專(zhuān)利名稱(chēng)：化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些酰胺衍生物和它們作為細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的抑制劑的用途。本發(fā)明還涉及所述新酰胺衍生物的制造方法，含有所述化合物的藥物組合物以及它們?cè)谥委煼椒ㄖ械膽?yīng)用，例如依靠對(duì)細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的抑制作用。
本發(fā)明公開(kāi)的酰胺衍生物是細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制劑，所述細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(在下文中稱(chēng)TNF)，例如TNFα，和白細(xì)胞間介素(下文稱(chēng)IL)家族的各種成員，例如IL-1、IL-6和IL-8。因此本發(fā)明的化合物可用于處理出現(xiàn)細(xì)胞因子過(guò)量產(chǎn)生例如TNFα或IL-1過(guò)量產(chǎn)生的疾病或病癥。已知細(xì)胞因子可由多種細(xì)胞如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，并且可引起多種據(jù)信對(duì)疾病或病癥很重要的生理效應(yīng)如炎癥和免疫調(diào)節(jié)。例如，TNFα和IL-1牽涉在細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，該級(jí)聯(lián)反應(yīng)被認(rèn)為對(duì)病狀例如發(fā)炎和過(guò)敏疾病以及細(xì)胞因子誘導(dǎo)的毒性的病理學(xué)有作用。另外，已知在某些細(xì)胞系統(tǒng)中，TNFα先于其它細(xì)胞因子例如IL-1產(chǎn)生并介導(dǎo)其它細(xì)胞因子的產(chǎn)生。
細(xì)胞因子的異常水平還牽涉在例如，生理活性花生酸(eicosanoid)如前列腺素和白三烯的產(chǎn)生，刺激水解酶如膠原酶的釋放，免疫系統(tǒng)的激活，例如通過(guò)刺激T-輔助細(xì)胞，激活破骨細(xì)胞活性導(dǎo)致鈣的回吸，刺激蛋白寡糖從例如軟骨中釋放，刺激細(xì)胞增殖和血管生成中。
細(xì)胞因子還被認(rèn)為牽涉在病狀例如發(fā)炎和過(guò)敏疾病的產(chǎn)生和發(fā)作中，例如關(guān)節(jié)發(fā)炎(尤其是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng))，胃腸道發(fā)炎(尤其是炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病和胃炎)，皮膚病(尤其是牛皮癬、濕疹和皮炎)和呼吸疾病(尤其是哮喘、支氣管炎、過(guò)敏性鼻炎和成人呼吸窘迫綜合癥)，以及在各種心血管和腦血管紊亂例如充血性心臟病、心肌梗塞的產(chǎn)生和發(fā)作，動(dòng)脈粥樣斑的形成，高血壓，血小板凝聚反應(yīng)、(心)絞痛、中風(fēng)、多次灌注傷害、血管傷害包括(心瓣)再狹窄和外周血管疾病、和例如各種骨代謝紊亂例如骨質(zhì)疏松癥(老年和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥)、佩吉特氏病、骨轉(zhuǎn)移、高鈣血、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨硬化、骨質(zhì)疏松癥和periodontitis，和可能伴隨風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的骨代謝異常。過(guò)量細(xì)胞因子的產(chǎn)生還牽扯在介導(dǎo)細(xì)菌、真菌和/或病毒感染的某些并發(fā)癥例如內(nèi)毒素性休克、膿毒性休克和中毒性休克綜合癥以及介導(dǎo)CNS外科或損傷例如神經(jīng)損傷和缺血性中風(fēng)的某些并發(fā)癥。過(guò)量細(xì)胞因子的產(chǎn)生還牽涉在介導(dǎo)或加重包括軟骨或肌肉在吸收、肺纖維化、硬化、腎纖維化、在某些慢性疾病例如惡性病和獲得性免疫缺乏綜合癥(ADIS)中發(fā)現(xiàn)的惡病質(zhì)、腫瘤擴(kuò)散和腫瘤轉(zhuǎn)移和多發(fā)性硬化。
TNFα在引起風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)中所起到的中心作用可通過(guò)TNFα抗體效能的臨床研究(柳葉刀，1994,344,1125和英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)雜志，1995,34,334)證明。
因此細(xì)胞因子例如TNFα和IL-1被認(rèn)為是相當(dāng)大范圍的疾病和病癥的重要介導(dǎo)物。因此，預(yù)期抑制這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生和/或作用將有助于預(yù)防、控制或處理這些疾病和病癥。
