物等等；填充劑如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纖維素類衍生物、無(wú)機(jī)鈣鹽、甘露醇、瓊脂粉 等等；潤(rùn)滑劑如微粉硅膠、硬脂酸及其鹽類、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類等等；崩解劑 如淀粉及其衍生物、交聯(lián)聚維酮、纖維素類衍生物等等；潤(rùn)濕劑如水、醇類或其他有機(jī)溶劑 等等。所述注射劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限于：抗氧劑如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、 焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等等；抑菌劑如苯酚、苯甲醇、羥丙甲酯、三氯叔丁醇等等；調(diào)節(jié)劑 如鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鉀（鈉）、緩沖劑等等；乳化劑如聚山梨酯80、卵磷脂、豆磷脂等等； 增溶劑如吐溫80、膽汁、甘油等等。此外，還可將活性成分與藥學(xué)上可接受的緩控釋載體，按 照本領(lǐng)域所熟知的緩控釋制劑的制備方法制成緩控釋制劑。
[0064] 本發(fā)明所述組合物的制劑形式，可以是液體制劑、氣體制劑、固體制劑和半固體制 劑，優(yōu)選芳香水劑、溶液劑、注射劑、合劑、洗劑、搽劑、氣霧劑、噴霧劑、散劑、丸劑、片劑、膜 劑、軟膏劑、栓劑、糊劑等常用劑型。
[0065] 本發(fā)明還提供了一種草酸坦度螺酮化合物，該化合物的特征在于它是以晶型III的 形式存在，本發(fā)明化合物采用Cu K a輻射源進(jìn)行X射線粉末衍射時(shí)，所述化合物的X射線 粉末衍射圖中，2 0 衍射角在 13. 0±0. 2、15. 2±0. 2、16. 4±0. 2、17. 6±0. 2、18. 4±0. 2、 20. 6±0. 2、21. 2±0. 2度有特征吸收峰。
[0066] 進(jìn)一步地，所述化合物的X射線粉末衍射圖中，2 0衍射角還在5. 4±0. 2、 7. 6±0. 2、10. 9±0. 2、12. 1±0. 2、19. 0±0. 2、19. 3±0. 2、24. 3±0. 2、30. 1±0. 2 度有特征 吸收峰。
[0067] 優(yōu)選地，所述化合物的X射線粉末衍射如圖9所示。
[0068] 本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)式為：
[0069]
[0070] 其中，所述化合物的熔點(diǎn)為161. 5~163. (TC。
[0071] 本發(fā)明還提供了上述草酸坦度螺酮化合物的制備方法，它包括如下操作工序：
[0072] A、取草酸坦度螺酮，加入溶劑，加熱溶解后，制得草酸坦度螺酮溶液；
[0073] B、自然冷卻至室溫，靜置，取沉淀，干燥，即得草酸坦度螺酮晶型III。
[0074] 進(jìn)一步地，步驟A中，加熱溶解溫度為30~100°C，草酸坦度螺酮與溶劑的質(zhì)量體 積比為1:1~30g/mL，所述溶劑選自酮類溶劑、醚類溶劑的任一種或其組合。
[0075] 其中，加熱溶解溫度優(yōu)選為30~60°C。
[0076] 其中，草酸坦度螺酮與溶劑的質(zhì)量體積比優(yōu)選1:1~25g/mL，更優(yōu)選1:3~20g/ mL〇
[0077] 其中，所述溶劑優(yōu)選為丙酮、乙醚的任一種或其組合，更優(yōu)選為丙酮、丙酮與乙醚 的混合溶液的任一種。
[0078] 進(jìn)一步地,步驟B中，靜置時(shí)間為1~16小時(shí),優(yōu)選為2~12小時(shí)。上述靜置時(shí) 間的長(zhǎng)短，決定該化合物析晶是否完全，對(duì)其收率有影響，但不會(huì)影響晶型的結(jié)構(gòu)。
[0079] 本發(fā)明還提供了上述草酸坦度螺酮化合物晶型III在制備治療5-羥色胺或/和去 甲腎上腺素再攝取相關(guān)疾病的藥物中的用途。
[0080] 其中，所述的藥物為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和眼部疾病的藥物，優(yōu)選為治療焦慮 癥、抑郁癥、恐慌癥、孤獨(dú)癥、自閉癥、失眠癥、精神分裂