專利名稱：三環(huán)甲酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物、其制備方法及其作為治療劑的用途。
現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)下式(Ⅰ)的三環(huán)/甲酰胺化合物具有抗驚厥活性，因此被認(rèn)為可用于治療和/或預(yù)防焦慮癥、躁狂癥、抑郁癥、恐慌癥和/或攻擊行為、與蛛網(wǎng)膜下出血或神經(jīng)性休克有關(guān)的疾病、與戒除濫用物如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮雜類有關(guān)的作用、可用抗驚厥藥物治療和/或預(yù)防的疾病，如癲癇包括外傷后癲癇、Parkinson氏病、精神病、偏頭痛、大腦局部缺血、Alzheimer氏病和其它變性性疾病如Huntingdon氏舞蹈病、精神分裂癥、強迫性障礙(OCD)、與AIDS有關(guān)的神經(jīng)缺損、睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律紊亂、失眠癥和嗜眠癥)、抽搐(如圖雷特綜合征)、外傷性腦損傷、耳鳴、神經(jīng)痛、尤其是三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)病性疼痛、牙痛、癌癥疼痛、不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)元活性導(dǎo)致某些疾病如糖尿病、多發(fā)性硬化(MS)和運動神經(jīng)元疾病中的神經(jīng)煩躁(neurodysthesias)、共濟(jì)失調(diào)、肌強直(強直狀態(tài))、顳下頜關(guān)節(jié)功能障礙以及肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)。
因此，本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物或其鹽或溶劑化物 其中m是1或2；n是1或2；X是CH或N；Y選自氫、鹵素、氰基、CF3、烷基或烷氧基；R1，可位于飽和環(huán)系內(nèi)的任何位置，它是氫或多至2個取代基，這2個取代基可以相同或不同，各自選自氟和C1-6烷基；R2是氫或多至4個取代基，選自鹵素、NO2、CN、N3、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鏈炔基、C1-6全氟烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6環(huán)烷基O-、C3-6環(huán)烷基CO-、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基O-、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、芐氧基、苯甲?；?、苯基-C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、(C1-4烷基)NHSO2-、(C1-4烷基)2NCO-、噁唑基、(C1-4烷基)NHCO-、CONH2；或者R4CONH-或-NR4R5其中R4是氫或C1-4烷基；和R5是氫、C1-4烷基、甲?；?CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；或者兩個R2連接在一起形成一個飽和或不飽和的、非取代或被-OH或=O取代的碳環(huán)或雜環(huán)。
當(dāng)兩個R2連接形成一個環(huán)時，一般是5-7元環(huán)，因此得到的雙環(huán)稠合環(huán)可以是萘或1,2-二氫化茚或2,3-二氫-1-茚酮或吲哚基環(huán)系。
在式(Ⅰ)中，烷基，包括是另一基團(tuán)的部分的烷基，可以是直或支鏈。芳環(huán)，尤其是苯基，包括是另一基團(tuán)的部分的芳環(huán)，可任選被1或多個獨立選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基的基團(tuán)任選取代。適當(dāng)?shù)柠u代取代基包括氟代、氯代、碘代和溴代。適當(dāng)?shù)腃3-6環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
除另有定義外，本文所用術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”適于包括芳族和非芳族、單環(huán)和稠合環(huán)，并在各環(huán)中適于含有多至4個雜原子，這些雜原子各自選自氧、氮和硫，這些環(huán)可以未被取代或被如多至3個取代基取代。每個雜環(huán)適于具有4-7個，優(yōu)選5或6個環(huán)原子。稠合的雜環(huán)環(huán)系可包括碳環(huán)并需要包括唯一的一個雜環(huán)。
雜環(huán)的取代基優(yōu)選選自鹵素、(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷基、羥基、氨基、單-和二-N-(C1-6)烷基-氨基、?；被?、羧基、羧酸鹽、羧酸酯、氨甲?；?、單-和二-N-(C1-6)烷基羰基、芳氧基羰基、(C1-6)烷氧基羰基(C1-6)烷基、芳氧基、脲基、胍基、磺酰氨基、氨基磺?；?、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基亞磺?；?、(C1-6)烷基磺?；?、雜環(huán)基和雜環(huán)基(C1-6)烷基。
應(yīng)當(dāng)理解的是，式(Ⅰ)化合物具有1或多個手性碳原子，因此可能存在對映體。本發(fā)明包括每個對映體及其混合物，包括外消旋體和非對映體。
適當(dāng)?shù)氖?Ⅰ)化合物具有R1是氫、氟代、甲基、乙基或丙基；R2是氫或1或多個甲基、乙基、正丁基、苯基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、苯氧基、芐氧基、溴代、氯代、碘代、氟代、硝基、氰基、乙酰基、新戊酰基、異丁?；?、苯甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙酰基、氨基、乙酰氨基、甲硫基、噁唑基(oxazolo)、甲磺?；?、正丙基磺?；惐酋；蚨谆被酋；?；Y是氫。
特別的式(Ⅰ)化合物為R1是氫；R2是1或多個乙基、甲氧基、異丙氧基、三氟甲基、氰基、氯代、氟代。
特別優(yōu)選的化合物是其中R2是3-氟-4-甲氧基、3-氟-4-乙氧基或3-氟-4-異丙氧基或者其中R2是3-氰基-4-甲氧基、3-氰基-4-乙氧基或3-氰基-4-異丙氧基的化合物。
式(Ⅰ)化合物的實例是3-氰基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；3-溴-4-乙基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-苯甲酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；3-溴-4-乙氧基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-溴-4-乙氧基-N-(1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-10-基)苯甲酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基-3-丙酰基苯甲酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-乙氧基-3-丙?；郊柞０?；3-乙?；?N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-乙?；?N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；3-氟-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；3,5-二氯-4-乙氧基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-乙?；?N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-丙氧基苯甲酰胺；3-丁?；?N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；3-異丁酰基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；3-氰基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙基苯甲酰胺；4-氧代-苯并二氫吡喃-6-甲酸(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基-3-丙?；郊柞０?；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-3-異丁?；?4-甲氧基苯甲酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-乙氧基-3-異丁酰基苯甲酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-乙氧基-3-氟苯甲酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基-3-氟苯甲酰胺；3-氰基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；3-氰基-4-乙氧基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-3-丙?；?4-丙氧基苯甲酰胺；3-乙?；?4-乙基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-乙?；?4-氯-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-乙?；?4-溴-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-乙?；?5-溴-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-氰基-4-乙氧基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-氰基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；3-乙酰基-4-乙酰氨基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-乙?；?N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙基苯甲酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-3-丙?；?4-異丙氧基苯甲酰胺；3-乙?；?4-乙氧基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-氰基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；3-氟-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；4-乙氧基-3-氟-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-丁酰基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-丙氧基苯甲酰胺；3-丁?；?N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；3-乙?