專利名稱：芳?；哙ぱ苌锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的下式N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基-4-(氮雜萘甲酰基氨基)哌啶及其鹽 式中，X和Y相互獨立地是N和/或CH，環(huán)A是未取代的或者是被選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基和三氟甲基的取代基一或多取代的，本發(fā)明還涉及其用途、其制備方法以及包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物。
式I化合物可以鹽的形式特別是藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在?？梢耘c哌啶的堿性中心形成酸加成鹽。適宜用作酸成分的有例如強無機酸例如無機酸，例如硫酸；磷酸例如正磷酸；氫鹵酸，例如鹽酸；或強有機羧酸，例如未取代的或取代的例如鹵代的低級烷羧酸，例如乙酸或三氟乙酸，或者取代的或未取代的二元羧酸例如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二甲酸或?qū)Ρ蕉姿?，或者羥基羧酸例如抗壞血酸、乙二醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，氨基酸例如精氨酸或谷氨酸，或苯甲酸，或有機磺酸如未取代的或取代的例如鹵代的低級烷磺酸，例如甲磺酸，或者未取代的或取代的例如低級烷基取代的芳基磺酸，例如對甲苯磺酸。還包括不適用于治療用途的鹽；后一種鹽可用于游離的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的分離和純化。僅僅藥學(xué)上可接受的無毒鹽被用于治療并因此是優(yōu)選的。
因為本發(fā)明化合物具有至少兩個可選的旋光碳原子，所以它們可以立體異構(gòu)體的形式、立體異構(gòu)體混合物的形式和(基本上)純的非對映異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明也涉及相應(yīng)的立體異構(gòu)體。
優(yōu)選環(huán)A是取代的式I化合物。
除非另有定義，上文所用的和將在下文中使用的通用術(shù)語具有下面給出的意義術(shù)語“低級”是指如此定義的基團和化合物各自具有1-7個、優(yōu)選1-4個碳原子。
低級烷基是例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或?qū)?yīng)的戊基、己基或庚基基團。優(yōu)選C1-C4烷基。
低級烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或相應(yīng)的戊氧基、己氧基或庚氧基基團。優(yōu)選C1-C4烷氧基。
囟素特別指原子序數(shù)不超過35的鹵素，即氟、氯或溴，也包括碘。優(yōu)選氯。
P物質(zhì)是天然的速激肽族系的十一肽。它產(chǎn)生于哺乳動物中藥理學(xué)上起神經(jīng)肽的作用。P物質(zhì)在各種疾病中起重要作用。所述疾病的例子有疼痛病癥，偏頭疼和某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如焦慮癥、嘔吐、語言雜亂和抑郁癥，和某些運動原疾病，如帕金森氏癥，還有炎癥，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、虹膜炎和結(jié)膜炎，呼吸器官疾病如氣喘和慢性支氣管炎，胃腸系統(tǒng)疾病如潰瘍性結(jié)腸炎和Chrohn氏癥，和高血壓。
目前正在進行大量的工作以推進P物質(zhì)拮抗劑領(lǐng)域的發(fā)展，并例如尋找適宜的具有廣譜作用的、表現(xiàn)出杰出的體內(nèi)活性和增加的生物活性的以及提高的化學(xué)穩(wěn)定性的P物質(zhì)拮抗劑。
廣泛的藥理學(xué)研究表明，本發(fā)明化合物及其鹽能夠以特別優(yōu)選的程度拮抗P物質(zhì)并因此抑制由P物質(zhì)引起的癥狀。
如下所述，使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的試驗方法可證明P物質(zhì)拮抗效應(yīng)。這樣的效應(yīng)在體內(nèi)和體外均可觀察到。例如，式I和式IA化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽能夠在體外拮抗P物質(zhì)引起的磷酸肌醇在人體內(nèi)生成星形細胞瘤細胞。發(fā)現(xiàn)IC50值約為1nmol，探測該抑制的適宜的試驗?zāi)Ｐ褪抢鏛ee，C.M.等人的方法(J.Neurochem.59，406-414(1992))。
此外，3H-P物質(zhì)向牛視網(wǎng)膜上的結(jié)合在按照H.Bittiger，CibaFoundation Symposium91，196-199(1982)所述的放射感受器評定中受到抑制，IC50值約為1nmol.例如，對于實施例3，4和5的目標(biāo)化合物得到了下述體外值7nmol-6nmol-6.9nmol。
