專利名稱：作為藥物的三環(huán)△3－哌啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有中樞α2-腎上腺素受體拮抗劑活性的三環(huán)Δ3-哌啶。本發(fā)明另外涉及它們的制備方法、包含它們的組合物和它們作為藥物的用途。
已知中樞α2-腎上腺素受體拮抗劑通過阻斷突觸前α2-受體增加去甲腎上腺素釋放，該受體發(fā)揮抑制對(duì)釋放神經(jīng)遞質(zhì)的控制作用。通過增加去甲腎上腺素的濃度，α2-拮抗劑臨床上能夠用于治療或預(yù)防抑郁癥、認(rèn)知障礙、帕金森病、糖尿病、性功能障礙和陽痿、升高的眼內(nèi)壓力和與紊亂的腸蠕動(dòng)有關(guān)的疾病，因?yàn)樗羞@些疾病都與在中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)中的去甲腎上腺素缺乏有關(guān)。
本發(fā)明化合物是新的并對(duì)α2-腎上腺素受體的不同的已知亞型即α2A、α2B和α2C-腎上腺素受體具有特異性和選擇性結(jié)合親和力。
本發(fā)明涉及下式化合物、它們的N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體形式， 其中Alk為C1-6鏈烷二基；n為1或2；X為-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；每個(gè)R1獨(dú)立為氫、鹵素、C1-6烷基、硝基、羥基或C1-4烷氧基；D為下式的基團(tuán) 其中每個(gè)m獨(dú)立為0、1或2；每個(gè)Y獨(dú)立表示-CH2-、-O-、-S-或-NR3-；R2和R3每個(gè)獨(dú)立為氫或C1-6烷基；和每個(gè)R4獨(dú)立表示鹵代或C1-6烷基。
如在先前定義中使用的那樣，術(shù)語鹵素是對(duì)氟、氯、溴和碘的總稱。術(shù)語C1-4烷基定義為具有1至4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、1,1-二甲基乙基、2-甲基丙基等。術(shù)語C1-6烷基意欲包括C1-4烷基和它們的具有5或6個(gè)碳原子的更高級(jí)的同系物，例如，戊基、己基等。術(shù)語C1-5鏈烷二基定義為具有1至5個(gè)碳原子的二價(jià)的直鏈或支鏈的鏈烷二基，例如，亞甲基、1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基、1,5-戊烷二基等。C1-6鏈烷二基意欲包括C1-5鏈烷二基和具有6個(gè)碳原子的它們的更高級(jí)的同系物，例如，1,6-己烷二基等。
如在此提及的加成鹽意欲包括式(Ⅰ)化合物能夠與以下適宜的酸形成的治療活性的加成鹽形式，例如無機(jī)酸如氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、雙羥萘酸等酸。
如在上文提及的藥學(xué)上可接受的加成鹽也意欲包括治療活性的非毒性堿，尤其是式(Ⅰ)化合物能夠形成的金屬或者胺的加成鹽形式。通過用適宜的有機(jī)和無機(jī)堿處理含有酸性氫原子的式(Ⅰ)化合物，能夠便利地得到所述鹽，例如銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機(jī)堿的鹽如芐星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)鹽和與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等的鹽。
通過用適宜的堿或酸處理，能夠?qū)⑺鳆}形式逆轉(zhuǎn)化為其游離酸或堿形式。
如在上文中使用的術(shù)語加成鹽也包括式(Ⅰ)化合物能夠形成的溶劑合物并且所述溶劑合物意欲包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。這樣的溶劑合物的實(shí)例為例如水合物、醇合物等。
式(Ⅰ)化合物的N-氧化物形式意欲包括其中一個(gè)或幾個(gè)氮原子被氧化為所謂N-氧化物的那些式(Ⅰ)化合物。
如在此使用的術(shù)語立體化學(xué)異構(gòu)體形式定義為其中式(Ⅰ)化合物可存在的所有可能的異構(gòu)體形式。除非另外提及或指明，化合物的化學(xué)名稱指的是所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，所述混合物包括基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映體和對(duì)映體。
