鹽酸坦度螺酮晶型Ⅰ及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了鹽酸坦度螺酮晶型Ⅰ，所述晶型的X射線粉末衍射圖中，2θ衍射角在6.597±0.2、10.352±0.2、12.676±0.2、15.362±0.2、15.922±0.2、17.122±0.2、18.752±0.2、25.522±0.2度有特征吸收峰。本發(fā)明還提供了晶型I的制備方法。與現(xiàn)有鹽酸坦度螺酮產(chǎn)品相比，本發(fā)明提供的鹽酸坦度螺酮晶型I，其水溶性和穩(wěn)定性更為良好，為提高藥物的生物利用度和安全性提供了可能；另外，本發(fā)明晶型的制備工藝簡單，收率高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】鹽酸坦度螺酮晶型I及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及鹽酸坦度螺酮晶型I及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]坦度螺酮最早是由日本住友制藥株式會社研制而成，于1996年在日本獲準(zhǔn)上市。它是一種5-HT受體激動劑，屬于第3代抗焦慮藥。其作用機(jī)制是高度選擇地與集中分布在情感中樞的海馬、中隔、腳間核、杏仁核等大腦邊緣系統(tǒng)以及縫腺核的5-!11^受體結(jié)合，激動5-HT1A自身受體，發(fā)揮抗焦慮作用。
[0003]由于坦度螺酮作用于5-HT1A受體時，具有高度選擇性的特點，所以其用藥安全性高，基本無鎮(zhèn)靜、誘導(dǎo)睡眠、抽搐等不良反應(yīng)，也沒有肌肉松弛效應(yīng)和依賴效應(yīng)，并且，它相比于原形藥物氮雜螺酮和同類衍生物丁螺環(huán)酮具有更高的選擇性抗焦慮作用，這種作用與地西泮相近，但在神經(jīng)運動性功能損害和藥物濫用等方面的毒副作用卻比地西泮小。此外，坦度螺酮還具有一定的抗抑郁作用，對于混合有焦慮和抑郁的病人療效十分顯著，并且，可通過抗焦慮和抗抑郁效應(yīng)改善植物神經(jīng)癥狀。
[0004]隨著對坦度螺酮探索的不斷深入，還有研究報道作為5-HT受體激動劑的坦度螺酮具有降眼壓的活性，可以用于治療由于內(nèi)皮細(xì)胞增殖、炎癥、血管滲透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜水腫等等。另外，研究表明坦度螺酮還能有效治療增齡性記憶障礙，改善精神分裂癥患者的陳述性記憶、邏輯記憶和口語成對聯(lián)想。因此，坦度螺酮具有非常優(yōu)越的臨床治療優(yōu)勢和非常良好的市場前景。
[0005]目前，市場上銷售的主要為枸櫞酸坦度螺酮，它通常以片劑或膠囊劑的形式廣泛應(yīng)用于焦慮癥等相關(guān)疾病的治療，具有比較成熟的臨床研究。但是，將坦度螺酮配制成為局部眼用制劑卻僅有較短的發(fā)展歷史，這是因為，眼用制劑較口服制劑而言更為特殊，它不僅需要該藥物的生物利用度高，還需要用藥舒適、無局部刺激和眼部刺痛，否則，一旦引起眼部的刺痛，不僅會降低患者的順應(yīng)性，還會使結(jié)膜的血管和淋巴血管擴(kuò)張，增加藥物從外周血管的消除，增加淚腺分泌，使藥物的濃度被稀釋，并從眼睛溢出或進(jìn)入鼻腔和口腔，從而影響藥物的吸收和利用，導(dǎo)致藥效降低。
[0006]US20100160342、CN200980151752.5等文獻(xiàn)的研究表明，當(dāng)進(jìn)行眼部給藥時，枸櫞
酸坦度螺酮會對眼部產(chǎn)生強(qiáng)烈的刺激。因此，在眼科中通常會選用刺激性更小的鹽酸坦度螺酮，它不僅溶解度 好、生物利用度高，而且無刺激性、舒適度高，能顯著提高患者的順應(yīng)性。
[0007]目前，已有專利公開了鹽酸坦度螺酮的制備方法，例如專利CN101880274A、US4507303，但還未見任何關(guān)于鹽酸坦度螺酮晶型的報道。對于藥物而言，不同的晶型可以具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)，如:熔點、穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速率等，而這些性質(zhì)會直接影響到藥物制劑的穩(wěn)定性、溶解度、吸濕性和生物利用度，甚至最終的臨床療效。