通過i.c.v.給予P物質(zhì)甲酯對于沙土鼠的行為產(chǎn)生變化。在經(jīng)口給予式I和IA化合物及其鹽后，該效應(yīng)在體內(nèi)受到抑制。所用的方法是A.Vassout等人的方法(″Substance P and Related PiptidesCellular and Molecular PhysiologyCongress in Worchester，Mass.，in 1990.)。在該方法中，得到大約0.1mg/kg p.o.的ED50值，說明它們在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中是有用的。
在體內(nèi)采用Lundberg等人的實驗方法(Proc.Nat.Acad.Sci.(USA)80，1120-1124)，劑量為大約1.0mg/kg i.v.的式I和IA化合物及其鹽能夠抑制豚鼠的迷走神經(jīng)誘發(fā)的支氣管痙攣，這表明它們適宜用于氣喘的治療。
與公開號為532456A1的歐洲專利申請相比，本發(fā)明化合物不僅具有明顯較優(yōu)的體內(nèi)活性，而且也表現(xiàn)出大得多的化學(xué)穩(wěn)定性(例如對于氧的穩(wěn)定性)和增強的口服生物活性。
按照本發(fā)明的式I和IA化合物的P物質(zhì)拮抗劑及其藥學(xué)上可接受的鹽因而也非常適宜用來治療上文列出的病理學(xué)病癥。
本發(fā)明還涉及通過給予治療有效量的式I或IA化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來治療由P物質(zhì)誘發(fā)的疾病。
本發(fā)明還涉及式I或IA化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備可治療由P物質(zhì)誘發(fā)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及式I或IA化合物或其鹽作為生物化學(xué)工具的應(yīng)用，例如用來鑒定和描述進一步可能潛在的P物質(zhì)拮抗劑。
本發(fā)明尤其涉及式IA化合物及其鹽 其中，X是CH或N，Y是N，Z是氫、鹵素或硝基。
本發(fā)明涉及上述所有的式中X是N或CH且Y是N、Z是鹵素如氯的式IA化合物及其鹽。
本發(fā)明尤其涉及在實施例中提及的式I化合物及其鹽。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的制備方法。這些方法包括
a)使式(IIa)化合物與式(IIb)化合物或其鹽反應(yīng)，式(IIa)和式(IIb)如下 式中，X和Y定義如上，環(huán)A是如所示為未取代的或取代的；Q1是游離的或醚化的羥基如羥基、低級烷氧基或未取代的或取代的苯氧基，或者是活性的酯化的羥基如鹵素、尤其是氯，或者是基團
b)使式(IIIa)化合物與式(IIIb)化合物或其鹽反應(yīng)，式(IIIa)和式(IIIb)如下 式中，環(huán)A是如所示為未取代的或取代的；X和Y定義如上，Qf是游離的或醚化的羥基如羥基、低級烷氧基或未取代的或取代的苯氧基，或者是活性的酯化的羥基如鹵素、尤其是氯，或者是基團 必要時，分離用該方法得到的異構(gòu)體混合物，分出所需的異構(gòu)體和/或?qū)⒂迷摲椒ǖ玫降挠坞x的式I或IA化合物轉(zhuǎn)變成鹽或者將用該方法得到的式I或IA化合物的鹽轉(zhuǎn)變成游離化合物I或IA或不同的鹽。
具有至少一個堿性中心的原料的鹽，例如式IIa或式IIIa的鹽，是相應(yīng)的酸加成鹽，而具有酸性基團的的原料的鹽，例如式IIb或IIIb的鹽，是與堿形成的鹽的形式，上述兩種情況均就式I和IA作了描述。
本發(fā)明上下文在變異方法中所述的反應(yīng)以本身已知的方式進行，例如在沒有或通常在有適宜的溶劑或稀釋劑或其混合物的存在下，根據(jù)需要將反應(yīng)在冷卻、室溫或加熱條件下進行，例如在大約-80℃到反應(yīng)介質(zhì)的沸點的溫度范圍，優(yōu)選大約-10℃到大約+200℃的溫度范圍，必要時，在封閉的容器內(nèi)、在壓力下、在惰性氣氛和/或在無水條件下進行。
變異方法a)和b)形成酰胺鍵的縮合作用可以本身已知的方法進行，例如在下列的標(biāo)準(zhǔn)工作中有述Houben-Weyl，″Methoden der organi-schen Chemie″，4th edition，Volume 15/ll，Georg Thieme Vedag，Stuttgart 1974，″ThePeptides″(E.Gross and J.Meienhofer，eds.)，Volumes 1 and 2，Academic Press，Londonand New York，1979/1980，or M.Bodanszky，″Principles of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，Berlin 1984.
