衍生物、合成及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明主要涉及一類基于芳香醛腙修飾的維生素D2衍生物、合成及其應(yīng)用、，屬于 醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 有研宄表明，芳雜醛腙修飾的留體衍生物在抗菌、殺蟲、抗腫瘤等藥物的開發(fā)領(lǐng)域 有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。中國(guó)專利CN103254264A曾報(bào)道過一類制備抗癌藥物的化合物a。同 時(shí)，另有文獻(xiàn)報(bào)道過一類17位芳雜醛腙修飾的留體化合物（Synthesis, characterization and antitumor activities of some steroidal derivatives with side chain of 17-hydrazone aromatic heterocycle，Steroids，2015,95:32 _38)。其中，化合物 b 對(duì)數(shù) 種癌細(xì)胞均有顯著的抗增殖活性。
[0003] 維生素D2作為維生素D的一種重要活性物質(zhì)，其在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物1，25-(OH) 2D能夠調(diào)節(jié)鈣磷代謝，抑制癌細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)血壓和免疫系統(tǒng)等。麥角固醇在紫外光作用下 發(fā)生開環(huán)反應(yīng)可以轉(zhuǎn)化成維生素D 2。如下式所示，化合物a和化合物b中的留體的立體結(jié) 構(gòu)與維生素D2具有高度的相似性。然而，目前文獻(xiàn)報(bào)道的關(guān)于芳雜醛腙修飾留體衍生物的 合成存在合成路線長(zhǎng)、后處理繁瑣、產(chǎn)率低、合成成本高等不足。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一類基于芳香醛腙修飾的維生素D2衍生物、制備方法及其 它在治療癌癥方面的應(yīng)用。
[0006] 實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)解決方案是：一類基于芳香醛腙修飾的維生素仏衍生物， 其結(jié)構(gòu)如下所示：
[0007]
[0008] -類基于芳香醛腙修飾的維生素D2衍生物的合成方法，包括如下步驟：
[0009] 將化合物4溶于無(wú)水乙醇中，加入芳香醛單腙化合物，在冰醋酸催化下，加熱到 50_70°C下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、提純得到目標(biāo)化合物，其中，化合物4結(jié)構(gòu)如下：
[0010]
[0011] 上述步驟中，芳香醛單腙化合物為苯甲醛單腙、水楊醛單腙或3-甲氧基苯甲醛單 腙中的任意一種。
[0012] 上述步驟中，化合物4與芳香醛單腙化合物的摩爾比為1 :2,化合物4與冰醋酸的 摩爾比為1 :〇. 01。
[0013] 上述步驟中，攪拌反應(yīng)時(shí)間不少于2小時(shí)。
[0014] 上述步驟中，萃取采用乙酸乙酯，提純采用柱層析純化，柱層析純化采用的硅膠為 300-400目，所用洗脫液為石油醚與乙酸乙酯按一定比例配制的混合溶液。
[0015] -種基于芳香醛腙修飾的維生素D2衍生物在抑制人乳腺癌細(xì)胞MCF-7上的應(yīng)用。
[0016] 本發(fā)明具有以下顯著優(yōu)點(diǎn)：（1)本次合成的為三種具有顯著生理活性的維生素D2 衍生物；(2)首次公開了一類基于芳香醛腙修飾的維生素D2衍生物的合成方法；(3)合成 原料易得、反應(yīng)條件溫和，且步驟簡(jiǎn)捷、操作簡(jiǎn)單。（4)初步的MTT實(shí)驗(yàn)表明該類化合物對(duì) MCF-7細(xì)胞具有良好的抗增殖作用，將有可能用于制備抗癌藥物。
【附圖說(shuō)明】
[0017] 圖1化合物I的（1H NMR，500MHz，溶劑：CDCl3)核磁共振譜圖。
[0018] 圖2化合物I的（13C NMR，500MHz，溶劑：CDCl3)核磁共振譜圖。
[0019] 圖3化合物II的（1H NMR，500MHz，溶劑：CDCl3)核磁共振譜圖。
[0020] 圖4化合物II的（13C NMR，500MHz，溶劑：CDCl3)核磁共振譜圖。
[0021] 圖5化合物III的（1H NMR，500MHz，溶劑：CDCl3)核磁共振譜圖。