[0008]因此，對鹽酸坦度螺酮的晶型的制備和研究是非常有意義的。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的在于提供水溶性或/和穩(wěn)定性良好的鹽酸坦度螺酮晶型I及其制備方法。
[0010]本發(fā)明提供了鹽酸坦度螺酮晶型I，所述晶型的X射線粉末衍射圖中，2Θ衍射角在 6.597±0.2,10.352±0.2,12.676±0.2,15.362±0.2,15.922±0.2,17.122±0.2、18.752±0.2,25.522±0.2 度有特征吸收峰。
[0011]進(jìn)一步地，所述晶型的X射線粉末衍射圖中，2 Θ衍射角還在7.968±0.2、14.000±0.2,21.318±0.2,22.398±0.2,26.202±0.2,27.363±0.2,30.955±0.2 有特征
吸收峰。
[0012]更進(jìn)一步地，所述晶型的X射線粉末衍射圖中，2 Θ衍射角還在15.125±0.2、16.360±0.2,16.801±0.2,20.296±0.2,23.882±0.2,29.154±0.2,29.401±0.2 有特征
吸收峰。
[0013]本發(fā)明X射線粉末衍射采用Cu K α輻射源。
[0014]在有機(jī)化合物晶體領(lǐng)域，XRPD圖譜分析是對晶體進(jìn)行定性分析的常用方法，然而XRPD圖譜中提供的信息量大，可能還會包括雜質(zhì)峰等干擾信息。因此，為了準(zhǔn)確鑒別晶體，本發(fā)明在XRPD圖譜中選取了數(shù)個具有代表性的峰作為特征峰用以表征本發(fā)明的晶體結(jié)構(gòu)。
[0015]本發(fā)明在選擇特征峰時綜合考慮了 d值、低角度、強(qiáng)度、特征線及峰形完整等多方面因素。本發(fā)明最優(yōu)選和優(yōu)選的特征峰不僅屬于圖譜中相對低角度的峰(2 Θ小于30°，且涵蓋了 2Θ在25°以前的大部分特征峰)，同時，本發(fā)明選擇的吸收峰具有完整且明顯的峰形、強(qiáng)度相對較高，非常易于作為特征峰被區(qū)別、鑒定。而衍射圖中的其他峰，峰形不佳，峰強(qiáng)度極低，其中可能會包括雜質(zhì)峰干擾信息，因此本發(fā)明中未將其作為本晶型的特征峰專門列出。
[0016]優(yōu)選地，所述晶型的X射線粉末衍射如圖1所示。
[0017]其中，所述晶型的熔點為224.0~225.(TC。
[0018]其中，所述晶型的紅外圖譜見圖4所示。
[0019]本發(fā)明還提供了上述鹽酸坦度螺酮晶型I的制備方法，它包括如下操作工序:
[0020](1)取坦度螺酮，加入丙酮和乙醚的混合溶劑，加熱溶解后，再加入鹽酸水溶液，待反應(yīng)完全，反應(yīng)液備用；
[0021](2)反應(yīng)液自然冷卻至室溫，靜置，取沉淀，干燥，即得鹽酸坦度螺酮晶型I ;或者，
[0022](3)反應(yīng)液自然冷卻至室溫下靜置后，再于_5±5°C下靜置，取沉淀，干燥，即得鹽酸坦度螺酮晶型I。
[0023]進(jìn)一步地，步驟(1)中，坦度螺酮與鹽酸的摩爾比小于等于1:1，加熱溶解溫度為30~50°C，加入鹽酸水溶液后的反應(yīng)溫度為30~50°C。
[0024]其中，坦度螺酮與鹽酸的摩爾比優(yōu)選為1: (1~2)。
[0025]本發(fā)明反應(yīng)過程中，若加入鹽酸水溶液濃度較高時(如摩爾濃度在10mol/L以上)，可以采用緩慢滴加的方式。
[0026]進(jìn)一步地，步驟(1)所述混合溶劑中，丙酮和乙醚的體積比為(30~90):(10~70)，可優(yōu)選為(40~80):(20~60);坦度螺酮與混合溶劑的質(zhì)量體積比為1:5~30g/ml，優(yōu)選為1:10~25g/ml。
[0027]進(jìn)一步地，步驟(2)中，靜置時間為I~12小時，優(yōu)選為2~12小時；步驟(3)中，室溫下放置I~12小時,優(yōu)選為2~12小時,-5±5°C下靜置10小時以內(nèi)，優(yōu)選為8小時以內(nèi)。上述靜置時間的長短，決定晶型I析晶是否完全，對其收率有影響，但不會影響晶型的結(jié)構(gòu)。
[0028]本發(fā)明中所述室溫，是指25 ±2 °C。
[0029]本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它是含有鹽酸坦度螺酮晶型I的藥物制劑。
[0030]本發(fā)明所述制劑,可以是液體制劑、氣體制劑、固體制劑和半固體制劑,例如芳香水劑、溶液劑、注射劑、合劑、洗劑、搽劑、氣霧劑、噴霧劑、散劑、丸劑、片劑、膜劑、軟膏劑、栓劑、糊劑等常用劑型。