縮合作用可在一種常規(guī)的縮合劑的存在下進行。常規(guī)的縮合劑是例如碳化二亞胺，例如二乙基、二丙基和N-乙基-N′-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺或尤其是二環(huán)己基碳化二亞胺，適宜的縮合劑還有例如羰基二咪唑、1，2-惡唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-惡唑鎓-3′-磺酸酯和高氯酸2-叔丁基-5-甲基異噁唑鎓，或適宜的酰氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉，還有活化的磷酸衍生物，例如疊氮化二苯基磷酰、氰化二乙基磷酰、氯化苯基-N-苯基磷酰氨基、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯或六氟磷酸1-苯并三唑基氧基-三(二甲氨基)鏻。
必要時，可加入有機堿，例如加入具有笨重基團的三低級烷基胺，例如乙基二異丙基胺，或雜環(huán)堿，例如吡啶、4-二甲氨基吡啶或優(yōu)選的N-甲基嗎啉。
羧酸酰鹵例如與相應(yīng)的胺的縮合也可在適宜的堿的存在下進行，不必加入適宜的偶合劑。
縮合優(yōu)選在惰性、極性、質(zhì)子惰性、優(yōu)選無水的溶劑或溶劑混合物中進行。例如在羧酰胺如甲酰胺或二甲基甲酰胺，鹵代烴如二氯甲烷、四氯化碳或氯苯，酮如丙酮，環(huán)醚如四氫呋喃，酯如乙酸乙酯，或腈如乙腈，或其混合物中，適當(dāng)時在降低或升高的溫度下，例如在大約-40℃到大約+100℃的溫度范圍，優(yōu)選大約-10℃到大約+50℃的范圍，必要時在惰性氣氛如氮氣氛中進行。
活性酸衍生物也可就地生成。
式(IIb)和(IIIb)原料是已知的或者是可按本身已知的方法制備的。
式(IIIa)化合物可以用本身已知的方法制備，例如以式(IIIc)化合物為原料，例如在堿的存在下，通過與低級烷氧基-鹵代甲烷如乙氧基氯甲烷反應(yīng)而將其N-烷基化，將得到的式(IIId)化合物在強酸如氯磺酸的存在下用腈如乙腈處理，通過用強酸如氫溴酸處理所得的式(IIIe)化合物除去-C(＝O)O-Q3基團。。式(IIIc)、(IIId)和(IIIe)如下 式中，Q3是例如低級烷基或苯基低級烷基；Q4是例如低級烷基。
就對映體純的化合物的制備而言，在可直接獲得的式(IIIf)化合物中，用旋光化合物將仲氨基酰基化，如相應(yīng)的O-酰基化的α-羥基羧酸或其活性衍生物，例如O-乙酰基-(+)-扁桃酰氯將仲氨基?；?，并將如此獲得的非對映異構(gòu)體混合物用本身已知的方法分離，例如用色譜法分離。當(dāng)例如通過用酸如鹽酸水解除去兩個?；?，則得到式(IIIg)化合物 式(IIIg)化合物的4-氨基可用本身已知的方法臨時保護起來，例如通過與苯甲醛反應(yīng)保護起來。然后，例如按照變異方法a)所述，通過與式(IIb)化合物偶合而引入3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?，并例如通過用酸如鹽酸處理而除去4-氨基的保護基團，從而得到式(IIIa)對應(yīng)的化合物。
式(IIa)化合物可通過本身已知的方法制備。例如，使用式(IIIg)化合物作為原料，使其例如按照就變異方法a)所述那樣與式(IIIb)化合物在偶合劑的存在下偶合，從而引入了對應(yīng)的(氮雜)萘甲?；?。從而得到式(IIa)對應(yīng)的化合物。
本發(fā)明特別通過實施例得到說明，并且還涉及實施例中提及的新化合物并涉及其制備方法。
所得的鹽可用本身已知的方法轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x化合物。例如通過用下述化合物處理的方法轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x化合物堿如堿金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽或金屬碳酸氫鹽，或氨，或本文開始時提及的成鹽堿，酸如無機酸例如鹽酸或本文開始時提及的其它成鹽酸。
所得鹽可通過本身已知的方法轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌柠}通過用適宜的不同酸的金屬鹽如鈉鹽、鋇鹽或銀鹽在可溶解生成的無機鹽并從而將其從反應(yīng)平衡中消去的適宜溶劑中處理可得到酸加成鹽；通過使游離酸游離并再次轉(zhuǎn)變?yōu)辂}可得到堿性鹽。
所得的式I和IA化合物(包括它們的鹽)也可以是水合物形式的或者包含用來結(jié)晶的溶劑。
由于游離形式的新化合物與其鹽形式之間關(guān)系密切，因此在本文中對游離化合物及其鹽的任何提及在適當(dāng)時都應(yīng)理解為也分別包括相應(yīng)的鹽和游離化合物。
所得非對映異構(gòu)體混合物和外消旋體的混合物可用已知的方法例如色譜法和/或分步結(jié)晶法，基于各成分間的物理化學(xué)差異分離成純非對映異構(gòu)體或外消旋體。
所得外消旋體也可用已知的方法分離成旋光對映體。例如借助于微生物通過用旋光活性溶劑重結(jié)晶或者通過所得非對映異構(gòu)體混合物或外消旋體與旋光活性助劑化合物的反應(yīng)，例如根據(jù)存在于式I和IA化合物中的酸性、堿性或官能可改變基團與旋光活性酸、堿或旋光活性醇反應(yīng)，制成非對映異構(gòu)體鹽或官能衍生物如酯的混合物，將其分離成非對映異構(gòu)體，用適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)方法可從中分游離出所需的對映體。適宜的堿、酸和醇的實例是旋光活性生物堿，如馬錢子堿、辛可寧或二甲氧基馬錢子堿，或D-或L-(1-苯基)乙胺、3-甲基吡啶、表氯醇、安非它命和類似的合成得到的堿，旋光活性羧酸或磺酸如奎尼酸或D-或L-酒石酸、D-或L-二鄰甲苯基酒石酸、D-或L-蘋果酸、D-或L-扁桃酸或D-或L-樟腦磺酸，或旋光活性醇如冰片或D-或L-(1-苯基)乙醇。
本發(fā)明還涉及這樣形式的方法其中將在該方法的任何一個步驟中獲得的中間體化合物作為原料進行剩下的步驟，或者其中原料以鹽的形式使用，或者尤其是在反應(yīng)條件下生成。