一些式(Ⅰ)化合物也可以它們的互變異構(gòu)體形式存在。盡管不在以上式中明確指出，這樣的形式意欲包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
無論在下文中何時(shí)使用，術(shù)語式(Ⅰ)化合物也意欲包括N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽和所有的立體異構(gòu)體形式。
D適宜為其中m為0的式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)基團(tuán)；每個(gè)Y獨(dú)立表示-CH2-、-O-、-S-或-NR3-；并且R2和R3每個(gè)獨(dú)立為氫或C1-6烷基。
如同在下文中使用的那樣，當(dāng)提到R1取代基的位置時(shí)，使用以下編號(hào) 一組令人感興趣的化合物為那些其中n為1且R1為氫、氯、氟、甲基、甲氧基或硝基，特別是R1為氫、氯、甲基或甲氧基的式(Ⅰ)化合物。也令人感興趣的為那些其中n為2且兩個(gè)R1都為甲氧基的式(Ⅰ)化合物。
在R1不為氫的情況下，那么R1適宜在6或7位上連接到三環(huán)環(huán)系上。
另一組令人感興趣的化合物為那些其中Alk為亞甲基、1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基或1,5-戊烷二基，特別是亞甲基、1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基，更特別是1,2-乙烷二基的式(Ⅰ)化合物。
又一組令人感興趣的化合物為那些式(Ⅰ)化合物，其中D為式(a)、(b)、(c)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(j)基團(tuán)；更特別為(a)、(c)、(j)、(h)、(i)或(j)。
其中D不為(a)和不為(b)的式(Ⅰ)化合物也是特別重要的。
特別的化合物為那些其中X為-O-或-S-，更特別為-O-的式(Ⅰ)化合物。
其它特別的化合物為那些其中Y為-O-或-S-的式(Ⅰ)化合物。
優(yōu)選的化合物為那些其中n為1,R1為氫、氯、甲基或甲氧基且X為-O-或-S-的式(Ⅰ)化合物。
最優(yōu)選的化合物為以下描述的化合物或它們的N-氧化物形式、它們的藥學(xué)上可接受的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體形式 按照在EP-A-0,037,265、EP-A-0,070,053、EP-A-0,196,132中和在EP-A-0,378,255中描述的方法，通過用式(Ⅲ)烷基化試劑將式(Ⅱ)中間體N-烷基化，通常能制備式(Ⅰ)化合物。尤其可在堿例如三乙胺、碳酸鈉或碳酸氫鈉存在下和任選在催化劑例如碘化鉀存在下，在反應(yīng)惰性溶劑例如甲基異丁基酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中，進(jìn)行所述N-烷基化。 在相似反應(yīng)條件下，通過使式(Ⅶ)中間體與式(Ⅷ)中間體反應(yīng)可制備其中D為式(h)基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物，所述化合物由式(Ⅰ-h)表示。 在中間體(Ⅲ)和中間體(Ⅷ)中，W1表示適宜的反應(yīng)離去基團(tuán)，例如鹵代如氯、溴或碘；磺酰氧基如甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基。
在這些和以下反應(yīng)中，可從反應(yīng)介質(zhì)中分離反應(yīng)產(chǎn)物，并且如果必要，按照本領(lǐng)域通常已知的方法如提取、結(jié)晶、研磨和層析進(jìn)一步純化。
制備其中D為式(c)或(g)基團(tuán)和Alk為其中Alk’為C1-5鏈烷二基和p為0或1的-(Alk’)p-CH2-的式(Ⅰ)化合物，所述化合物由式(Ⅰ-g)表示的特別的方法包括分別用式(Ⅳ-c)、(Ⅳ-g)的醛衍生物將式(Ⅱ)中間體還原N-烷基化。 按照本領(lǐng)域已知的還原N-烷基化方法，通過在適宜的反應(yīng)惰性溶劑中還原反應(yīng)物的混合物，可便利地進(jìn)行所述還原N-烷基化反應(yīng)。為提高反應(yīng)速率，尤其可攪拌和/或加熱反應(yīng)混合物。適宜的溶劑為例如水、甲醇、乙醇、2-丙醇等。用氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、甲酸或它的鹽和類似的還原劑，或者在氫氣氛下，任選在升高的溫度和/或壓力下，在適宜的催化劑例如披鈀炭、披鉑炭等存在下，便利地進(jìn)行該反應(yīng)。為防止在反應(yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)物中的某些官能團(tuán)不合乎需要的進(jìn)一步氫化，向反應(yīng)混合物中加入適宜的催化劑毒物例如噻吩、喹啉-硫等可為有利的。在一些情況下，向反應(yīng)混合物中加入堿金屬鹽例如氟化鉀、乙酸鉀等鹽也可為有利的。