并不想僅僅根據(jù)本發(fā)明公開(kāi)的化合物在單個(gè)生物過(guò)程的作用，提示其具有藥理學(xué)活性，據(jù)認(rèn)為這些化合物通過(guò)抑制p38激酶抑制細(xì)胞因子的作用。P38激酶，或稱(chēng)之為細(xì)胞因子抑制結(jié)合蛋白(以下稱(chēng)CSBP)和再活化激酶(以下稱(chēng)RK)，是分裂素活化蛋白(以下稱(chēng)MAP)激酶家族的一員，該激酶家族已知能被例如通過(guò)電離輻射、細(xì)胞毒素、和毒素，例如內(nèi)毒素如細(xì)菌脂多糖引起的生理緊張，和通過(guò)多種因子例如細(xì)胞因子，例如TNFα和IL-1激活。已知p38激酶磷酸化某些細(xì)胞內(nèi)蛋白，該蛋白涉及在導(dǎo)致細(xì)胞因子例如TNFα和IL-1的生物合成和分泌的酶促級(jí)聯(lián)步驟中。已知的p38激酶抑制劑已經(jīng)在Expert0pinions on therapeutic Patents.1997,7,729-733中由GJHanson作了綜述。P38已知存在被確定為p38α和p38β的異構(gòu)體。
歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0566226公開(kāi)了一些作為酪氨酸激酶抑制抗癌劑的喹唑啉化合物，包括4-(3-乙酰氨基苯胺基)-6,7-二甲氧喹唑啉和4-(3-苯甲酰氨基苯胺基)-6,7-二甲氧喹唑啉。
本發(fā)明公開(kāi)的化合物是細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制劑，該細(xì)胞因子如TNF，特別是TNFα，和各種白細(xì)胞間介素，特別是IL-1。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了式(Ⅰ)的化合物 (Ⅰ)其中G是N或CH；R1是羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨甲?；⒓柞；?、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨甲?；?、N,N-(C1-6烷基)2氨甲?；?、C2-6烷酰基、C1-6烷?；?、C1-6烷?；被?、N-C1-6烷基氨磺酰、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰-N-(C1-6烷基)氨基；或R1是式(ⅠA)A-(CH2)p-B- (ⅠA)其中A是鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)n(其中n是0-2)、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲?；?、N-C1-6烷基氨甲?；騈,N-(C1-6烷基)2氨甲?；琾是1-6,B是一條鍵、氧、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基或-C(O)NH-，條件是p是2或更大，除非B是一條鍵或-C(O)NH-，或R1是式(ⅠB)D-E- (ⅠB)其中D是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，E是一條鍵、C1-6亞烷基、C1-6亞烷基氧、氧、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基、C1-6亞烷基亞氨基、N-(C1-6烷基)-C1-6亞烷基亞氨基、C1-6亞烷基氧-C1-6亞烷基、C1-6亞烷基亞氨基-C1-6亞烷基、N-(C1-6烷基)-C1-6亞烷基亞氨基-C1-6亞烷基、-C(O)NH-、-SO2NH、-NHSO2-或C2-6烷?；鶃喭榛?，并且R1中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選擇被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的基團(tuán)取代羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲?；?、N-C1-6烷基氨甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C2-6烷酰基、氨基、N-C1-6烷基氨基和N,N-(C1-6烷基)2氨基，R1中的任何雜環(huán)基可選擇被一個(gè)或兩個(gè)氧代或硫代取代基取代，此前定義的，含有結(jié)合到2個(gè)碳原子的CH2基團(tuán)，或含有結(jié)合到1個(gè)碳原子上的CH3基團(tuán)的任何R1基團(tuán)可選擇地在每個(gè)所述CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)選自羥基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基和雜環(huán)基的取代基；R2是氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；R3是氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；R4是氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羥基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C2-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基或C3-7環(huán)烷基，或R4是式(ⅠC)-K-J (ⅠC)其中J是芳基、雜芳基、雜環(huán)基，K是一條鍵、氧、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基、氧C1-6亞烷基、亞氨基C1-6亞烷基、N-(C1-6烷基)亞氨基C1-6亞烷基、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2或-NHC(O)-C1-6亞烷基，并且R4中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選擇被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的基團(tuán)取代羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰基、甲酰基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲?；2-6烷?；?、C1-6烷?；酢1-6烷?；被?、N-C1-6烷基氨磺酰、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺酰-N-(C1-6烷基)氨基，或R4基團(tuán)中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選擇被一個(gè)或多個(gè)式(ⅠA’)基團(tuán)取代-B1-(CH2)p-A1(ⅠA’)其中A1是鹵素、羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲?；?、N-C1-6烷基氨甲酰基或N,N-(C1-6烷基)2氨甲?；?，p是1-6,B1是一條鍵、氧、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基或-NHC(O)-，條件是p是2或更大，除非B1是一條鍵或-NHC(O)-；或R4基團(tuán)中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選擇被一個(gè)或多個(gè)式(IB’)基團(tuán)取代-E1-D1(ⅠB’)其中D1是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，E1是一條鍵、C1-6亞烷基、氧C1-6亞烷基、氧、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基、亞氨基C1-6亞烷基、N-(C1-6烷基)亞氨基C1-6亞烷基、C1-6亞烷基-氧C1-6亞烷基、C1-6亞烷基-亞氨基C1-6亞烷基、C1-6亞烷基-N-(C1-6烷基)-亞氨基C1-6亞烷基、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-或-NHC(O)-C1-6亞烷基，并且R4上的取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選擇被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的基團(tuán)取代羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲?；?、N-C1-6烷基氨甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲?；?、C2-6烷?；被?、N-C1-6烷基氨基和N,N-(C1-6烷基)2氨基，并且R4基團(tuán)中的任何C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)基可選擇被一個(gè)或兩個(gè)氧代或硫代取代基取代，并且此前定義的，含有結(jié)合到2個(gè)碳原子上的CH2基團(tuán)，或結(jié)合到1個(gè)碳原子上的CH3基團(tuán)的任何R4基團(tuán)可選擇在每個(gè)所述CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)選自羥基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基和雜環(huán)基的取代基；R5是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基或N,N-(C1-6烷基)2氨基；m是1、2或3；和q是0、1、2、3或4；或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯；條件是不包括4-(3-乙酰氨基苯胺基)-6,7-二甲氧喹唑啉；和4-(3-苯甲酰氨基苯胺基)-6,7-二甲氧喹唑啉。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式(Ⅰ)的化合物，其中G是N或CH；
R1是羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰基、甲酰基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-0-、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨甲?；?、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C2-6烷?；?、C1-6烷酰基氧、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨磺酰、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰-N-(C1-6烷基)氨基，或R1是式(ⅠA)A-(CH2)p-B- (ⅠA)其中A是鹵素、羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲?；?、N-C1-6烷基氨甲?；騈,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基，p是1-6,B是一條鍵、氧、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基或-C(O)NH-，條件是p是2或更大，除非B是一條鍵或-C(O)NH-，或R1是式(ⅠB)D-E- (ⅠB)其中D是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，E是一條鍵、C1-6亞烷基、C1-6亞烷基氧、氧、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基、C1-6亞烷基亞氨基、N-(C1-6烷基)-C1-6亞烷基亞氨基、-C(O)NH-、-SO2NH、-NHSO2-或C2-6烷?