；?N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-丙氧基苯甲酰胺；3-丁酰基-4-乙氧基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-異丁酰基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-丙氧基苯甲酰胺；3-乙酰基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；3-氯-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；3-氰基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙基苯甲酰胺；3-溴-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；5-乙酰基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-2-甲氧基-4-異丙氧基苯甲酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-3-新戊酰基苯甲酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-2-甲氧基-4-異丙基-5-三氟甲基苯甲酰胺；萘-2-甲酸(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)酰胺；苯并噻唑-5-甲酸(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)酰胺；2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)甲酰胺；3-乙?；?N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；3-氯-4-乙氧基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；N-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；3-溴-N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-乙氧基苯甲酰胺；3-溴-N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；3-氰基-N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙基苯甲酰胺；3-乙?；?N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-3-氟-4-乙氧基苯甲酰胺；N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-3-氟-4-異丙氧基苯甲酰胺；3-氰基-N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；3-乙?；?N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(7-氯-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；10b-甲基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；3-溴-N-4-乙氧基(6-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；N-(6-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；N-(5-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；3-乙?；?N-(5-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；3-乙?；?N-(2,3,5,6,7,11b-六氫-1H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮雜-10-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；N-(2,3,5,6,7,11b-六氫-1H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮雜-10-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；4-叔丁基-2-甲氧基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-7-基)苯甲酰胺；5-氰基-2-乙氧基-4-異丙基-N-(2,3,5,6,6a,10a,10b-八氫-1H-吡咯并[2,1-a]異喹啉-7-基)苯甲酰胺；和N-(5,6,8,9,10,10a-六氫吡咯并[2,1-f][1,6]二氮萘(naphthridin)-2-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺。
當(dāng)合成時，可將這些化合物以鹽的形式分離出來，如鹽酸鹽或三氟乙酸鹽，這些鹽也是本發(fā)明的組成部分?？捎眠@些鹽制備藥學(xué)上可接受的鹽。也可以溶劑化物，如水合物的形式得到這些化合物及其鹽，它們也是本發(fā)明的組成部分。
以上化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(尤其是鹽酸鹽)和藥學(xué)上可接受的溶劑化物(尤其是水合物)形成本發(fā)明的優(yōu)選部分。
可通過口服、非腸道、舌下、鼻內(nèi)、直腸或經(jīng)皮給藥途徑給予哺乳動物這些化合物。
治療以上所述疾病的有效用量依據(jù)常見的因素而定，如所治療疾病的特性和嚴(yán)重程度以及哺乳動物的體重。但是，單位劑量一般含有1-1000mg，適合1-500mg的活性化合物，例如2-400mg范圍的劑量，如2、5、10、20、30、40、50、100、200、300和400mg。一般可每日一次或多次給予單位劑量，如每日1、2、3、4、5或6次，通常是每日1-4次，使對70kg成人的日總劑量一般在1-1000mg的范圍，如1-500mg，即大約0.01-15mg/kg/日的范圍，通常為0.1-6mg/kg/日，如1-6mg/kg/日。
式(Ⅰ)化合物優(yōu)選以單位劑量的組合物形式給藥，如單位劑量口服，包括舌下、直腸、局部或非腸道(尤其是靜脈內(nèi))組合物。
這些組合物可通過混合制備，并適于采用口服或非腸道給藥形式，因此可制成片劑、膠囊劑、口服液體制劑、粉末劑、顆粒劑、錠劑、可復(fù)制粉末、可注射和輸注溶液劑或混懸劑或者栓劑。優(yōu)選可口服給藥的組合物，特別是成型的口服組合物，原因是它們更方便一般使用。
口服的片劑和膠囊劑通常是單位劑量的形式，其含有常用的賦形劑如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味劑和濕潤劑。根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法，可將片劑包衣。所用的適當(dāng)?shù)奶畛鋭┌ɡw維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似物質(zhì)。適當(dāng)?shù)谋澜鈩┌ǖ矸?、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如羥基乙酸淀粉鈉。適當(dāng)?shù)臐櫥瑒┌ǎ缬仓徭V。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。
這些固體口服組合物可通過常用的混合、填充、壓片等方法制備?？刹捎弥貜?fù)混合操作使活性組分完全分散在使用大量填充劑的組合物中。當(dāng)然，這些操作在本領(lǐng)域是常用的。
口服液體制劑可以是如水溶性或油溶性混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑的形式，或者可以是供使用前用水或其它適當(dāng)溶媒復(fù)制的干燥品。這些液體制劑可含有常用的添加劑，例如懸浮劑如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑如卵磷脂、脫水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水溶性溶媒(可包括食用油)，如杏仁油、分級椰子油、油酯如甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，以及如果需要，可包括常用的矯味劑或著色劑?？诜苿┻€包括常用的緩釋制劑，如具有腸溶衣的片劑或顆粒劑。
對于非腸道給藥，可制成含有本發(fā)明化合物和無菌溶媒的流體單位劑量形式。根據(jù)溶媒和濃度不同，可將這些化合物懸浮或溶解。非腸道溶液一般可通過將化合物溶于溶媒中，然后在填充入適當(dāng)?shù)墓苄纹炕虬碴持斑^濾滅菌，再密封來制備。優(yōu)選還可將輔助劑如局麻藥、防腐劑和緩沖劑溶解于溶媒中。為增強穩(wěn)定性，可將組合物填充入管形瓶中后冷凍，再真空除去水分。
可按基本相同的方法制備非腸道混懸劑，但是將該化合物混懸于溶媒中代替溶于溶媒中，并在無菌溶媒中混懸之前，通過暴露于環(huán)氧乙烷中滅菌。為使本發(fā)明化合物分散均勻，組合物中可優(yōu)選包括表面活性劑或濕潤劑。
按慣例，該組合物一般附有書寫或印刷的涉及關(guān)醫(yī)療用途的說明書。
因此，本發(fā)明還提供藥用組合物，它包含式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的載體，該藥用組合物可用于治療和/或預(yù)防焦慮癥、躁狂癥、抑郁癥、恐慌癥和/或攻擊行為、與蛛網(wǎng)膜下出血或神經(jīng)性休克有關(guān)的疾病、與戒除濫用物如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮雜類有關(guān)的作用、可用抗驚厥藥物治療和/或預(yù)防的疾病，如癲癇包括外傷后癲癇、Parkinson氏病、精神病、偏頭痛、大腦局部缺血、Alzheimer氏病和其它變性性疾病如Huntingdon氏舞蹈病、精神分裂癥、強迫性障礙(OCD)、與AIDS有關(guān)的神經(jīng)缺損、睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律紊亂、失眠癥和嗜眠癥)、抽搐(如圖雷特綜合征)、外傷性腦損傷、耳鳴、神經(jīng)痛、尤其是三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)病性疼痛、牙痛、癌癥疼痛、不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)元活性導(dǎo)致某些疾病如糖尿病、多發(fā)性硬化(MS)和運動神經(jīng)元疾病中的神經(jīng)煩躁、共濟(jì)失調(diào)、肌強直(強直狀態(tài))、顳下頜關(guān)節(jié)功能障礙以及肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)。
本發(fā)明還提供治療和/或預(yù)防焦慮癥、躁狂癥、抑郁癥、恐慌癥和/或攻擊行為、與蛛網(wǎng)膜下出血或神經(jīng)性休克有關(guān)的疾病、與戒除濫用物如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮雜類有關(guān)的作用、可用抗驚厥藥物治療和/或預(yù)防的疾病，如癲癇包括外傷后癲癇、Parkinson氏病、精神病、偏頭痛、大腦局部缺血、Alzheimer氏病和其它變性性疾病如Huntingdon氏舞蹈病、精神分裂癥、強迫性障礙(OCD)、與AIDS有關(guān)的神經(jīng)缺損、睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律紊亂、失眠癥和嗜眠癥)、抽搐(如圖雷特綜合征)、外傷性腦損傷、耳鳴、神經(jīng)痛、尤其是三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)病性疼痛、牙痛、癌癥疼痛、不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)元活性導(dǎo)致某些疾病如糖尿病、多發(fā)性硬化(MS)和運動神經(jīng)元疾病中的神經(jīng)煩躁、共濟(jì)失調(diào)、肌強直(強直狀態(tài))、顳下頜關(guān)節(jié)功能障礙以及肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)的方法，該方法包括給予需要的患者有效量或預(yù)防量的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