本發(fā)明還特別涉及為本發(fā)明化合物的制備而開發(fā)的新的原料，尤其是生產(chǎn)本文開始所述的優(yōu)選的式I或IA化合物的原料，涉及其制備方法和其作為中間體的用途，包括化合物(2R*，4S*)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-硝基芐基)哌啶-4-基]乙酰胺。
新的式I和IA化合物可以例如藥用組合物的形式使用。所述藥用組合物包含治療有效量的活性成分，還可選地包含適用于腸道例如口服或非腸道給藥的、藥學(xué)上可接受的無機或有機、固體或液體載體。它們被用作例如包含活性成分以及稀釋劑和/或潤滑劑和/或聚乙二醇的片劑或明膠膠囊劑。所述稀釋劑的例子有乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素；潤滑劑的例子有硅石、滑石、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。片劑也可包含粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉如玉米淀粉、小麥、大米淀粉或木薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯基吡咯烷酮，并且若需要，還可包含崩解劑，例如淀粉、瓊脂、藻酸或其鹽如藻酸鈉和/或泡騰混合物或吸收劑、著色劑、調(diào)味劑和增甜劑。新的式I和IA化合物也可以非腸道給藥組合物的形式使用，或者以灌注溶液的形式使用。這樣的溶液最好是等滲水溶液或懸浮液，例如對于包含活性成分的本身以及載體例如甘露糖醇的凍干組合物可在使用前制備。所述藥用組合物可以經(jīng)滅菌處理和/或可以包含賦形劑例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖液。需要是可進一步包含藥理學(xué)活性物質(zhì)的所述藥用組合物可用本身已知的方法制備，例如通過常規(guī)的混合、造粒、成型、溶解或凍干方法制備，并包含大約0.1-100％、尤其是大約1-50％的活性化合物，對于凍干可包含高達100％的活性成分。
本發(fā)明還涉及式I和IA化合物、優(yōu)選是藥用組合物形式的式I和IA化合物的用途。劑量可根據(jù)多種因素如給藥方式、物種、年齡和/或個體情況而變化。對于口服，日劑量為大約0.25-10mg/kg，對于體重為大約70kg的溫血動物，優(yōu)選的劑量是大約20-500mg。
下述實施例用來說明本發(fā)明，溫度的單位是℃，壓力的單位是毫巴。
實施例1(2R，2S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基-2-芐基-哌啶-4-基]喹啉-4-甲酰胺將2.95g(11.6mmol)二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯于0℃加到4.16g(9.67mmol)(2R，4S)-2-芐基-1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?-4-哌啶胺[EP 532 456 A1，Example 38f)]、1.84g(10.6mmol)喹啉-4-甲酸和3ml(21.3mmol)三乙胺在30ml二氯甲烷中的溶液中，10分鐘后移去冰浴。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌4小時，然后用二氯甲烷稀釋。有機相用10％檸檬酸和1N碳酸鉀溶液提取，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜，以二氯甲烷/丙酮(7∶3)冼脫。將標(biāo)題化合物以白色晶體的形式從二氯甲烷/乙醚/己烷中結(jié)晶。M.p.187℃；TLC二氯甲烷/丙酮(7∶3)Rf＝0.48，F(xiàn)D-MSM+＝585；[alpha]D＝+9.9(c＝1，二氯甲烷)；原素分析理論C＝63.59％，H＝4.30％，N＝7.18％，F(xiàn)＝19.47％，實測C＝63.50％，H＝4.40％，N＝7.16％，F(xiàn)＝19.45％. 實施例2(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基-哌啶-4-基]喹唑啉-4-甲酰胺類似于實施例1，將1252mg(1.45mmol)(2R，4S)-2-芐基-1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?-4-哌啶胺在5ml二氯甲烷中的溶液與368mg(1.45mmol)二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、440mg(4.35mmol)三乙胺和566mg(1.32mmol)喹唑啉-4-甲酸反應(yīng)。得白色晶體狀標(biāo)題化合物。M.p.92-172℃；TLC己烷/乙酸乙酯(1∶1)Rf＝0.37，F(xiàn)D-MSM+＝586；[alpha]D＝+1.3(c＝0.98，二氯甲烷). 實施例3(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-甲酰胺將1.70g(3.65mmol)(2R，4S)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-氯芐基)哌啶-4-胺和1.5ml(10.96mmol)三乙胺在3ml二氯甲烷中的溶液在0℃滴加到0.915g(4.01mmol)喹啉-4-甲酰氯鹽酸鹽[Nicolal E，Güngr T，Goyard J，Cure G，F(xiàn)ouquet A，Teulo JM，Delchambre C，Cloarec A，Eur.J.Med.Chem.，1992，27，977]在10ml二氯甲烷中的溶液中。15小時后，再加入228mg(1.0mmol)喹啉-4-甲酰氯鹽酸鹽和0.1ml(1.0mmol)三乙胺，將混合物攪拌3小時。向混合物中加入1N鹽酸，然后用乙酸乙酯提取。有機相用1N氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。使殘余物從甲苯中結(jié)晶析出，得到標(biāo)題化合物，為白色晶體。 M.p.204-207℃(相變135-140℃)；TLC乙酸乙酯Rf＝0.48，F(xiàn)D-MSM+＝619(621).