；鶃喭榛⑶胰魏畏蓟?、雜芳基或雜環(huán)基可選擇被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的基團(tuán)取代羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲?；-C1-6烷基氨甲?；?、N-(C1-6烷基)2氨甲?；2-6烷?；?、氨基、N-C1-6烷基氨基和N,N-(C1-6烷基)2氨基，R2是氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；R3是氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；R4是氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羥基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C2-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基或C3-7環(huán)烷基，或R4是式-K-J (ⅠC)其中J是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，K是一條鍵、氧、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基、氧C1-6亞烷基、亞氨基C1-6亞烷基、N-(C1-6烷基)亞氨基C1-6亞烷基、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2或-NHC(O)-C1-6亞烷基，并且任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選擇被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的基團(tuán)取代羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨甲?；⒓柞；?、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨甲?；?、N,N-(C1-6烷基)2氨甲?；2-6烷?；?、C1-6烷?；?、C1-6烷?；被?、N-C1-6烷基氨磺酰、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺酰-N-(C1-6烷基)氨基，或任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選擇被一個(gè)或多個(gè)式(ⅠA’)基團(tuán)和/或式(ⅠB’)基團(tuán)取代-B1-(CH2)p-A1(ⅠA’)其中A1是鹵素、羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基氨甲?；騈,N-(C1-6烷基)2氨甲?；?，p是1-6,B1是一條鍵、氧、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基或-NHC(O)-，條件是p是2或更大，除非B1是一條鍵或-NHC(O)-；式(ⅠB’)-E1-D1(ⅠB’)其中D1是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，E1是一條鍵、C1-6亞烷基、氧C1-6亞烷基、氧、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基、亞氨基C1-6亞烷基、N-(C1-6烷基)亞氨基C1-6亞烷基、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-或-NHC(O)-C1-6亞烷基，并且任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選擇被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的基團(tuán)取代羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲?；?、N-C1-6烷基氨甲?；,N-(C1-6烷基)2氨甲?；?、C2-6烷?；被?、N-C1-6烷基氨基和N,N-(C1-6烷基)2氨基；R5是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基或N,N-(C1-6烷基)2氨基；m是1、2或3；q是0、1、2、3或4；或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯；條件是不包括4-(3-乙酰氨基苯胺基)-6,7-二甲氧喹唑啉；和
4-(3-苯甲酰氨基苯胺基)-6,7-二甲氧喹唑啉。
在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但涉及具體的烷基如丙基僅僅是特指直鏈型的。例如，“C1-6烷基”包括丙基、異丙基和叔丁基。然而，述及具體的烷基如丙基僅僅是特指直鏈型的，述及具體的支鏈烷基如異丙基僅僅是特指支鏈型的。同樣的慣例適用于其他基團(tuán)，例如“氨基C2-6烷氧基”包括2-氨基乙氧基、2-氨基丙氧基和3-氨基-2-甲基丙氧基。術(shù)語(yǔ)“鹵素”指的是氟、氯、溴和碘。
術(shù)語(yǔ)“芳基”指的是苯基或萘基。