另一方面，本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療和/或預(yù)防以下疾病的藥物中的用途焦慮癥、躁狂癥、抑郁癥、恐慌癥和/或攻擊行為、與蛛網(wǎng)膜下出血或神經(jīng)性休克有關(guān)的疾病、與戒除濫用物如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮雜類有關(guān)的作用、可用抗驚厥藥物治療和/或預(yù)防的疾病，如癲癇包括外傷后癲癇、Parkinson氏病、精神病、偏頭痛、大腦局部缺血、Alzheimer氏病和其它變性性疾病如Huntingdon氏舞蹈病、精神分裂癥、強迫性障礙(OCD)、與AIDS有關(guān)的神經(jīng)缺損、睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律紊亂、失眠癥和嗜眠癥)、抽搐(如圖雷特綜合征)、外傷性腦損傷、耳鳴、神經(jīng)痛、尤其是三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)病性疼痛、牙痛、癌癥疼痛、不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)元活性導(dǎo)致某些疾病如糖尿病、多發(fā)性硬化(MS)和運動神經(jīng)元疾病中的神經(jīng)煩躁、共濟(jì)失調(diào)、肌強直(強直狀態(tài))、顳下頜關(guān)節(jié)功能障礙以及肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)。
另一方面，本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物作為治療劑，尤其用于治療和/或預(yù)防以下疾病的用途焦慮癥、躁狂癥、抑郁癥、恐慌癥和/或攻擊行為、與蛛網(wǎng)膜下出血或神經(jīng)性休克有關(guān)的疾病、與戒除濫用物如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮雜類有關(guān)的作用、可用抗驚厥藥物治療和/或預(yù)防的疾病，如癲癇包括外傷后癲癇、Parkinson氏病、精神病、偏頭痛、大腦局部缺血、Alzheimer氏病和其它變性性疾病如Huntingdon氏舞蹈病、精神分裂癥、強迫性障礙(OCD)、與AIDS有關(guān)的神經(jīng)缺損、睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律紊亂、失眠癥和嗜眠癥)、抽搐(如圖雷特綜合征)、外傷性腦損傷、耳鳴、神經(jīng)痛、尤其是三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)病性疼痛、牙痛、癌癥疼痛、不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)元活性導(dǎo)致某些疾病如糖尿病、多發(fā)性硬化(MS)和運動神經(jīng)元疾病中的神經(jīng)煩躁、共濟(jì)失調(diào)、肌強直(強直狀態(tài))、顳下頜關(guān)節(jié)功能障礙以及肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)。
本發(fā)明還提供制備式(Ⅰ)化合物或其鹽或其溶劑化物的方法，該方法包括使式(Ⅱ)化合物 與式(Ⅲ)化合物反應(yīng) 其中R1A和R2A分別是式(Ⅰ)中定義的R1和R2或者可以轉(zhuǎn)化為R1或R2的基團(tuán)；L是OH、酰氧基或鹵素，并且在需要時；而將R1A或R2A轉(zhuǎn)化成R1或R2；將一個R1或R2轉(zhuǎn)化成另一個R1或R2；將產(chǎn)物鹽轉(zhuǎn)化成游離堿或另一種藥學(xué)上可接受的鹽；或者將游離堿產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。
可應(yīng)用常用的條件進(jìn)行胺與羧酸或其活性衍生物(如酰氯)的縮合反應(yīng)。例如可在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍谆柞０分?，在乙?二甲氨基丙基)-碳化二亞胺/羥基苯并三唑混合物存在下，使胺與酸反應(yīng)，并可在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫宜嵋阴セ蛩臍溥秽?，使胺與酰氯一起發(fā)生反應(yīng)。另外可在溶液中，將該酸用草酰氯處理，然后與胺或其鹽酸鹽反應(yīng)。
在無適當(dāng)堿如三乙胺存在下，使為酰氯(L=Cl)的式(Ⅲ)化合物與式(Ⅱ)化合物反應(yīng)可形成式(Ⅰ)化合物的鹽酸鹽。還可通過向游離堿的溶液中通入HCl氣體或者加入HCl的乙醚溶液來獲得鹽酸鹽。
當(dāng)在以上偶合反應(yīng)中需要保護(hù)基時或者在根據(jù)以下方法制備反應(yīng)物過程中，一般可進(jìn)行R1A或R2A向R1或R2的轉(zhuǎn)化。當(dāng)用一個式(Ⅰ)化合物作為另一個式(Ⅰ)化合物的前體時或者當(dāng)在合成結(jié)束時易于引入更復(fù)雜的或活性的取代基時，一般可進(jìn)行一個R1或R2向另一個R1或R2的轉(zhuǎn)化。
式(Ⅱ)化合物具有手性碳原子，因此可存在對映體。所以以上方法可能生成的是外消旋混合物的式(Ⅰ)化合物。如果需要單一對映體，可通過常用的方法，將這些混合物分離或拆分?；蛘撸蛇x擇原料以便進(jìn)行立體選擇性反應(yīng)。
可用對應(yīng)的脫氨基類似物制備式(Ⅱ)化合物，首先形成硝基化合物，然后將硝基氫化成胺?？赏ㄟ^將該脫氨基化合物用濃硫酸處理，然后加入硝酸鉀引入硝基。該硝基化合物的氫化可通過在適當(dāng)溶劑如乙醇中，在鈀/活性炭存在下，在50psi下與氫氣反應(yīng)進(jìn)行。
起始原料六氫-吡啶并-異喹啉可通過J.Pharm Bull,1960,8,14中說明的類似方法制備。
六氫-吡咯并-異喹啉基胺可通過國際公布號WO 97/17344(AstraAktiebolag)中公開的類似方法制備。
可通過使用常用的方法，將市售提供的苯甲酸衍生物再取代或者將對應(yīng)的取代的芐醇氧化制備式(Ⅲ)取代的苯基化合物。
當(dāng)以上所提的中間體為新化合物時，它們也是本發(fā)明的組成部分。
式(Ⅱ)化合物的制備通過以下說明具體介紹；本發(fā)明化合物的制備通過以下實施例具體說明。本發(fā)明化合物的效用通過實施例后的藥理數(shù)據(jù)說明。說明1(D1)(+/-)-10-硝基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉在-10℃下，將(+/-)-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉(1.0g)的濃硫酸液攪拌1小時。用15分鐘分次加入硝酸鉀(0.54g)。在-10℃下將反應(yīng)物攪拌過夜，溫?zé)嶂?℃，攪拌1小時，然后用冰/水(100g/100ml)猝滅。將該混合液用氨中和，用乙酸乙酯(3×30ml)提取，將合并的有機相干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)柱層析(硅膠，98％乙醚/甲醇)得到標(biāo)題化合物(0.36g)。MSm/z(API):232(MH+；100％)說明2(+/-)-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-10-基胺在室溫、50psi下，將(+/-)-10-硝基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉(0.36g)的乙醇(20ml)溶液和鈀碳(5％w/w,0.1g)氫化2小時。將反應(yīng)混合液通過硅藻土層過濾，將濾液蒸發(fā)至干得到標(biāo)題化合物(0.3g)，為油狀物。MSm/z(API):202(MH+；100％)說明3(+/-)-7-硝基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉和(+/-)-9-硝基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉根據(jù)WO 97/17344方法，將1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉(3.5g)硝化，經(jīng)柱層析(硅膠，10％甲醇∶乙醚)分離出(+/-)-7-硝基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉(0.35g)和(+/-)-9-硝基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉(3.6g)。
(+/-)-7-硝基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉(D3a)特征1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.70-1.81(1H,m),1.86-2.05(2H,m),2.37-2.43(1H,m),2.52-2.64(2H,m),3.07-3.47(5H,m),7.24-7.35(2H,m)和7.77(1H,d,7.16Hz)。
(+/-)-9-硝基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉(D3b)特征1H NMR(250MHz,CDCl3)δ:1.72-2.01(3H,m),2.47-2.70(3H,m),2.90-3.10(1H,m),3.10-3.32(3H,m),3.39(1H,t),7.27(1H,d,J=8.3Hz),7.95(1H,s)和7.99(1H,dd,J=2.3,8.3Hz)。m/z(API):219(MH+；100％)。說明4(+/-)-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-7-基胺根據(jù)說明2的方法，用(+/-)-7-硝基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉(D3a)(0.30g)制備標(biāo)題化合物(0.22g)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ:1.67-2.00(3H,m),2.27-2.82(5H,m),3.12(1H,dt,J=2.62和7.99Hz),3.25-3.34(2H,m),6.54(2H,d,J=7.75Hz)和6.98(1H,t,J=7.69)。說明5(+/-)-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基胺根據(jù)說明2的方法，用(+/-)-9-硝基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉(D3b)(4.0g)制備標(biāo)題化合物(3.5g)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ:1.63-2.03(3H,m),2.23-2.38(1H,m),2.49-2.78(3H,m),2.93-3.24(3H,m),3.39(1H,t),6.42(1H,d,J=2.3Hz),6.50(1H,dd,J=2.4,7.9Hz)和6.90(1H,d,J=7.9Hz)。MSm/z(API):189(MH+；100％)。說明64-異丁酰氧基苯甲酸乙酯用10分鐘將異丁酰氯(19.235g)加入到4-羥基苯甲酸乙酯(30.0g)和三乙胺(35ml)的四氫呋喃(250ml)混合液中。將混合液攪拌2小時，過濾，減壓除去濾液中溶劑得到標(biāo)題化合物(42.5g)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ:1.32(6H,d,J=7.0Hz),1.39(3H,t,J=7.2Hz),2.82(1H,七重峰，J=7.0Hz),4.37(2H,q,J=7.0Hz),7.16(2H,d,J=8.7Hz)和8.07(2H,d,J=8.7Hz)。說明73-異丁?；?4-羥基苯甲酸乙酯將4-異丁酰氧基苯甲酸乙酯(44.0g)用氯化鋁(27.0g)處理，在160℃下加熱1小時。冷卻至室溫后，加入冰/水(約200g)，將該混合液攪拌2小時。過濾分離沉淀的固體，真空干燥，加入到含有濃硫酸(18ml)的乙醇(250ml)中，將該混合液通過4A分子篩回流48小時。將該反應(yīng)混合液冷卻至室溫，過濾(硅藻土層)，減壓除去溶劑。