按照本領(lǐng)域已知的功能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)，可將式(Ⅰ)化合物彼此相互轉(zhuǎn)化。
按照本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化三價(jià)氮為它的N-氧化物形式的方法，也可將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。通過使式(Ⅰ)的原料與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)，通?？蛇M(jìn)行所述N-氧化反應(yīng)。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物如過氧化鈉、過氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過氧化物可包括過氧酸如過氧苯甲酸或鹵代過氧苯甲酸如3-氯過氧苯甲酸、過氧鏈烷酸如過乙酸、烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫。適宜的溶劑例如為水、低級(jí)鏈烷醇如乙醇等、烴如甲苯、酮如2-丁酮、鹵代烴如二氯甲烷和這樣溶劑的混合物。
多種中間體和原料是市場上可得到的或者為可按照本領(lǐng)域已知方法制備的已知化合物。
例如，在EP-A-0,037,265、EP-A-0,070,053、EP-A-0,196,132中和在EP-A-0,378,255中描述一些式(Ⅲ)中間體和它們的制備方法。
按照在Cattanach C.等(J.Chem Soc(C),1971，第53-60頁)、Kartashova T.(Khim.Geterotsikl.Soedin.,1979(9)，第1178-1180頁)和Zakusov.V.等(Izobreteniya,1992(15)，第247頁)中描述的類似方法，能夠制備其中X為O的式(Ⅱ)中間體。按照在Capps等(J.Am.Chem.Soc.,1953，第697頁)或US-3,752,820中描述的類似方法，能夠制備其中X為S的式(Ⅱ)中間體。
在流程1中，描述制備式(Ⅱ)中間體的具體的合成途徑。
流程1 以與在Tetrahedron(1981),37，第979-982頁中描述的類似方法，能夠進(jìn)行步驟a。從步驟c中生成的苯并呋喃已在US 4,210,655中用作中間體。另外的反應(yīng)步驟類似于在US 3,752,820中描述的反應(yīng)方法。
或者，使用在流程2中描述的反應(yīng)步驟，能夠制備式(Ⅱ)中間體。
流程2 以與在Heterocycles(1994),39(l)，第371-380頁中描述的類似的方法，能夠進(jìn)行步驟a。以與在J.Med.Chem.(1986),29(9)，第1643-1650頁中描述的類似的方法，能夠進(jìn)行步驟b。以與在J.Hetercycl.Chem.(1979),16，第1321頁中描述的類似方法，能夠進(jìn)行另外的反應(yīng)步驟。
通過在催化劑例如碘化鉀存在下，使其中W2為適宜的離去基團(tuán)如鹵素的式(Ⅴ)中間體與式(Ⅵ)氨基-醇衍生物反應(yīng)，可制備其中D為式(c)基團(tuán)的式(Ⅲ)中間體，所述中間體由式(Ⅲ-c)表示。在升高的溫度下，便利地?cái)嚢璺磻?yīng)混合物。隨后，使用本領(lǐng)域已知技術(shù)，例如在溶劑如氯仿中使所述醇與亞硫酰氯反應(yīng)，能夠在由此形成的醇衍生物中引入適宜的離去基團(tuán)例如鹵素如氯。
在本發(fā)明中的一些式(Ⅰ)化合物和一些中間體包含至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子。通過應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法，能夠得到所述化合物和所述中間體的純的立體化學(xué)異構(gòu)體形式。例如，通過物理方法如選擇性結(jié)晶或?qū)游黾夹g(shù)如逆流分布、液相色譜等方法，能夠分離非對(duì)映異構(gòu)體。通過首先用適宜的拆分試劑如手性酸將所述外消旋混合物轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體鹽或化合物的混合物；然后通過例如選擇性結(jié)晶或?qū)游黾夹g(shù)例如液相色譜等方法物理上分離所述非對(duì)映體鹽或化合物的混合物；最后把所述已分離的非對(duì)映體鹽或化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的對(duì)映體，能夠從外消旋混合物中得到對(duì)映體。