除非另有進(jìn)一步的說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指的是單環(huán)-、雙環(huán)-或三環(huán)-的5-14元環(huán)，含有一定的不飽和度，具有至多5個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，其中一個(gè)-CH2-基團(tuán)可選擇被-C(O)替換，一個(gè)環(huán)氮原子可選擇帶有一個(gè)C1-6烷基基團(tuán)或一個(gè)環(huán)氮原子可選擇被氧化形成N-氧化物?！半s芳基”的實(shí)例包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、氧代吡啶基、氧代喹啉基、嘧啶基、吡嗪基、氧代吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、N-甲基氧代喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、占噸基、喹喔啉基、吲唑基、苯并呋喃基和cinnolinolyl。
除非另有進(jìn)一步的說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”指的是完全飽和的單-或雙環(huán)-的5-14元環(huán)，具有至多5個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，其中一個(gè)-CH2-基團(tuán)可選擇被-C(O)替換或一個(gè)環(huán)氮原子可選擇帶有一個(gè)C1-6烷基基團(tuán)。這種雜環(huán)基的實(shí)例包括嗎啉基、N-甲基嗎啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基(piperidinyl)、高哌啶基、N-甲基哌啶基，哌嗪基、高哌嗪基和奎寧環(huán)基。
當(dāng)可選取代基選自“一個(gè)或多個(gè)”基團(tuán)時(shí)，很清楚這一定義包括選自指定基團(tuán)之一或選自指定基團(tuán)中的兩種或多種的所有取代基。通常有1、2或3個(gè)這樣任選的取代基。例如，當(dāng)可選取代基選自一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-6烷氧基和C1-6烷基的基團(tuán)時(shí)，取代基的可能組合的實(shí)例包括1)一個(gè)溴基，2)兩個(gè)氯基，3)一個(gè)甲氧基、乙氧基和丙氧基，4)一個(gè)氟和一個(gè)甲氧基，5)一個(gè)甲氧基，一個(gè)甲基和一個(gè)乙基，和6)一個(gè)氯，一個(gè)甲氧基和一個(gè)乙基。
很清楚式(Ⅰ)化合物內(nèi)的雙環(huán)顯示為有一個(gè)氫原子結(jié)合在N原子和G基團(tuán)之間的碳原子上以便表明該位置是未被取代的。因此很清楚該氫原子不能被R1取代基代替。然而，很清楚當(dāng)G是CH基團(tuán)以致于雙環(huán)是一個(gè)喹啉環(huán)時(shí)，該喹啉環(huán)的3-位置上可帶有任何一個(gè)R1取代基。
下表給出了在本說(shuō)明書(shū)中使用的通用術(shù)語(yǔ)的定義范圍內(nèi)的基團(tuán)實(shí)例
在R1和R4定義范圍內(nèi)的連接基團(tuán)B、E、B1、E1和K中，下表給出了在這些通用術(shù)語(yǔ)范圍內(nèi)的基團(tuán)實(shí)例
為避免疑義，很清楚當(dāng)例如R1是式(ⅠB)基團(tuán)D-E- (ⅠB)和連接基團(tuán)E是例如，C1-6亞烷基氧基如-CH2CH2O-時(shí)，這是一個(gè)CH2基團(tuán)結(jié)合到D上，O原子結(jié)合到式(Ⅰ)內(nèi)的雙環(huán)上。同樣當(dāng)例如R4是式(ⅠB’)基團(tuán)-E1-D1(ⅠB’)和連接基團(tuán)E1是例如亞氨基C1-6亞烷基基團(tuán)如-NHCH2CH2-時(shí)，這表示一個(gè)CH2基團(tuán)結(jié)合到D1上，NH基團(tuán)結(jié)合到式(Ⅰ)內(nèi)的雙環(huán)上。類(lèi)似的約定適用于其他二配位基連接基團(tuán)。
很清楚，由于一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，在上述式(Ⅰ)的某些化合物中可能以旋光或外消旋的形式存在，在本發(fā)明的定義中包括任何這樣具有抑制細(xì)胞因子特別是TNF特性的旋光體或外消旋體。旋光體的合成可通過(guò)本領(lǐng)域已知的有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來(lái)進(jìn)行，例如通過(guò)用旋光性原料合成或拆分外消旋體。同樣，可使用下文引用的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)評(píng)估對(duì)TNF的抑制性。
R1、R2、R3、R4、R5、G、q和m的優(yōu)選值如下。
優(yōu)選R1是羥基、鹵素、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲?；鵆1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、雜環(huán)C1-6烷基、雜環(huán)C1-6烷氧基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)C1-6烷基氨基C1-6烷基或雜芳基C1-6烷氧基。