將殘留物溶于二氯甲烷中，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，將有機相干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)柱層析(硅膠，二氯甲烷/石油醚混合液)得到標(biāo)題化合物(7.5g)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ:1.25(6H,d,J=6.8Hz),1.38(3H,t,J=6.9Hz),3.72(1H,七重峰，J=6.8Hz),4 38(2H,q,J=6.9Hz),7.02(1H,d,J=8.8Hz),8.13(1H,dd,J=2.0,8.8Hz)和8.54(1H,d,J=2.0Hz)。說明83-異丁酰基-4-丙氧基苯甲酸乙酯將3-異丁?；?4-羥基苯甲酸乙酯(1.2g)、1-碘丙烷(1.87g)和碳酸鉀(1.3g)在二甲基甲酰胺(10ml)中混合，攪拌16小時。將該混合液用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌，將有機相干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑得到標(biāo)題化合物(1.4g)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ:1.04(3H,t,J=7.3Hz),1.16(6H,d,J=6.9Hz),1.38(3H,t,J=7.2Hz),1.86(2H,m),3.48(1H,七重峰，J=6.9Hz),4 07(2H,t,J=6.4Hz),4.36(2H,q,J=7.2Hz),6.96(1H,d,J=8.7Hz),8.10(1H,dd,J=2.3,8.7Hz)和8.16(1H,d,J=2.3Hz)。說明93-異丁?；?4-丙氧基苯甲酸將3-異丁?；?4-丙氧基苯甲酸乙酯(1.4g)加入到含有2N氫氧化鈉水溶液(30ml)的甲醇(50ml)中。在50℃下，將該混合液攪拌15分鐘，除去溶劑，順次加入水(50ml)和2N鹽酸(40ml)。將該混合液用乙酸乙酯提取，將合并的有機提取液蒸發(fā)至干得到標(biāo)題化合物(1.1g)，為油狀物。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ:1.00(3H,t,J=7.4Hz),1.08(6H,d,J=6.9Hz),1.80(2H,m),3.45(1H，七重峰，J=6.9Hz),4.13(2H,t,J=6.3Hz),7.23(1H,d,J=8.8Hz),7.97(1H,d,J=2.3Hz),8.05(1H,dd,J=8.8,2.3Hz)。說明103-異丁?；?4-異丙氧基苯甲酸乙酯按說明8的方法，用化合物D7(1.2g)和異丙基碘制備標(biāo)題化合物(1.4g)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ:1.16(6H,d,J=6.9Hz),1.38(3H,t,J=7.2Hz),1.49(6H,d,J=6.1Hz),3.45(1H，七重峰，J=6.9Hz),4.35(2H,q,J=7.2Hz),4.74(1H，七重峰，J=6.1Hz),6.95(1H,d,J=8.8Hz),8.08(1H,dd,J=2.3,8.8Hz)和8.15(1H,d,J=2.3Hz)。說明113-異丁?；?4-異丙氧基苯甲酸按說明9的方法，用化合物D10(1.4g)制備標(biāo)題化合物(1.1g)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ:1.17(6H,d,J=6.9Hz),1.41(6H,d,J=6.0Hz),3.44(1H，七重峰，J=6.9Hz),4.77(1H，七重峰，J=6.0Hz),6.98(1H,d,J=8.9Hz),8.14(1H,dd,J=2.2,8.7Hz)和8.22(1H,d,J=2.2Hz)。說明12(+)-9-硝基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉和(-)-9-硝基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉通過模擬移動床色譜，用8根裝填30gChiralpak AD的色譜柱并用10％乙醇的己烷液(含有0.1％二乙胺)為洗脫劑，用以下系統(tǒng)參數(shù)循環(huán)流速=101.64ml/min，進(jìn)樣=1.04ml/min，洗脫劑=20.2lml/min,殘液=5.78ml/min，提取液=15.48ml/min，進(jìn)樣濃度=9g/l，轉(zhuǎn)換時間=1.18min，將(+/-)-9-硝基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉(D3b)(50g)拆分成兩個對映體。兩個對映體(e.e.＞95％)各得到1 9g。先洗脫的組分為(+)-9-硝基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉(D12a),后洗脫的組分為(-)-9-硝基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉(D12b)。說明13(-)-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基胺根據(jù)說明2的方法，在室溫下，用5％Pd/C(0.2g)并氫化45分鐘，用(-)-9-硝基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,l-a]異喹啉(D12b)(0.5g)制備標(biāo)題化合物(0.454g)。光譜數(shù)據(jù)與說明5的化合物相同。[α]D25-111°(c1.0,MeOH)。說明14(+)-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基胺根據(jù)說明2的方法，在室溫下，用5％Pd/C(0.15g)并氫化45分鐘，用(+)-9-硝基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉(D12a)(0.25g)制備標(biāo)題化合物(0.183g)。光譜數(shù)據(jù)與說明5的化合物相同。[α]D25+123°(c0.5,MeOH)。說明15二甲基苯基乙腈將苯乙腈(11.7g)溶于二甲亞砜/水(96ml,80∶16)中。向快速攪拌的混合液中加入氫氧化鈉(16.0g)。用30分鐘加入碘甲烷(25ml)(放熱)。將該混合液攪拌1小時，在乙醚和水之間分配，分離乙醚層。將乙醚層用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑得到標(biāo)題化合物(13.8g)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ1.73(6H,s),7.29-7.50(5H,m)。說明164-氯-N-2-甲基-2-苯丙烷將氫化鋁鋰(5.42g)在乙醚(250ml)中攪拌。室溫下，用30分鐘加入二甲基苯乙腈(13.8g)的乙醚(50ml)液。加入完畢時，將該反應(yīng)混合液溫?zé)嶂粱亓?小時，冷卻(冰浴)，小心加入濕四氫呋喃。將該混合液順次用水和2N氫氧化鈉(11ml)猝滅。將該混懸液攪拌30分鐘，過濾，分離有機相，干燥(MgSO4)。減壓除去溶劑得到標(biāo)題化合物(13.8g)，為油狀物。m/z(API):l50(MH+；100％)。說明174-氯-N-(2-甲基-2-苯基丙基)丁酰胺 攪拌下，將4-氯-N-2-甲基-2-苯丙烷(D16)的含有三乙胺(12.88ml)的四氫呋喃(250ml)溶液用4-氯丁酰氯(10.37ml)處理。攪拌過夜后，將該反應(yīng)混合液在乙醚/水之間分配，將分離的有機相用水洗滌，干燥(MgSO4)。減壓除去溶劑得到標(biāo)題化合物(23.08g)，為油狀物。m/z(API):254,256(MH+；100％)。說明186,6-二甲基-2,3,5,6-四氫-1H-吡咯并[2,1-a]異喹啉鎓硝酸鹽 將酰胺D17(10.0g)的二甲苯(200ml)溶液用五氧化二磷(25g)處理，然后小心加入三氯氧磷(25g)。將該混合液沸騰7小時，冷卻，傾出溶劑。將殘留物溶于水中，用濃HCl酸化，將水相用甲苯洗滌。將該水相用過量碳酸鉀堿化，用甲苯洗滌，再用碘化鉀(20g)處理。將該水性混合液用二氯甲烷(x2)提取，將合并的有機相干燥(MgSO4)。減壓除去溶劑，再用丙酮研磨后得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(8.47g)。
通過將該碘化物(9.4g)溶于乙腈(250ml)中，可將該碘化物鹽轉(zhuǎn)化為硝酸鹽。用30分鐘滴加硝酸銀(4.89g)的乙腈液(100ml)。將該混合液再攪拌30分鐘，過濾，減壓除去溶劑，再用丙酮研磨后得到標(biāo)題化合物(6.48g)，為無色固體。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.40(6H,s),2.52(2H,m),3.69-3.77(2H,m),3.94(2H,s),4.52(2H,m),7.45-7.53(2H,m)和7.74-7.80(2H,m)。說明19碘化6,6-二甲基-2,3,5,6-四氫-1H-吡咯并[2,1-a]-9-硝基-異喹啉鎓 向內(nèi)溫預(yù)冷至-10至-15℃的濃硫酸中，用1小時分次加入固體的硝酸鹽D18(6.48g)。加完后，將該混合液溫?zé)嶂?℃(內(nèi)溫)，攪拌1小時。加入飽和氫氧化鉀將反應(yīng)混合液調(diào)節(jié)至pHl0，用濃HCl將pH調(diào)節(jié)至3，加入過量碘化鉀，用二氯甲烷(10×100ml)提取。將合并的有機相干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑，再用丙酮研磨后得到標(biāo)題化合物(7.83g)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ1.50(6H,s),2.65(2H,m),3.98-4.05(2H,m),4.11(2H,s),4.50-4.57(2H,m),7.74(1H,d,J=7.6Hz)和8.57-8.61(2H,m)。說明20(+/-)-6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]-9-硝基-異喹啉將化合物D19(7.0g)混懸于甲醇中，用1小時加入硼氫化鈉(1.43g)。加完后，將該混合液再攪拌1小時，加入飽和碳酸鉀，減壓除去溶劑。將殘留物用二氯甲烷(3×100ml)提取，合并有機相，干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑得到標(biāo)題化合物(5.17g)，為無色固體。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ1.32(3H,s),1.39(3H,s),1.64-2.00(3H,m),2.34-2.49(3H,m),2.88(1H,d,J=11Hz),3.08-3.24(2H,m),7.44(1H,d,J=8.7Hz),7.90(1H,d,J=2.4Hz)和8.03(1H,dd,J=2.4,8.7Hz)。說明21(+/-)-6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基胺根據(jù)D2的方法,用D20(5.0g)制備標(biāo)題化合物(4.31g)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.24(3H,s),1.30(3H,s),1.63-1.95(4H,m),2.18-2.30(2H,m),2.38(q,J=8.7Hz),2.80(1H,d,J=10.9Hz),003.02-3.18(2H,m),3.53(2H,brs),6.39(1H,d,J=2.3Hz),6.55(1H,dd,J=2.5,8.3Hz)和7.08(1H,d,J=8.3Hz)。MSm/z(API):217(MH+；100％)。說明22(+/-)7-碘-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]-9-硝基-異喹啉將化合物D3b(1.308g)溶于三氟甲磺酸(10ml)中，冷卻至5℃。用30分鐘分次加入N-碘琥珀酰亞胺(1.35g)，加入完畢后，將反應(yīng)物攪拌16小時。