原料例如可按下述方法制備a)N-[1-(4-氯芐基)丁-3-烯基]-N-乙氧基甲基-氨基甲酸甲酯將10.0g氫化鈉(80％的礦物油分散體，333mmol)在無水四氫呋喃[THF]中的懸浮液在氬氣氛中加熱回流。向其中滴加60.5g(238mmol)[1-(4-氯芐基)丁-3-烯基]氨基甲酸甲酯[McCarty FJ，Rosenstock PD，Paolini JP，Micucci DD，Ashton L，Bennetts WW，J.Med.Chem，1968，11(3)534]在50ml無水四氫呋喃中的溶液，1小時加完。然后，將混合物沸騰回流2小時直至氣體停止逸出。將混合物冷卻至0℃，以不使反應(yīng)溫度超過5℃的方式滴加氯甲基乙基醚。然后，將混合物緩慢加熱至25℃并攪拌12小時以使反應(yīng)完全。用1ml水仔細地將過量的氫化鈉破壞，然后再加入更多的水。進行相分離，用叔丁基甲基醚再次提取水相。用鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。將粗產(chǎn)物在0.1毫巴下蒸餾，其沸程為120-125℃。TLC乙酸乙酯/己烷(1∶6)Rf＝0.34，F(xiàn)D-MSM+＝311(313).
b)(2R*，4S*)-4-乙酰氨基-2-(4-氯芐基)-哌啶-1-甲酸甲酯在-40℃下，將20.6ml(308mmol)氯磺酸加到500ml乙腈中。以不使反應(yīng)溫度超過-10℃的方式滴加48.0g(154mmol)N-[1-(4-氯芐基)-丁-3-烯基]-N-乙氧基甲基-氨基甲酸甲酯在50ml乙腈中的溶液。然后，將混合物于-15℃攪拌20分鐘，然后向反應(yīng)混合物中加入370ml2N氫氧化鈉溶液和100ml 10％碳酸氫鈉水溶液。進行相分離，然后用甲苯提取水相兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機相，將粗產(chǎn)物在甲苯中結(jié)晶，得白色晶體形式的標(biāo)題化合物。Mp.169-170℃，TLC二氯甲烷/甲醇/濃氨水(90∶9∶1)Rf＝0.42，F(xiàn)D-MSM+＝325.
c)(2R*，4S*)-N-[2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]乙酰胺將51.8ml 33％溴化氫的乙酸溶液加入(2R*，4S*)-4-乙酰氨基-2-(4-氯芐基)-哌啶-1-甲酸甲酯(30.0g，92.3mmol)中。16小時后，向混合物中加入200水，然后用甲苯洗滌兩次。使水相呈堿性，用乙酸乙酯提取兩次。用碳酸鉀干燥有機相并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮。使標(biāo)題化合物以鹽酸鹽的形式從乙醇/乙酸乙酯中結(jié)晶析出。M.p.288-289℃，TLC二氯甲烷/甲醇/濃氨水(90∶9∶1)Rf＝0.17，F(xiàn)D-MSM+＝267.
d)(2′S，2R，4S)-乙酸2-[4-乙酰氨基-2-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙酯將外消旋N-[2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]-乙酰胺鹽酸鹽(20.5g，67.6mmol)在劇烈攪拌下于0℃加到34ml 2N氫氧化鈉溶液中。加入150ml 10％碳酸氫鈉水溶液和50ml二氯甲烷。用1小時時間向其中滴加S(+)-O-乙酰基扁桃酰氯[Pracejus G，Ann.，1959，622，10](14.9g，70mmol)。然后將混合物于4℃攪拌1小時，進行相分離，用硫酸鈉干燥有機相并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮。從二氯甲烷/叔丁基甲基醚中結(jié)晶兩次，得純非對映異構(gòu)體形式的標(biāo)題化合物。M.p.209-211℃.TLC二氯甲烷/異丙醇(9∶1)Rf＝0.65，F(xiàn)D-MSM+＝443.[alpha]D＝+77.5°(c＝1，二氯甲烷母液主要包含非結(jié)晶性非對映異構(gòu)體(2′S，2S，4R)-N-[2-(4-氯芐基)-1-(乙酰氧基-苯基-乙酰基)哌啶-4-基]-乙酰胺。TLC二氯甲烷/異丙醇(9∶1)Rf＝0.70.