從適當(dāng)?shù)闹虚g體和原料的純的立體化學(xué)異構(gòu)體形式，也可得到式(Ⅰ)化合物的純的立體化學(xué)異構(gòu)體形式，條件是中間反應(yīng)以立體特異性發(fā)生。式(Ⅰ)化合物的純的和混合的立體化學(xué)異構(gòu)體形式意欲包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式(Ⅰ)化合物、它們的N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體形式阻斷在中樞去甲腎上腺素能神經(jīng)元上突觸前α2-受體，因此增加去甲腎上腺素的釋放。阻斷所述受體將抑制或緩解多種與在中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)中的去甲腎上腺素缺乏有關(guān)的癥狀。使用本發(fā)明化合物治療的適應(yīng)癥為抑郁癥、認(rèn)知障礙、帕金森病、糖尿病、性功能障礙和陽痿及升高的眼內(nèi)壓力。
阻斷在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的α2受體也已顯示增強(qiáng)可增加對(duì)抑郁癥治療作用的5-羥色胺的釋放(Maura等，1992,Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.,345:410-416)。
也已顯示阻斷α2受體可誘導(dǎo)為多巴胺和去甲腎上腺素的代謝物的胞外DOPAC(3,4-二氫-苯乙酸)的增加。
鑒于主題化合物在治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中去甲腎上腺素缺乏有關(guān)的疾病尤其是抑郁癥和帕金森病中的用途，本發(fā)明提供治療患有這樣疾病特別是抑郁癥和帕金森病的溫血?jiǎng)游锏姆椒ǎ龇椒òㄈ斫o予治療有效量的式(Ⅰ)化合物或它們的藥學(xué)上可接受的加成鹽。
本發(fā)明化合物也在治療阿爾茨海默氏病和癡呆癥中是潛在有用的，因?yàn)橐阎?-拮抗劑促進(jìn)乙酰膽堿釋放(Tellez等，1997,J.Neurochem.68:778-785)。
一般估計(jì)每天的有效治療量將為大約0.01mg/kg至大約4mg/kg體重。
因此本發(fā)明也涉及如在上文定義用作藥物的式(Ⅰ)化合物。另外，本發(fā)明也涉及式(Ⅰ)化合物用于制備治療抑郁癥或帕金森病藥物的用途。
來自體內(nèi)以及體外受體信號(hào)傳導(dǎo)和受體結(jié)合研究能夠用來評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的α2腎上腺素受體拮抗機(jī)制。作為體內(nèi)中樞α2腎上腺素受體阻斷指數(shù)，可以使用靜脈注射賽拉嗪后在大鼠上觀察到的翻正反射作用喪失的逆轉(zhuǎn)和抑制利舍平誘導(dǎo)的大鼠震顫。
本發(fā)明化合物也具有迅速滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的能力。
對(duì)于給藥而言，主題化合物可配制成多種包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的，治療有效量的式(Ⅰ)化合物的藥用組合物。為制備本發(fā)明藥用組合物，以加成鹽或以游離酸或堿形式存在的有效量的具體化合物作為活性成分與藥學(xué)上可接受的載體混合成緊密的混合物，依給藥所需要的制劑形式而定其可采用廣泛的形式。這些藥用組合物最好為適宜于優(yōu)選為口服、皮下或經(jīng)非腸道注射給藥的單位劑型。例如，在制備口服劑型的組合物中，可使用任何常規(guī)藥用介質(zhì)，例如在口服液體制劑如混懸劑、糖漿劑、酏劑和溶液劑的情況中可使用例如水、二元醇、油類、醇類等；或者在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況中可使用如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等固體載體。