將混合液倒入水中，用40％氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pHl0，期間保持內(nèi)溫低于15℃。將該堿性溶液用乙酸乙酯提取，將有機相用硫代硫酸鈉和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)柱層析(硅膠，0-10％(9∶1甲醇/氫氧化銨)的二氯甲烷液)得到標(biāo)題化合物(1.29g)，為棕色油狀物。m/z(API):345(MH+；100％)說明23(+/-)7-氯-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]-9-硝基-異喹啉將化合物D22(1.21g)溶于二甲基甲酰胺(20m1)中，加入氯化銅(Ⅰ)(1.08g)，將混合液加熱至125℃24小時。減壓除去溶劑，在乙酸乙酯/水之間分配。過濾分離棕色固體，分離有機相，用水、硫代硫酸鈉和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑。硅膠層析(硅膠，0-5％(9∶1甲醇/氫氧化銨)的二氯甲烷液)得到標(biāo)題化合物(0.17g)。MSm/z(API):253,255(MH+；100％)。說明24(+/-)-9-氨基-7-氯-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉將化合物D23(0.17g)混懸于乙醇(13ml)中，在5℃下加入氯化錫(Ⅱ)二水合物(0.622g)。加入四氫呋喃(2ml)，繼續(xù)攪拌16小時。加入濃鹽酸(1.3ml)，將反應(yīng)物在二氯甲烷/水之間分配。加入氫氧化鈉堿化該混合液，分離有機相。將有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑得到標(biāo)題化合物(0.15g)，為棕色半固體。m/z(API):223,225(MH+；100％)。說明25(+/-)10b-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉 將碘化2,3,5,6-四氫-1H-吡咯并[2,1-a]異喹啉鎓溶于四氫呋喃(25ml)中，冷卻至-78℃。加入甲基氯化鎂(0.4ml,3.0M的THF溶液)，將該混合液溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時。將該混合液再冷卻至-78℃，再加入甲基氯化鎂(0.8ml,3.0M的THF溶液)，然后在室溫下攪拌16小時。用飽和氯化銨猝滅后，將該混合液用乙酸乙酯提取，將有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)柱層析(硅膠，0-10％(9∶1甲醇/氨)/二氯甲烷)得到標(biāo)題化合物(0.13g)，為無色油狀物。MSm/z(API):188(MH+；100％)說明2610b-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]-8-硝基喹啉和10b-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]-9-硝基喹啉 將D25胺(2.85g)溶于濃硫酸(40ml)中，冷卻至-10℃。用30分鐘加入固體硝酸鉀(1.54g)。在-10℃下繼續(xù)攪拌1小時，在10℃下繼續(xù)攪拌2小時。將該混合液用氨水小心堿化，用二氯甲烷提取，將有機相干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(0-5％(9∶1甲醇/氨)/二氯甲烷為洗脫劑)得到不可拆分的標(biāo)題混合物。MSm/z(API):233(MH+；100％)說明278-氨基-10b-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]喹啉和9-氨基-10b-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]喹啉根據(jù)說明D2的方法，制備標(biāo)題化合物(0.41g)，為不可拆分的混合物。MSm/z(API):203(MH+；100％)說明284-氯-N-(2-苯丙基)丁酰胺根據(jù)D17的方法，用2-苯丙胺(25.0g)制備標(biāo)題化合物(40.5g)。MSm/z(API):240,242(MH+；100％)。說明29碘化6-甲基-2,3,5,6-四氫-1H-吡咯并[2,1-a]異喹啉鎓 根據(jù)實施例D18的方法，用D28(10g)制備標(biāo)題化合物(8.47g)。MSm/z(API):186(MH+；100％)。說明D30(+/-)-6-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉 將D29鹽(5.0g)溶于含有氧化鉑(1.0g)的乙醇(100ml)中。在氫氣(50psi)中，將該混合液振搖4小時，過濾，減壓除去溶劑。將殘留物溶于二氯甲烷中，用碳酸鉀和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑得到標(biāo)題化合物(1.62g)，為棕色油狀物。
MSm/z(API):188(MH+；100％)說明31(+/-)-6-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]-7-硝基-異喹啉和(+/-)-6-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]-9-硝基-異喹啉根據(jù)D26的方法，用D30(1.62g)制備分離為非對映體的區(qū)域異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物(1.3g)。MSm/z(API):233(MH+；100％)說明32(+/-)-9-氨基-6-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉根據(jù)D2的方法，用D31(1.62g)制備經(jīng)層析(硅膠，0-10％(9∶1甲醇/氨)/二氯甲烷洗脫劑)后分離為非對映體混合物的標(biāo)題化合物(0.6g)。MS m/z(API):203(MH+；100％)說明334-氯-N-(3-苯丙基)丁酰胺根據(jù)D17的方法，用1-苯丙胺(25.0g)和4-氯丁酰氯制備標(biāo)題化合物(44.0g)。MSm/z(API):240,242(MH+；100％)說明341,2,3,5,6,7-六氫苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮雜硝酸鹽和5-甲基-2,3,5,6-四氫-1H-吡咯并[2,1-a]異喹啉鎓硝酸鹽根據(jù)實施例D18的方法，用D33(44.0g)制備分離為混合物的標(biāo)題化合物(1.2g)。MSm/z(API):186(MH+；100％)說明3510-硝基-2,3,5,6,7,11b-六氫-1H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮雜和(+/-)-5-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]-9-硝基-異喹啉根據(jù)D19方法，用D34(1.2g)制備分離為混合物的10-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮雜碘鹽和5-甲基-2,3,5,6-四氫-1H-吡咯并[2,1-a]異喹啉鎓碘鹽(0.86g)。
根據(jù)D20方法，將10-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮雜碘鹽和5-甲基-2,3,5,6-四氫-1H-吡咯并[2,1-a]異喹啉鎓碘鹽混合物(0.86g)用硼氫化鈉處理制備標(biāo)題化合物，經(jīng)層析(硅膠，石油醚/丙酮)后得到10-硝基-2,3,5,6,7,11b-六氫-1H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮雜(0.09g)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ:1.59-1.79(1H,m),1.84-2.02(3H,m),2 20-2.34(1H,m),2.45-2.61(2H,m),2.75(1H,t),2.91-3.07(2H,m),3.24-3.34(2H,m),3.85(1H,t),7.26(1H,m),7.99(1H,d)和8.18(1H,d)。(+/-)-5-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]-9-硝基-異喹啉(0.245g)MS(API):233(MH+；100％)。說明36(+/-)-5-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基胺根據(jù)D2的方法,用(+/-)-5-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]-9-硝基-異喹啉(0.23g,D36)制備標(biāo)題化合物(0.18g)。說明372,3,5,6,7,11b-六氫-1H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮雜-10-基胺根據(jù)D2的方法，用D36化合物制備標(biāo)題化合物(0.08g)。說明38六氫中氮茚-7-酮在0℃下，將甲基乙烯酮(3.5g)滴加到4-氨基丁醛(6.45g)的乙醚(20ml)溶液中。繼續(xù)攪拌1小時，移去冷卻浴，室溫下將該混合液攪拌2小時。將有機相用2M鹽酸(100ml)提取，將該提取液溫?zé)嶂?00℃2小時。減壓除去溶劑，加入過量碳酸鉀水溶液。將該堿性溶液用二氯甲烷提取，將提取液干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑。將殘留物蒸餾(145℃3mbar)。蒸餾液再經(jīng)硅膠柱層析純化得到標(biāo)題化合物(1.66g)，為無色油狀物。MSm/z(API):348(MH+；100％)140說明392-硝基-5,6,8,9,10,10a-六氫吡咯并[2,1-f][1,6]二氮萘將3,5-二硝基-1-甲基吡啶-2-酮(1.97g)的甲醇氨(70ml,6∶1甲醇0.88SG氨)溶液用化合物D38(1.66g)處理，加熱至70℃5.5小時。冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，將殘留物用熱二氯甲烷(x2)提取，將合并的提取液蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)柱層析(硅膠，2-5％(9∶1甲醇/氨)的二氯甲烷液)。將部分11-15再層析(硅膠，2％(9∶1甲醇/氨)的二氯甲烷液)得到標(biāo)題化合物(0.09g)。MSm/z(API):348(MH+；100％)220說明405,6,8,9,10,10a-六氫吡咯并[2,1-f][1,6]二氮萘-2-基胺根據(jù)D2的方法，用D39(0.09g)化合物制備標(biāo)題化合物(0.07g)。MSm/z(API):348(MH+；100％)190實施例1(+/-)3-氰基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基苯甲酰胺鹽酸鹽 將胺D5(0.188g)、3-氰基-4-甲氧基苯甲酸(0.179g)和N-羥基苯并三唑(0.05g)的二甲基甲酰胺溶液用乙基二甲氨基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.19g)處理,攪拌16小時。將該混合液用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌(x5)，干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)柱層析(硅膠，95％二氯甲烷/甲醇)得到標(biāo)題化合物，為游離堿(0.24g)。在甲醇(5ml)中，通過加入醚制HCl(1M,2ml)，用該游離堿(0.18g)制備鹽酸鹽。減壓除去溶劑，研磨殘留物得到鹽(0.09g)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ:1.88-2.14(3H,m),2.47-2.62(1H,m),2.82-2.98(1H,m),3.08-3.14(3H,m),3.30-3.40(1H,m),3.55-3.69(1H,m),3.96(3H,s),4.36(1H,t),7.00-7.04(2H,m),7.67-7.73(2H,m),8.38-8.42(2H,m)和9.76(1H,br s)。MSm/z(API):348(MH+；100％)