e)(2R，4S)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-胺將(2′S，2R，4S)-乙酸2-[4-乙酰氨基-2-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙酯(37.4g，84.5mmol)在370ml 6N鹽酸中沸騰回流2天。冷卻后，用固體氫氧化鈉將混合物堿化，用二氯甲烷提取。將合并的有機相用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮。將8.5ml(84.5mmol)苯甲醛加到殘余物中，所述殘余物幾乎是純的(2R，4S)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-胺(19.0g，84.5mmol，100％).將混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器用150ml甲苯濃縮兩次。將油狀殘余物溶解在180ml二氯甲烷和15.3ml(110mmol)三乙胺中，冷卻至10℃。用15分鐘時間滴加二(三氟甲基)苯甲酰氯(25.7g，92.9mmol)，然后將混合物在25℃攪拌1小時以完成反應(yīng)。將250ml 1N鹽酸加入反應(yīng)混合物中，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓除去二氯甲烷。加入己烷和乙醇直到生產(chǎn)兩個均勻的相，分出有機相，用己烷洗滌至除去全部苯甲醛。將混合物用固體氫氧化鈉堿化，用二氯甲烷反復(fù)洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。從叔丁基甲基醚中結(jié)晶得白色晶體形式的標(biāo)題化合物。M.p.79-81℃.TLC二氯甲烷/甲醇/濃氨水(90∶9∶1)Rf＝0.21，F(xiàn)D-MS(M＋1)+＝465.[alpha]D＝-12.7。(c＝1，二氯甲烷).
實施例4(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-氯芐基)-哌啶基]-喹唑啉-4-甲酰胺將喹唑啉-4-甲酸的銨鹽(0.238g，12.5mmol，[5])溶解在甲醇中，加入1ml三乙胺。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將溶液濃縮。將該過程重復(fù)兩次，得到油狀喹唑啉-4-甲酸的三乙基銨鹽。將其與0.465g(1.0mmol)(2R，4S)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-胺和0.175ml三乙胺一起溶解在10ml二氯申烷中。然后在0℃加入0.316g(1.25mmol)二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯，10分鐘后，移去冰浴。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌4小時，然后用乙酸乙酯稀釋。有機相用10％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷(1∶2)色譜。從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得白色晶體形式的標(biāo)題化合物。
M.p.118-120℃；TLC乙酸乙酯/己烷(1∶1)Rf＝0.42；FD-MSM+＝620；[alpha]D＝-15.7(c＝1，二氯甲烷)原素分析理論C＝58.03％，H＝3.73％，N＝9.05％，實測C＝57.9％，H＝3.7％，N＝8.9％
實施例5(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-氯芐基)-哌啶基]-異喹啉-1-甲酰胺類似于實施例1，將0.30g(0.64mmol)(2R，4S)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-胺在8ml二氯甲烷中的溶液與0.18g(0.71mmol)二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、0.18mg(1.30mmol)三乙胺和0.112g(0.64mmol)異喹啉-1-甲酸反應(yīng)。將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷(1∶3)色譜。從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得白色晶體狀標(biāo)題化合物。M.p.112-113℃；TLC己烷/乙酸乙酯(1∶2)Rf＝0.30；FD-MSM+＝619(621)；[alpha]D＝-11.3(c＝1，EtOH)；原素分析理論C＝60.06％，H＝3.90％，N＝6.78％，實測C＝61.0％，H＝4.5％，N＝6.4％. 實施例6(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-硝基芐基)-哌啶基]-喹唑啉-4-甲酰胺類似于實施例4，將0.14g(0.29mmol)(2R*，4S*)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-硝基芐基)-哌啶-4-胺在5ml二氯甲烷中的溶液與0.083g(0.32mmol)二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、0.11mg(0.75mmol)三乙胺和0.058g(0.30mmol)喹唑啉-4-甲酸的氨鹽[Armarego WLF和Smith JIC，J.Chem.Soc.(B)，1967，449]反應(yīng)。將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷(1∶3)色譜。從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得白色晶體狀標(biāo)題化合物。M.p.112-113℃；TLC己烷/乙酸乙酯(19∶1)Rf＝0.55；FD-MSM+＝631. 原料可以例如按下述方法制備a)[1-(4-硝基芐基)-丁-3-烯基]氨基甲酸芐酯在三乙胺(5.6ml，40.0mmol)和芐醇(5.18g，48.0mmol)的存在下，在甲苯中，將11.55g(42.0ml)磷酸二苯酯疊氮于50℃加到2-(4-硝基芐基)戊-4-烯酸[2-(4-(硝基芐基)戊-4-烯酸的制備類似于2-(4-(氯芐基)戊-4-烯酸，參見J.Med.Chem，1968，11(3)，534](9.3g，40.0mmol)。20分鐘后，緩慢升溫，然后將混合物在回流下保持3小時。冷卻有，將反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉溶液冼兩次，用1N鹽酸冼兩次，用鹽水冼兩次，用硫酸鎂干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮。使粗產(chǎn)物從甲苯/己烷中結(jié)晶后，得到白色晶體形式的標(biāo)題化合物。M.p.94.95℃.TCL乙酸乙酯/己烷(1∶3)Rf＝0.22。
b)N-[1-(4-硝基芐基)-丁-3-烯基]-N-乙氧基甲基-氨基甲酸芐酯將10ml 50％氫氧化鈉水溶液、25ml二氯甲烷和130mg(0.4mmol)氯化芐基三丁基銨于5-10℃劇烈攪拌。加入1-(4-硝基芐基)丁-3-烯基]-氨基甲酸芐酯(6.8g，20.0mmol)后，用2小時滴加2.64g(28mmol)氯甲基乙基醚。然后將混合物在室溫下攪拌1小時，用冰和水稀釋并用二氯甲烷提取。有機相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。用己烷/乙酸乙酯(10∶1)進行硅膠色譜。得到無色油狀標(biāo)題化合物。TLC乙酸乙酯/己烷(1∶3)Rf＝0.41.FD-MSM+398.