由于它們易于給藥，片劑和膠囊劑代表最有利的口服單位劑型，在此情況中，明顯使用固體藥用載體。對(duì)非腸道組合物而言，所述載體通常包含滅菌水，至少大部分，盡管可包括其它的成分，例如有助于溶解的成分。例如，可制備其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物的注射液?？稍谘娱L作用的油中，配制含有式(Ⅰ)化合物的注射液。用于該目的的適當(dāng)?shù)挠蜑槔缁ㄉ?、芝麻油、棉籽油、玉米油、豆油、合成長鏈脂肪酸甘油酯和這些油與其它油的混合物。也可制備注射混懸劑，在此情況中可使用適宜的液體載體、懸浮劑等。在適宜于皮下給藥的組合物中，載體任選包含滲透增強(qiáng)劑和/或適宜的潤濕劑，任選與以最小比例存在的適宜的任何性質(zhì)的添加劑混合，所述添加劑對(duì)皮膚不引起任何明顯的有害作用。所述添加劑可促進(jìn)皮膚給藥和/或可有助于制備需要的組合物。這些組合物可以多種途徑例如作為經(jīng)皮貼劑、作為滴劑(spot-on)或作為軟膏劑給藥。由于它們的增加的水溶解性超過相應(yīng)的游離堿或游離酸形式，(Ⅰ)的加成鹽在含水組合物制劑中明顯更加適合。
配制上文所提及的以易于給藥和均勻劑量的單位劑型的藥用組合物是特別有利的。如在此說明書和權(quán)利要求書中使用的單位劑型指的是適宜于作為單位劑量的物理單獨(dú)單位，每單位包含與要求的藥用載體一起的、計(jì)算產(chǎn)生所需的治療作用的預(yù)先確定量活性成分。這樣的單位劑型的實(shí)例為片劑(包括刻痕的或包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉劑、糯米紙囊劑、注射液或混懸劑、茶匙劑、湯匙劑等和它們的分開的多劑量形式。
以下實(shí)施例打算闡明本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)部分A．制備中間體化合物表1列出式(Ⅰ)化合物，它們可按照以上實(shí)施例之一制備。
表1 C．藥理實(shí)施例實(shí)施例C.1對(duì)α2受體體外結(jié)合親和力在體外放射配基結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，評(píng)價(jià)式(Ⅰ)化合物與α2受體的相互作用。
對(duì)特定受體具有高結(jié)合親和力的低濃度的放射配基一般與在特定受體中富集的組織制品的樣品一起孵育或者與在緩沖培養(yǎng)基中表達(dá)克隆的人受體細(xì)胞的制品一起孵育。孵育期間，放射配基結(jié)合到受體上。當(dāng)結(jié)合達(dá)到平衡時(shí)，將受體結(jié)合放射性與未結(jié)合放射性分離，并且對(duì)受體結(jié)合活性計(jì)數(shù)。在競爭性結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物與該受體的相互作用。將多種濃度的試驗(yàn)化合物加入到含有受體制品和放射配基的孵育混合物中。按它的結(jié)合親和力和它的濃度的比例的試驗(yàn)化合物抑制放射配基的結(jié)合。
用于α2A、α2B和α2C受體結(jié)合的放射配基為3H-籮芙素并且所使用受體制品為表達(dá)克隆的人α2A、α2B和α2C受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞。
具有1號(hào)和5至23號(hào)的化合物對(duì)三種受體中的每一種具有至少10-6M的IC50值(即50％受體被抑制的濃度)。其它的化合物對(duì)三種受體中的每一種具有至少10-5M的IC50值。D．組合物實(shí)施例如同在所有這些實(shí)施例中使用的“活性成分”(A.I.)涉及式(Ⅰ)化合物、它們的藥學(xué)上可接受的加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)體形式。
權(quán)利要求
1．具有下式的化合物、它們的N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體形式， 其中Alk為C1-6鏈烷二基；n為1或2；X為-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；每個(gè)R1獨(dú)立為氫、鹵素、C1-6烷基、硝基、羥基或C1-4烷氧基；D為下式的基團(tuán) 其中每個(gè)m獨(dú)立為0、1或2；每個(gè)Y獨(dú)立表示-CH2-、-O-、-S-或-NR3-；R2和R3每個(gè)獨(dú)立為氫或C1-6烷基；和每個(gè)R4獨(dú)立表示鹵代或C1-6烷基。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中D為式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)基團(tuán)，其中m為0；每個(gè)Y獨(dú)立表示-CH2-、-O-、-S-或-NR3-；并且R2和R3每個(gè)獨(dú)立為氫或C1-6烷基。