根據(jù)實施例1的方法,用胺D5(0.188g)和3-溴-4-乙基苯甲酸(0.228g)制備標(biāo)題化合物(0.06g)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ:1.25(3H,t),1.67-2.02(3H,m),2.32-2.45(1H,m),2.52(1H,t),2.68(1H,dt),2.76-2.86(1H,m),2.83(2H,q),3.02-3.27(3H,m),3.43(1H,m),7.11(1H,d),7.31-7.46(3H,m),7.69-7.76(2H,m)和8.03(1H,s)。MSm/z(API):399,401(MH+；100％)
通過將該游離堿(0.1g)的甲醇(10ml)溶液用醚制HCl處理，減壓除去溶劑后，用甲醇/乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶分離得到鹽酸鹽(0.07g)，為無色固體。鹽酸鹽1HNMR(250MHz,d6-DMSO)δ:1.99-2.07(3H,m),2.52-2.61(1H,m),2.89-3.32(4H,m),3.42-3.50(1H,m),3.57-3.71(1H,m),4.74(1H,t),7.25(1H,d,J=8.36Hz),7.43(1H,d,J=8.79Hz),7.64(1H,d,J=8.29Hz),7.70(1H,s),8.26(1H,s)和8.30(1H,d,J=8.79Hz),10.43(1H,s)和11.50(1H,brs)。
根據(jù)實施例1的方法，用化合物D5(0.188g)和3-乙?；郊姿?0.164g)制備標(biāo)題化合物(0.235g)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ(游離堿)1.73-1.95(3H,m),2.31-2.69(3H,m),2.67(3H,s),2.78-2.85(1H,m),3.04-3.24(3H,m),3.42(1H,m),7.13(1H,d,J=8.0Hz),7.37-7.42(2H,m),7.61(1H,t,J=7.7Hz),7.94(1H,br.s),8.12(2H,m)和8.44(1H,m)。MSm/z(API):335(MH+；100％)
根據(jù)實施例1的方法，用化合物D5(0.188g)和3-氟-4-甲氧基苯甲酸(0.170g)制備標(biāo)題化合物(0.228g)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ(游離堿)1.71-1.97(3H,m),2.35-2.68(3H,m),2.78-2.85(1H,m),3.07-3.22(3H,m),3.41(1H,m),3.96(3H,s),7.02(1H,t,J=8.2Hz),7.11(1H,d,J=8.2Hz),7.33(1H,dd,J=2.1,8.2Hz),7.39(1H,s),7.63(2H,m),7.69(1H,br.s)。MSm/z(API):341(MH+；100％)
根據(jù)實施例1的方法，用化合物D13(0.188g)和3-氰基-4-異丙基苯甲酸(0.189g)制備標(biāo)題化合物(0.25g)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ(游離堿)1.32(6H,d,J=6.9Hz),1.67-2.01(3H,m),2.31(1H,m),2.47-2.68(2H,m),2.76-2.82(1H,m),3.02-3.27(3H,m),3.33-3.48(2H,m),7.07(1H,d,J=8.6 Hz),7.35-7.39(2H,m),7.47(1H,d,J=8.5Hz),8.06(1H,dd,J=1.9,8.3Hz),8.13(1H,m)和8.28(1H,br.s)。MSm/z(API):360(MH+；100％)
根據(jù)實施例1的方法，用化合物D5(0.094g)和4-丙氧基-3-丙?；郊姿?0.118g)制備標(biāo)題化合物(0.135g)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ(游離堿)1.10(3H,t,J=7.5Hz),1.19(3H,t,J=7.2Hz),1.75-1.99(5H,m),2.31-2.69(3H,m),2.78-2.84(1H,m),3.05(2H,q,J=7.2Hz),3.02-3.24(3H,m),3.42(1H,m),4.10(2H,q,J=7.5Hz),7.05(1H,d,J=8 5 Hz),7.11(1H,d,J=9.0Hz),7.37-7.41(2H,m),7.88(1H,s),8.10-8.15(2H,m)。MSm/z(API):407(MH+；100％)。
根據(jù)實施例1的方法，用化合物D5(0.094g)和3-乙?；?4-乙酰氨基苯甲酸(0.122g)制備標(biāo)題化合物(0.060g)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ(游離堿)1.68-1.97(3H,m),2.26(3H,s),2.31-2.69(3H,m),2.74(3H,s),2.77-2.84(1H,m),3.00-3.25(3H,m),3.41(1H,m),4.75(1H,m),7.13(1H,d,J=8.2 Hz),7.38(1H,dd,J=2.1,10.0Hz),7.44(1H,s),7.95(1H,dd,J=2.1,8.8Hz),8.07(1H,s),8.58(1H,d,J=2.0Hz)和8.84(1H,d,J=8.8 Hz),11.89(1H,br.s.)。MSm/z(API):414(M+Na+；100％)
根據(jù)實施例1的方法,用化合物D14(0.188g)和3-氟-4-甲氧基-苯甲酸(0.204g)制備標(biāo)題化合物(0.236g)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ(游離堿)1.70-1.97(3H,m),2.35(1H,m),2.47-2.68(2H,m),2.78-2 84(1H,m),2.99-3.23(3H,m),3.41(1H,m),3.96(3H,s),7.02(1H,t,J=8.2Hz),7.11(1H,d,J=8.2Hz),7.33(1H,dd,J=2.2,8.2Hz),7.39(1H,s),7.63(2H,d,J=9.3Hz)和7.68(1H,br.s.)。MSm/z(API):341(MH+；100％)
根據(jù)實施例1的方法，用化合物D5(0.188g)和2-萘甲酸(0.172g)制備標(biāo)題化合物(0.265g)。MSm/z(API):343(MH+；100％)
根據(jù)實施例1的方法，用化合物D21(0.216g)和3-氰基-4-異丙基苯甲酸(0.189g)制備標(biāo)題化合物(0.21g)。MSm/z(API):388(MH+；100％)
根據(jù)實施例1的方法，用化合物D24(0.15g)和4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸(0.242g)制備標(biāo)題化合物(0.04g)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ(游離堿)1.66-1.99(3H,m),2.28-2.64(3H,m),2.82-3.17(3H,m),3.24-3.35(2H,m),3.98(3H,s),7.08(1H,d,J=9.3Hz),7.30(1H,s),7.55(1H,d,J=1.9Hz),7.84(1H,s)和8.05-8.07(2H,m)。MSm/z(API):425,427(MH+；100％)
根據(jù)實施例1的方法，用化合物D32(0.3g)和3-溴-4-乙氧基苯甲酸(0.357g)制備標(biāo)題化合物(0.105g)。MSm/z(API):429,431(MH+；100％)
b)室溫、通氬氣下，向攪拌的粗品2-芐基-1-(2-[1,3]二氧六環(huán)-2-基乙基)-1,2,4a,8a-四氫喹啉-5-基胺(3.4g,9.71mmol)的甲醇(150ml)溶液中分次(用5-10分鐘分次加入1g，然后攪拌20分鐘，每次一份再將剩余的分次加入)加入(+/-)硼氫化鈉(1.425g,37.6 mmol)。攪拌2日后，將該混合液減壓濃縮，將殘留物用水稀釋，用10％檸檬酸酸化。用10％氫氧化鈉再堿化后，將該混合液用乙酸乙酯(3×100ml)提取。將合并的有機提取液用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至于后得到棕色膠狀物。用乙醚、戊烷和少量二氯甲烷混合液研磨得到2-芐基-1-(2-[1,3]二氧六環(huán)-2-基乙基)-1,2,3,4,4a,8a-六氫異喹啉-5-基胺，為乳狀固體(2.114g,62％)。MSm/z(AP+):353(100％),MH+。
c)在標(biāo)準(zhǔn)條件[EDC/HOBT的無水二甲基甲酰胺(5ml)，室溫過夜]下，將(+/-)2-芐基-1-(2-[1,3]二氧六環(huán)-2-基乙基)-1,2,3,4,4a,8a-六氫異喹啉-5-基胺(0.5g,1.42mmol)和2-甲氧基-4-叔丁基苯甲酸(0.295g,1.54mmol)一起偶合。減壓除去大部分溶劑，將殘留物在水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之間分配。將水層再用乙酸乙酯(2×20ml)提取，將合并的有機層用稀碳酸鈉水溶液(10ml)和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，順次用二氯甲烷和乙酸乙酯為洗脫劑，得到N-[2-芐基-1-(2-[1,3]二氧六環(huán)-2-基乙基)-1,2,3,4,4a,8a-六氫異喹啉-5-基]-4-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰胺，為淺黃色泡沫狀物(0.669g,87％)。MSm/z(AP+):543(100％),MH+。
d)將(+/-)N-[2-芐基-1-(2-[1,3]二氧六環(huán)-2-基乙基)-1,2,3,4,4a,8a-六氫異喹啉-5-基]-4-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰胺(0.078g,0.144mmol)加入到10％鈀碳的四氫呋喃(20ml)和5N鹽酸(5ml)混懸液中。在室溫、大氣壓力下，將該混合液氫化2日。通過硅藻土過濾，蒸發(fā)至干，殘留物經(jīng)硅膠層析，用0-5％甲醇的二氯甲烷為洗脫液梯度洗脫。將白色膠狀物產(chǎn)物用少量乙醚重復(fù)洗滌，然后通過在二氯甲烷(10ml)和飽和碳酸鈉水溶液(10ml)之間分配轉(zhuǎn)化為游離堿。將水層再用二氯甲烷(2×10ml)提取，將合并的有機層用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干得到標(biāo)題化合物，為白色晶狀固體(0.0307g,56％)。MSm/z(AP+):379(100％),MH+。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ1.36(9H,s),1.77(1H,m),2.50(1H,q),2.67(1H,m),2.73-2.83(1H,br.m),2.94-3.06(1H,m),3.15(1H,m),3.28-3.43(2H,m),4.06(3H,s),6.91(1H,d),7.03(1H,s),7.12-7.29(2H,遮蔽m),8.15(1H,d),8.23(1H,d)和9.72(1H,br.s.)。
為進(jìn)行放射性配體結(jié)合試驗，將等份以上制備的組織(通常濃度是1-2mg蛋白質(zhì)/m1)與等份溶于緩沖液中的[3H]-化合物A混合?；旌弦褐衃3H]-化合物A的終濃度通常為20nM。室溫下，將混合液孵育1小時。然后通過Whatman GF/B玻璃纖維濾器過濾，將與組織結(jié)合的[3H]-化合物A從未結(jié)合的[3H]-化合物A中分離出來。然后用冰冷的緩沖液快速洗滌濾器。通過向該濾器中加入液體閃爍混合液測定捕獲在濾器上的與組織結(jié)合的放射性活性的量，然后通過液體閃爍計數(shù)器計數(shù)。
為測定與[3H]-化合物A“特異性”結(jié)合的量，按以上方法進(jìn)行平行實驗，其中將[3H]-化合物A與組織在未標(biāo)記的化合物A(通常為3μM)存在下一起孵育。在該未標(biāo)記化合物存在下保留的[3H]-化合物A的結(jié)合量被定義為“非特異性”結(jié)合。將該量從[3H]-化合物A結(jié)合總量(即無未標(biāo)記化合物存在下出現(xiàn)的量)中減去而得到[3H]-化合物A與新受體部位“特異性”結(jié)合的量。