[0031]由于晶型I水溶性的提高，將其制備成眼用制劑，必然能夠減少眼部用藥的刺激性，提高患者的舒適度和順應(yīng)性，方便患者使用。
[0032]本發(fā)明還提供了上述鹽酸坦度螺酮晶型I在制備治療5-羥色胺或/和去甲腎上腺素再攝取相關(guān)疾病的藥物中的用途。
[0033]其中，所述的藥物為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和眼部疾病的藥物，優(yōu)選為治療焦慮癥、抑郁癥、失眠癥、精神分裂、增齡性記憶障礙、神經(jīng)衰弱、老年癡呆、青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜水腫等疾病的藥物。
[0034]與現(xiàn)有鹽酸坦度螺酮產(chǎn)品相比，本發(fā)明提供的鹽酸坦度螺酮晶型I，其水溶性和穩(wěn)定性更為良好，為提高藥物的生物利用度和安全性提供了可能；另外，本發(fā)明晶型的制備工藝簡單，收率高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。`【專利附圖】

【附圖說明】
[0035]圖1本發(fā)明鹽酸坦度螺酮晶型I的X射線粉末衍射圖譜；
[0036]圖2參照文獻(xiàn)CN10188027A公開方法制得鹽酸坦度螺酮的X射線粉末衍射圖譜；
[0037]圖3參照文獻(xiàn)US4507303公開方法制得鹽酸坦度螺酮的X射線粉末衍射圖譜；
[0038]圖4本發(fā)明鹽酸坦度螺酮晶型I的紅外圖譜
【具體實施方式】
[0039]本發(fā)明中所用原料坦度螺酮是參照現(xiàn)有的制備工藝合成得到，例如CN101362751A、US5521313、JP6310760等專利文獻(xiàn)中報道的方法。當(dāng)然，除了通過現(xiàn)有方法合成以外，本發(fā)明所用坦度螺酮也可以通過購買市售商品得到。
[0040]實施例1鹽酸坦度螺酮晶型I的制備方法
[0041 ] 稱取500g坦度螺酮，加入12.5L丙酮和乙醚的混合溶液(體積比為40:60)，加熱升溫至40°C，待溶解完全后，緩慢滴加lOmol/L的鹽酸水溶液0.13L，滴完后停止加熱，自然冷至室溫放置12小時，抽濾，洗滌，干燥，即得519g坦度螺酮鹽酸鹽晶型I，產(chǎn)率為95.0%。
[0042]測得鹽酸坦度螺酮晶型I的熔點為224.0~225.(TC，X射線粉末衍射圖譜見圖1(采用DX-2700型X-射線粉末衍射儀對樣品晶相進(jìn)行分析，Cu K α輻射，管電壓40KV，管電流30mA)，衍射相關(guān)數(shù)據(jù)見表1 (2Θ測量誤差為±0.2)，紅外圖譜見圖4。[0043]表1鹽酸坦度螺酮晶型I的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)
2Θ (±0.2°) dIZ10
6.59713.38728.5
7.96811.08714.8
103528.538354.9
12,6766.977419.0
13,4536.57624.9
14.0006320613.8
15.1255.852930.8
15.3625.763245.5
15.9225.5615100.0
16.3605.413821.7
16.8015.272630,2
17.1225.174437.4
18.7524.728175.3
20.2964371819.4
[0044]20.6774.292240,4
21,3184.164612,0
22.3983.966225.3
22.9253.876127.1
23.8823.722931.4
25.5223.487273.0
26.2023398351.1
26.3983.373534.2
27.3633.256712,1
27.9183.193117.9
29,1543.060530.7
29.4013.035321.7
30.9552.886519.4
32.8002.728210.6
35.4072,53316.9
37,9072.37166,7
[0045]實施例2鹽酸坦度螺酮晶型I的制備方法
[0046]稱取500g坦度螺酮，加入8.0L丙酮和乙醚的混合溶液(體積比為65:35)，加熱升溫至50°C，待溶解完全后，滴加lOmol/L的鹽酸水溶液0.2L，滴完后停止加熱，自然冷至室溫放置2小時，再于_5±5°C放置8小時，抽濾，洗滌，干燥，即得513g坦度螺酮鹽酸鹽晶型I，產(chǎn)率為94.0%。所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果與實施例1的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果無明顯差異。