c)(2R*，4S*)-4-乙酰氨基-2-(4-硝基芐基)-哌啶-1-甲酸芐酯類似于實施例3b，將5.0g(12.6mmol)N-[1-(4-硝基芐基)-丁-3-烯基]-N-乙氧基甲基-氨基甲酸芐酯與1.77g(25.2mmol)氯磺酸在乙腈中反應(yīng)。硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇(95∶5))得無色樹脂狀標(biāo)題化合物。TLC乙酸乙酯/己烷(9∶1)Rf＝0.40.FD-MS(M+H)+412.
d)(2R*，4S*)-N-[2-(4-硝基芐基)-哌啶-4-基]乙酰胺將濃鹽酸加到(2R*，4S*)-4-乙酰氨基-2-(4-硝基芐基)-哌啶-1-甲酸芐酯(2.65g，6.45mmol)中，將混合物在55℃加熱2小時，有氣體逸出。將反應(yīng)混合物用己烷洗滌兩次，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓蒸發(fā)濃縮。所得標(biāo)題化合物是含有3分子結(jié)晶水的鹽酸鹽，為白色晶體。M.p.＞250℃.TLC 二氯甲烷/甲醇/濃氨水 (90∶9∶1)Rf＝0.29.1H-NMR(200 MHz，D2O)δ 8.26(d，2H)，7.59(d，2H)，4.26-4.17(m，1H)，3.90-3.72(m，1H)，3.40-3.02(m，4H)，1.99(s，3H)，2.06-175(m，4H).
e)(2R*，4S*)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-硝基芐基)-哌啶-4-基]-乙酰胺將2.94g(9.0mmol)3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯在0-5℃用1小時加到攪拌著的2.50g(9.0mmol)(2R*，4S*)-N-[-2-(4-硝基芐基)-哌啶-4-基]乙酰胺在20ml二氯甲烷和20ml 10％碳酸氫鈉水溶液中的懸浮液中。將有機相用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)濃縮至干。用二氯甲烷/甲醇進行硅膠色譜。所得標(biāo)題化合物是淺黃色樹脂。
TLC二氯甲烷/甲醇/濃氨水(90∶9∶0.5)R1＝0.45.1H-NMR(200 MHz，D2O)旋光異構(gòu)體混合物.δ8.28-7.08(m，7H)，5.41(br d，NH)，5.36-5.20(m，0.5H)，4.87-4.73(m，0.5H)，4.51-4.30(m，1H)，4.00-3.82(m，0.5H)，3.60-2.85(m，3.5H)，1.98(s，3H)，2.30-1.92(m，2H)，1.62-1.22(m，2H).
f)(2R*，4S*)-N-乙?；?N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-硝基芐基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯將5.32g(24.0mmol)二碳酸二叔丁酯分批加到在50℃攪拌著的6.9g(13.34mmol)(2R*，4S*)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-硝基芐基)-哌啶-4-基]-乙酰胺、16.2g(13.34mmol)4-N，N-二乙氨基吡啶和2.02g(20.0mmol)三乙胺在25ml甲苯中的溶液中。然后將反應(yīng)混合物在50℃攪拌18小時。冷卻后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用稀鹽酸洗滌至pH3，然后用鹽水洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)濃縮至干。用己烷/乙酸乙酯(2∶1)進行硅膠色譜。所得標(biāo)題化合物是黃色固體。
TLC乙酸乙酯/己烷(1∶2)Rf＝0.40.FD-MSM+617.
g)(2R*，4S*)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-硝基芐基)-哌啶-4-胺將200mg(0.32mmol)(2R*，4S*)-N-乙?；?N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-硝基芐基)-哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯在5ml甲醇中的溶液加入在惰性氣氛下攪拌著的0.04ml(0.06mmol)正丁基鋰的己烷溶液(1.6M)中。1小時后，加入5mg(0.08mmol)乙酸，將混合物蒸發(fā)濃縮至干。將殘余物溶解在2ml二氯甲烷和1.2ml三氟乙酸中，將混合物在室溫下攪拌2.5小時。將混合物用二氯甲烷稀釋并用2N氫氧化鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，過濾、濃縮至干。得到米色泡沫狀標(biāo)題化合物。TLC二氯甲烷/甲醇/濃氨水(90∶9∶0.5)[R1＝0.38.1H-NMR(200 MHz，D2O)旋光異構(gòu)體混合物；δ8.28-8.08(m，2H)，7.94-7.79(m，1H)，7.60-7.40(m，2H)，7.21-7.02(m，2H)，5.40-5.22(m，0.5H)，4.85-4.68(m，0.5H)，4.00-3.86(m，0.5H)，3.56-3.00(m，3H)，2.82-2.70(m，0.5H)，2.20-1.86(m，2H)，1.6-1.2(m，2H).