可通過在一定濃度范圍的試驗化合物存在下，將[3H]-化合物A與組織一起孵育來評估試驗化合物與新受體部位結(jié)合的親和力。作出由于通過增加試驗化合物的濃度而競爭性引起特異性[3H]-化合物A結(jié)合水平的降低的曲線，對得到的曲線進(jìn)行非線性回歸分析得到化合物親和力的值，用pKi值表示。結(jié)果本發(fā)明化合物在本試驗中具有活性，其pKi值大于6。例如實施例3、4和39的化合物的pKi值大于7.5。2．MEST試驗嚙齒類動物最大電休克抽搐閾(MEST)試驗特別適于測定潛在的抗驚厥活性1。在該模型中，抗驚厥劑可增加電誘發(fā)抽搐的閾值，而原驚厥劑(proconvulsants)可降低抽搐閾值。小鼠模型法將小鼠(雄性幼鼠，Charles River U.K.CD-1系，25-30g)隨機分成10-20只一組，口服或腹腔給予10ml/kg體積的不同劑量的化合物(0.3-300mg/kg)或溶媒。給藥后30或60分鐘，通過角膜電極給小鼠進(jìn)行單一電休克(0.1秒，50Hz，正弦波形式)。通過Dixon和Mood(1948)2的“上和下(up and down)”方法，測定特定治療組中誘發(fā)50％小鼠強直性抽搐所需要的平均電流(CC50)和標(biāo)準(zhǔn)誤差。用Litchfield和Wilcoxon(1949)3的方法，進(jìn)行溶媒處理和藥物處理組之間的統(tǒng)計學(xué)比較。
在對照組動物中，CC50通常是14-18mA。因此，給對照組的第一個動物實施的電流為16mA。如果未產(chǎn)生強直性抽搐，依次對下一個小鼠增加電流。如果出現(xiàn)強直性驚厥，即降低電流，如此進(jìn)行直至將所有實驗組中的動物試驗完畢。
本實驗采用Hugo Saches Electronik Constant Current ShockGenerator，其電震水平的總的可變范圍為0-300 mA，通常采用2 mA的幅距。大鼠模型法用輸送恒定電流(0.3秒持續(xù)時間；幅距5-20mA,1-300mA)的Hugo Saches Electronik Stimulator測定雄性大鼠(Sprague Dawley,80-150g,6周齡)最大(強直性后肢伸展)電休克抽搐閾值。該方法與以上小鼠實驗法相似，詳細(xì)內(nèi)容見Upton等4文章。
計算與對照組相比的每組CC50增加或降低的百分率。
將藥物混懸于1％甲基纖維素中。參考文獻(xiàn)1. Loscher,W.和Schmidt,D.(1988).Epilepsy Res.,2,145-1812. Dixon,W.J.和Mood,A.M(1948).J.Amer.Stat.Assn.,43,109-1263. Litchfield,J.T.和Wilcoxon,F.(1949).J.Pharmacol.exp.Ther.,96,99-1134. N.Upton,T.P.Blackburn,C.A.Campbell,D.Cooper,M.L.Evans,H. J.Herdon,P.D.King,A.M.Ray,T.O.Stean,W.N.Chan,J.M.Evans和M. Thompson.(1997).B.J.Pharmacol.,121,1679-1686大鼠MEST結(jié)果口服給予本發(fā)明化合物的甲基纖維素混懸液，并在給藥后1小時測定，顯示出抽搐閾增加。例如，在口服2mg/kg時，實施例3和4化合物分別顯示出426％和605％統(tǒng)計學(xué)上顯著的增加。
權(quán)利要求
1．本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物或其鹽或溶劑化物 其中m是1或2；n是1或2；X是CH或N；Y選自氫、鹵素、氰基、CF3、烷基或烷氧基；R1，可位于飽和環(huán)系內(nèi)的任何位置，它是氫或多至2個取代基，這2個取代基可以相同或不同，各自選自氟和C1-6烷基；R2是氫或多至4個取代基，選自鹵素、NO2、CN、N3、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鏈炔基、C1-6全氟烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6環(huán)烷基O-、C3-6環(huán)烷基CO-、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基O-、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、芐氧基、苯甲?；⒈交?C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2N5O2-、(C1-4烷基)NHSO2-、(C1-4烷基)2NCO-、噁唑基、(C1-4烷基)NHCO-、CONH2；或者R4CONH-或-NR4R5其中R4是氫或C1-4烷基；和R5是氫、C1-4烷基、甲?；?、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；或者兩個R2連接在一起形成一個飽和或不飽和的、非取代或被-OH或=O取代的碳環(huán)或雜環(huán)。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R1是氫、氟代、甲基、乙基或丙基；R2是氫或1或多個甲基、乙基、正丁基、苯基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、苯氧基、芐氧基、溴代、氯代、碘代、氟代、硝基、氰基、乙酰基、新戊酰基、異丁?；?、苯甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙酰基、氨基、乙酰氨基、甲硫基、噁唑基(oxazolo)、甲磺?；?、正丙基磺?；?、異丙基磺酰基或二甲基氨基磺?；?br> 3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(Ⅰ)化合物，其中R1是氫；和R2是氫或1或多個乙基、甲氧基、三氟甲基、氰基、氯代、氟代。
4．根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，選自3-氰基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；3-溴4-乙基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-苯甲酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；3-溴-4-乙氧基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-溴-4-乙氧基-N-(1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-10-基)苯甲酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基-3-丙?；郊柞０?；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-乙氧基-3-丙酰基苯甲酰胺；3-乙?；?N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-乙酰基N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；3-氟-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；3,5-二氯-4-乙氧基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-乙?；?N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-丙氧基苯甲酰胺；3-丁?；?N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；3-異丁?；?N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；3-氰基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙基苯甲酰胺；4-氧代-苯并二氫吡喃-6-甲酸(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基-3-丙?；郊柞０?；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-3-異丁?；?4-甲氧基苯甲酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-乙氧基-3-異丁?；郊柞０?；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-乙氧基-3-氟苯甲酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基-3-氟苯甲酰胺；3-氰基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；3-氰基-4-乙氧基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-3-丙?；?4-丙氧基苯甲酰胺；3-乙?；?4-乙基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-乙酰基-4-氯-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-乙?；?4-溴-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-乙?；?5-溴-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-氰基-4-乙氧基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-氰基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；3-乙酰基-4-乙酰氨基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-乙酰基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙基苯甲酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-3-丙?；?4-異丙氧基苯甲酰胺；3-乙?；?4-乙氧基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-氰基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；3-氟-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；4-乙氧基-3-氟-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-丁?；?N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-丙氧基苯甲酰胺；3-丁酰基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；3-乙酰基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-丙氧基苯甲酰胺；3-丁?；?4-乙氧基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；3-異丁?；?N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-丙氧基苯甲酰胺；3-乙?；?N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；3-氯-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；3-氰基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙基苯甲酰胺；3-溴-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；5-乙?