[0047]實施例3鹽酸坦度螺酮晶型I的制備方法
[0048]稱取500g坦度螺酮，加入5.0L丙酮和乙醚的混合溶液(體積比為80:20)，加熱升溫至30°C，待溶解完全后，滴加lOmol/L的鹽酸水溶液0.26L，滴完后停止加熱，自然冷至室溫放置6小時，再于_5±5°C放置5小時，抽濾，洗滌，干燥，即得516g坦度螺酮鹽酸鹽晶型
I，產(chǎn)率為94.5%。所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果與實施例1的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果無明顯差異。
[0049]實施例4本發(fā)明的局部眼用制劑
【權(quán)利要求】
1.鹽酸坦度螺酮晶型I，其特征在于:所述晶型的X射線粉末衍射圖中，2Θ衍射角在 6.597±0.2,10.352±0.2,12.676±0.2,15.362±0.2,15.922±0.2,17.122±0.2、18.752±0.2,25.522±0.2 度有特征吸收峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸坦度螺酮晶型I，其特征在于:所述晶型的X射線粉末衍射圖中，2 Θ 衍射角還在 7.968±0.2,14.000±0.2,21.318±0.2,22.398±0.2、26.202±0.2,27.363±0.2,30.955±0.2 有特征吸收峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸坦度螺酮晶型I，其特征在于:所述晶型的X射線粉末衍射圖中，2 Θ 衍射角還在 15.125±0.2,16.360±0.2,16.801±0.2,20.296±0.2、23.882±0.2,29.154±0.2,29.401±0.2 有特征吸收峰。
4.根據(jù)權(quán)利要求1~3任意一項所述的鹽酸坦度螺酮晶型I，其特征在于:所述晶型的X射線粉末衍射如圖1所示。
5.權(quán)利要求1~4任意一項所述鹽酸坦度螺酮晶型I的制備方法，其特征在于:它包括如下操作工序: (1)取坦度螺酮，加入丙酮和乙醚的混合溶劑，加熱溶解后，再加入鹽酸水溶液，待反應(yīng)完全，反應(yīng)液備用； (2)反應(yīng)液自然冷卻至室溫，靜置，取沉淀，干燥，即得鹽酸坦度螺酮晶型I;或者， (3)反應(yīng)液自然冷卻至室溫下靜置后，再于-5±5°C下靜置，取沉淀，干燥，即得鹽酸坦度螺酮晶型I。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:步驟(1)中，坦度螺酮與鹽酸的摩爾比小于等于1:1，加熱溶解溫度為30~50°C,加入鹽酸水溶液后的反應(yīng)溫度為30~50°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:步驟(1)所述混合溶劑中，丙酮和乙醚的體積比為(30~90):(10~70);坦度螺酮與混合溶劑的質(zhì)量體積比為1:5~30g/ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，靜置時間為I~12小時；步驟(3)中，室溫下放置I~12小時，_5±5°C下靜置10小時以內(nèi)。
9.一種藥物組合物，其特征在于:它是含有權(quán)利要求1~4任意一項所述鹽酸坦度螺酮晶型I的藥物制劑。
10.權(quán)利要求1~4任意一項所述鹽酸坦度螺酮晶型I在制備治療5-羥色胺或/和去甲腎上腺素再攝取相關(guān)疾病的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P25/20GK103755687SQ201310727769
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2013年12月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月25日
【發(fā)明者】傅霖, 鄧麗敏, 李文婕, 陳剛 申請人:成都科瑞德醫(yī)藥投資有限責(zé)任公司