實施例7每片包含50mg(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基-哌啶-4-基]-喹啉-4-甲酰胺或其鹽例如鹽酸鹽的片劑可如下制備組成(10000片)活性成分 500.0g乳糖 500.0g馬鈴薯淀粉352.0g明膠 8.0g滑60.0g硬脂酸鎂 10.0g二氧化硅(高度分散)20.0g乙醇 適量將活性成分與乳糖和292g馬鈴薯淀粉混合，將混合物用明膠的乙醇溶液弄濕，過篩造粒。干燥后，將剩下的馬鈴薯淀粉、硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅混入其中，將混合物壓成每片重145.0mg、包含50.0mg活性成分的片劑，該片劑可在必要時可帶有斷裂刻痕以適應(yīng)更細的劑量。
實施例8每片包含100mg(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-芐基-哌啶-4-基]-喹啉-4-甲酰胺或其鹽例如鹽酸鹽的膜包衣片劑可如下制備組成(1000個膜包衣片)活性成分 100.0g乳糖 100.0g玉米淀粉 70.0g滑石 8.5g硬脂酸鈣 1.5g羥丙基甲基纖維素 2.36g紫膠 0.64g水 適量二氯甲烷 適量將活性成分與乳糖和40g玉米淀粉混合，將混合物用由15g淀粉和水(加熱)制得的糊弄濕，造粒。將顆粒干燥后，將剩下的玉米淀粉、滑石和硬脂酸鈣混入其中，將混合物壓成每片重280mg的片子，然后用羥丙基甲基纖維素和紫膠的二氯甲烷溶液進行膜包衣；膜包衣片劑的最終重量為283mg。
實施例9每粒包含100mg活性成分例如(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-芐基-哌啶-4-基]-喹啉-4-甲酰胺或其鹽例如鹽酸鹽的硬明膠膠囊劑可如下制備組成(1000粒膠囊)活性成分100.0g乳糖250.0g微晶纖維素 30.0g月桂基硫酸鈉2.0g硬脂酸鎂8.0g通過0.2mm篩將月桂基硫酸鈉加入凍干的活性成分中。將兩成分緊密混合。然后，先通過0.6mm目篩加入乳糖，再通過0.9mm目篩加入微晶纖維素。將混合物再次緊密混合10分鐘。最后通過0.8mm目篩加入硬脂酸鎂。再混合3分鐘后，將所得制劑裝入0號硬明膠膠囊中，每粒裝390mg。
實施例10按照類似于上述實施例7-9所述的方法，根據(jù)上述制備實施例的一種方法，也可以制得包含不同的式I或IA化合物或其鹽的藥用組合物。
權(quán)利要求
1.下式化合物及其鹽 式中，X和Y相互獨立地是N和/或CH，環(huán)A是未取代的或者是被選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基和三氟甲基的取代基一或多取代的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式IA化合物或其鹽 式中，X是CH或N，Y是N，Z是氫、鹵素或硝基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式IA化合物或其鹽，式中，X是N或CH，Y是N，Z是鹵素。
4.一種化合物，它選自下列化合物或其鹽(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基-哌啶-4-基]-喹啉-4-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基-哌啶-4-基]-喹唑啉-4-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-氯芐基)-哌啶基]-喹唑啉-4-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶基]-異喹啉-1-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-氯芐基)-哌啶基]-喹唑啉-4-甲酰胺。
5.權(quán)利要求1-4中任何一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在人或動物體的治療方法中的用途.
6.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1-4中任何一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求1-4中任何一種化合物在用來治療由P物質(zhì)引起的疾病的藥用組合物的制備中的用途。
8.制備權(quán)利要求1-4中任何一種化合物的方法，它包括a)使式(IIa)化合物與式(IIb)化合物或其鹽反應(yīng)，式(IIa)和式(IIb)如下 式中，X和Y定義如上，環(huán)A是如所示為未取代的或取代的；Qf是游離的或醚化的羥基，或者是活性的酯化的羥基，或者是基團 b)使式(IIIa)化合物與式(IIIb)化合物或其鹽反應(yīng)，式(IIIa)和式(IIIb)如下 式中，環(huán)A是如所示為未取代的或取代的；X和Y定義如上，Q1是游離的或醚化的羥基，或者是活性的酯化的羥基，或者是基團 必要時，分離用該方法得到的異構(gòu)體混合物，分出所需的異構(gòu)體和/或?qū)⒂迷摲椒ǖ玫降挠坞x的式I或IA化合物轉(zhuǎn)變成鹽或者將用該方法得到的式I或IA化合物的鹽轉(zhuǎn)變成游離化合物I或IA或不同的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的下式N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基)-4-(氮雜萘甲?；被?哌啶及其鹽，式中，X和Y相互獨立地是N和/或CH，環(huán)A是未取代的或者是被選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基和三氟甲基的取代基-或多取代的，本發(fā)明還涉及其用途、其制備方法以及包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物。
文檔編號A61P25/04GK1133839SQ9511677
公開日1996年10月23日 申請日期1995年10月13日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月14日
發(fā)明者S·奧夫納, S·J·溫斯特拉, W·希林 申請人:西巴-蓋爾基股份公司