[0022] 圖6化合物III的（13C NMR，500MHz，溶劑：CDCl3)核磁共振譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 下面結(jié)合實(shí)例和附圖詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明芳香醛腙修飾的維生素02衍生物的合成方 法。
[0024] 本發(fā)明根據(jù)藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典原理與方法中的相似性原理和拼合原理，以維生素D2 為原料，通過氧化反應(yīng)制備了維生素D2_，然后再分別與芳香醛單腙反應(yīng)合成了化合物I、 II、111，以期得到對(duì)某些癌細(xì)胞具有良好抗增殖活性的化合物。
[0025] 本發(fā)明維生素02衍生物的合成路線如下：
[0027] a :苯甲醛單腙、水楊醛單腙或3-甲氧基苯甲醛單腙，無(wú)水乙醇，冰醋酸，50°C。
[0028] 下面結(jié)合實(shí)例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明芳香醛腙修飾的維生素D2衍生物的合成方法。實(shí) 例不代表限制本專利的發(fā)明范圍。
[0029] 實(shí)施例1
[0030] 結(jié)合式I、式II或式III結(jié)構(gòu)維生素D2衍生物的合成路線，化合物I的合成：
[0031] 于50mL的圓底燒瓶中分別加入化合物4(70mg, 0. 20mmol)和無(wú)水乙醇（IOml)中， 待完全溶解后，再加入苯甲醛單腙（48mg，0. 40mmol)，并滴入冰醋酸（0. 10ml，0. 002mmol)， 于50 °C下攪拌2小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程（V乙酸乙酯：V石油醚=1:10)。原料點(diǎn) 消失后，向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉終止反應(yīng)。旋干溶劑，乙酸乙酯萃取，水洗兩次，無(wú) 水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮后通過柱層析（硅膠：300-400目，V乙酸乙酯：V石油醚 = 1:20)純化，得到 28mg 黃色固體，產(chǎn)率：31. 8 %。1H NMR(500MHz, CDCl3): S 8. 35(s， 1H), 7. 78 - 7. 66 (m, 2H), 7. 43 - 7. 31 (m, 3H), 6. 23 (s, 1H), 5. 18 (d, J = 13. 5Hz, 1H) ,5.16- 5. 09 (m, 2H) , 5. 08 (s, 1H) , 4. 94 (t, J = 7. 0Hz, 1H) , I. 04 (m, 3H) , 0. 84 (t, J = 11.8Hz，3H)，0.81(m，6H)，0.51(s，3H)ppm?如圖 I 所示。
[0032] 13CNMR(126MHz，CDC13):S171.3，167.7，158.2，142.7，14L4，135.7，134.7，131. 9, 130. 7, 128. 6, 128. 3, 116. 0, 56. 3, 55. 8, 45. I, 42. 8, 40. 4, 40. 3, 33. 0, 31. 0, 28. 6, 27. 8, 2 6. 0, 23. 2, 22. 2, 21. I, 19. 9, 19. 6, 17. 6, 12. Ippm?如圖 2 所示。
[0033]
[0034] 實(shí)施例2
[0035] 結(jié)合式I、式II或式III結(jié)構(gòu)維生素D2衍生物的合成路線，化合物II的合成：
[0036] 于50mL的圓底燒瓶中分別加入化合物4 (70mg, 0. 20mmol)和無(wú)水乙醇 (IOml)中，待完全溶解后，再加入水楊醛單腙（54. 4mg, 0. 40mmol)，并滴入冰醋酸 (0. 10ml，0. 002mmol)，于50°C下攪拌2小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程（V乙酸乙酯：V石油醚= 1:10)。原料點(diǎn)消失后，向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉終止反應(yīng)。旋干溶劑，乙酸乙酯萃取，水 洗兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮后通過柱層析（硅膠：300-400目，V乙酸乙酯：V石油 醚=1:30)純化，得到 36mg 淺黃色固體，產(chǎn)率：39. 6%。1H NMR(500MHz, CDCl3): 8 11.93( s, 1H), 8. 62 (s, 1H), 7. 41 - 7. 31 (m, 2H), 7. 01 (t, J = 8. 9Hz, 1H), 6. 95 (t, J = 7. 4Hz, 1H), 6.