3．權(quán)利要求1或2的化合物，其中n為1且R1為氫、氯、氟、甲基、甲氧基或硝基。
4．權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的化合物，其中X為-O-或-S-。
5．權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)的化合物，其中Alk為亞甲基、1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基或1,5-戊烷二基。
6．權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為
7．權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的化合物用作藥物。
8．權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療抑郁癥或帕金森病的藥物中的用途。
9．組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的、治療有效量的權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的化合物。
10．制備權(quán)利要求9的組合物的方法，通過將作為活性成分的權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合成緊密的混合物。
11．用于制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征在于，a)在堿存在下并任選在催化劑存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中，用式(Ⅲ)烷基化試劑把式(Ⅱ)中間體N-烷基化， 其中W1為適宜的離去基團(tuán)并且D、Alk、X、n和R1如在權(quán)利要求1中定義；b)在堿存在下并任選在催化劑存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中，使式(Ⅶ)中間體與式(Ⅷ)中間體反應(yīng)，由此制備式(Ⅰ-h)化合物， 其中W1為適宜的離去基團(tuán)并且Alk、X、n、m和R1、R2和R4如在權(quán)利要求1中定義；c)按照本領(lǐng)域已知的還原N-烷基化方法，通過在適宜的反應(yīng)惰性溶劑中將反應(yīng)物的混合物還原，用式(Ⅳ-c)或(Ⅳ-g)的醛衍生物將式(Ⅱ)中間體還原N-烷基化，由此形成式(Ⅰ-c)或(Ⅰ-g)化合物， 其中Alk’為C1-5鏈烷二基，p為0或1且X、Y、n和R1如在權(quán)利要求1中定義；d)并且如果需要，根據(jù)本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化方法將式(Ⅰ)化合物彼此轉(zhuǎn)化，并且另外如果需要，通過用酸處理把式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成為治療活性的非毒性的酸加成鹽，或通過用堿處理把式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成為治療活性的非毒性的堿加成鹽，或者相反，通過用堿處理將所述酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化成為游離堿，或通過用酸處理將所述堿加成鹽轉(zhuǎn)化成為游離酸；并且，如果需要，制備它們的立體化學(xué)異構(gòu)體形式或N-氧化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有中樞α
文檔編號(hào)A61P25/24GK1321158SQ99811668
公開日2001年11月7日 申請日期1999年10月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月6日
發(fā)明者L·E·J·肯尼斯, J·C·梅爾滕斯, M·布雷肯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司