；?N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-2-甲氧基-4-異丙氧基苯甲酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-3-新戊酰基苯甲酰胺；N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-2-甲氧基-4-異丙基-5-三氟甲基苯甲酰胺；萘-2-甲酸(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)酰胺；苯并噻唑-5-甲酸(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)酰胺；2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)甲酰胺；3-乙?；?N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；3-氯-4-乙氧基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)苯甲酰胺；N-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；3-溴-N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-乙氧基苯甲酰胺；3-溴-N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；3-氰基-N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙基苯甲酰胺；3-乙?；?N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-3-氟-4-乙氧基苯甲酰胺；N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-3-氟-4-異丙氧基苯甲酰胺；3-氰基-N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；3-乙酰基-N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(6,6-二甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(7-氯-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；10b-甲基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；3-溴-N-4-乙氧基(6-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；N-(6-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；N-(5-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；3-乙?；?N-(5-甲基-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；3-乙?；?N-(2,3,5,6,7,11b-六氫-1H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮雜-10-基)-4-異丙氧基苯甲酰胺；N-(2,3,5,6,7,11b-六氫-1H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮雜-10-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；4-叔丁基-2-甲氧基-N-(1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-7-基)苯甲酰胺；5-氰基-2-乙氧基-4-異丙基-N-(2,3,5,6,6a,10a,10b-八氫-1H-吡咯并[2,1-a]異喹啉-7-基)苯甲酰胺；和N-(5,6,8,9,10,10a-六氫吡咯并[2,1-f][1,6]二氮萘-2-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺。
5．制備權(quán)利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物或其鹽或其溶劑化物的方法，該方法包括使式(Ⅱ)化合物 與式(Ⅲ)化合物反應(yīng) 其中R1A和R2A分別是權(quán)利要求1中定義的式(Ⅰ)的R1和R2或者可以轉(zhuǎn)化為R1或R2的基團(tuán)；L是OH、酰氧基或鹵素，并且在需要時；將R1A或R2A轉(zhuǎn)化成R1或R2；將一個R1或R2轉(zhuǎn)化成另一個R1或R2；將產(chǎn)物鹽轉(zhuǎn)化成游離堿或另一種藥學(xué)上可接受的鹽；或者將游離堿產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。
6．藥用組合物，它包含權(quán)利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的載體，該藥用組合物可用于治療和/或預(yù)防焦慮癥、躁狂癥、抑郁癥、恐慌癥和/或攻擊行為、與蛛網(wǎng)膜下出血或神經(jīng)性休克有關(guān)的疾病、與戒除濫用物如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮雜類有關(guān)的作用、可用抗驚厥藥物治療和/或預(yù)防的疾病，如癲癇包括外傷后癲癇、Parkinson氏病、精神病、偏頭痛、大腦局部缺血、Alzheimer氏病和其它變性性疾病如Huntingdon氏舞蹈病、精神分裂癥、強迫性障礙(OCD)、與AIDS有關(guān)的神經(jīng)缺損、睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律紊亂、失眠癥和嗜眠癥)、抽搐(如圖雷特綜合征)、外傷性腦損傷、耳鳴、神經(jīng)痛、尤其是三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)病性疼痛、牙痛、癌癥疼痛、不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)元活性導(dǎo)致某些疾病如糖尿病、多發(fā)性硬化(MS)和運動神經(jīng)元疾病中的神經(jīng)煩躁、共濟(jì)失調(diào)、肌強直(強直狀態(tài))、顳下頜關(guān)節(jié)功能障礙以及肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)。
7．權(quán)利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物作為治療劑，尤其用于治療和/或預(yù)防以下疾病的用途焦慮癥、躁狂癥、抑郁癥、恐慌癥和/或攻擊行為、與蛛網(wǎng)膜下出血或神經(jīng)性休克有關(guān)的疾病、與戒除濫用物如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮雜類有關(guān)的作用、可用抗驚厥藥物治療和/或預(yù)防的疾病，如癲癇包括外傷后癲癇、Parkinson氏病、精神病、偏頭痛、大腦局部缺血、Alzheimer氏病和其它變性性疾病如Huntingdon氏舞蹈病、精神分裂癥、強迫性障礙(OCD)、與AIDS有關(guān)的神經(jīng)缺損、睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律紊亂、失眠癥和嗜眠癥)、抽搐(如圖雷特綜合征)、外傷性腦損傷、耳鳴、神經(jīng)痛、尤其是三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)病性疼痛、牙痛、癌癥疼痛、不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)元活性導(dǎo)致某些疾病如糖尿病、多發(fā)性硬化(MS)和運動神經(jīng)元疾病中的神經(jīng)煩躁、共濟(jì)失調(diào)、肌強直(雖直狀態(tài))、顳下頜關(guān)節(jié)功能障礙以及肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)。
8．權(quán)利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療和/或預(yù)防以下疾病的藥物中的用途焦慮癥、躁狂癥、抑郁癥、恐慌癥和/或攻擊行為、與蛛網(wǎng)膜下出血或神經(jīng)性休克有關(guān)的疾病、與戒除濫用物如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮雜類有關(guān)的作用、可用抗驚厥藥物治療和/或預(yù)防的疾病，如癲癇包括外傷后癲癇、Parkinson氏病、精神病、偏頭痛、大腦局部缺血、Alzheimer氏病和其它變性性疾病如Huntingdon氏舞蹈病、精神分裂癥、強迫性障礙(OCD)、與AIDS有關(guān)的神經(jīng)缺損、睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律紊亂、失眠癥和嗜眠癥)、抽搐(如圖雷特綜合征)、外傷性腦損傷、耳鳴、神經(jīng)痛、尤其是三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)病性疼痛、牙痛、癌癥疼痛、不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)元活性導(dǎo)致某些疾病如糖尿病、多發(fā)性硬化(MS)和運動神經(jīng)元疾病中的神經(jīng)煩躁、共濟(jì)失調(diào)、肌強直(強直狀態(tài))、顳下頜關(guān)節(jié)功能障礙以及肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)。
9．治療和/或預(yù)防焦慮癥、躁狂癥、抑郁癥、恐慌癥和/或攻擊行為、與蛛網(wǎng)膜下出血或神經(jīng)性休克有關(guān)的疾病、與戒除濫用物如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮雜類有關(guān)的作用、可用抗驚厥藥物治療和/或預(yù)防的疾病，如癲癇包括外傷后癲癇、Parkinson氏病、精神病、偏頭痛、大腦局部缺血、Alzheimer氏病和其它變性性疾病如Huntingdon氏舞蹈病、精神分裂癥、強迫性障礙(OCD)、與AIDS有關(guān)的神經(jīng)缺損、睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律紊亂、失眠癥和嗜眠癥)、抽搐(如圖雷特綜合征)、外傷性腦損傷、耳鳴、神經(jīng)痛、尤其是三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)病性疼痛、牙痛、癌癥疼痛、不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)元活性導(dǎo)致某些疾病如糖尿病、多發(fā)性硬化(MS)和運動神經(jīng)元疾病中的神經(jīng)煩躁、共濟(jì)失調(diào)、肌強直(強直狀態(tài))、顳下頜關(guān)節(jié)功能障礙以及肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)的方法，該方法包括給予需要的患者有效量或預(yù)防量的權(quán)利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
全文摘要
公開可用于治療和預(yù)防癲癇、偏頭痛和其它疾病的式(Ⅰ)化合物或其鹽或溶劑化物,其中:m是1或2;n是1或2;X是CH或N;Y選自氫、鹵素、氰基、CF
文檔編號A61P25/28GK1324359SQ99811645
公開日2001年11月28日 申請日期1999年8月3日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月5日
發(fā)明者S·庫爾頓, R·諾維利, R·A·波特爾, M·湯普森, R·W·瓦德 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司