更優(yōu)選R1是羥基、鹵素、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基哌嗪-1-基C1-6烷基、高哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基高哌嗪-1-基C1-6烷基、吡咯烷基C1-6烷氧基、哌啶基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)吡咯烷基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌啶基C1-6烷氧基、嗎啉基C1-6烷氧基、哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌嗪基C1-6烷氧基、高哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)高哌嗪基C1-6烷氧基、吡咯烷基氧、哌啶基氧、嗎啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基或吡啶基C1-6烷氧基。
更特別的R1是甲氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二異丙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、N-甲基哌啶-2-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、N-甲基-5-氧吡咯烷-2-基甲氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-(2-氧咪唑烷-1-基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基或3-吡啶-3-基丙氧基。
進(jìn)一步更特別的R1是甲氧基、2-二異丙基氨基乙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、3-嗎啉代丙氧基或3-吡咯烷-1-基丙氧基。
更優(yōu)選R1是C1-6烷氧基、雜環(huán)C1-6烷氧基或雜芳基C1-6烷氧基。
更優(yōu)選R1是C1-6烷氧基、嗎啉基C1-6烷氧基、吡咯烷基C1-6烷氧基、吡啶基C1-6烷氧基、哌啶-1-基C1-6烷氧基、哌嗪-1-基C1-6烷氧基或4-C1-6烷基哌嗪-1-基C1-6烷氧基。
特別是R1是C1-4烷氧基、嗎啉基C2-4烷氧基、吡咯烷基C2-4烷氧基或吡啶基C2-4烷氧基。
更特別的是R1是甲氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基或3-吡啶-3-基丙氧基。
優(yōu)選R2是氫、C1-6烷基或鹵素。
更優(yōu)選R2是氫、C1-4烷基或鹵素。
特別是R2是氫、甲基、氟或氯。
更特別的是當(dāng)R3是氫時(shí)，R2是C1-4烷基或鹵素。
優(yōu)選R3是氫、C1-6烷基或鹵素。
更優(yōu)選R3是氫、C1-4烷基或鹵素。
特別是R3是氫、甲基、氟或氯。
更特別的是當(dāng)R2是氫時(shí)，R3是C1-4烷基或鹵素。
優(yōu)選R4是氫或C1-6烷氧基或R4是可選擇被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基或雜環(huán)基取代的芳基或雜芳基。
更優(yōu)選R4是氫或C1-6烷氧基或R4是可選擇被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的芳基或雜芳基，該取代基選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、吡咯烷-1-基、哌啶基、嗎啉代基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基或4-C1-6烷基高哌嗪-1-基。
更優(yōu)選R4是氫或C1-6烷氧基或R4是可選擇被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的芳基或雜芳基，該取代基選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、哌啶基、嗎啉代基或哌嗪基。
更優(yōu)選R4是氫或C1-4烷氧基或R4是可選擇被一個(gè)或兩個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、嘧啶基或吡啶基，該取代基選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N,N-(C1-4烷基)2氨基、哌啶基、嗎啉代基或哌嗪基。
特別是R4是氫或甲氧基或R4是可選擇被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基、呋喃基、異噁唑基或吡啶基，該取代基選自氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、N,N-二甲基氨基或嗎啉基。
更特別的是R4是氫、甲氧基、苯基、2-甲基苯基、3-(N,N-二甲基氨基)苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-氰基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-嗎啉代苯基、2-呋喃基、2-氯代吡啶-5-基，2-嗎啉代吡啶-4-基或異噁唑-5-基。
進(jìn)一步更特別的是R4是可選擇被N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基或嗎啉基取代的吡啶基。
更特別的是R4是2-嗎啉代吡啶-4-基。
優(yōu)選R5是氫。
優(yōu)選G是N。
優(yōu)選m是2或3。
特別是m是1、2或3。
優(yōu)選q是0或1。
如上文定義，當(dāng)上文定義的任何含一個(gè)結(jié)合2個(gè)碳原子的CH2基團(tuán)或一個(gè)結(jié)合了1個(gè)碳原子的CH3基團(tuán)的R1或R4可選擇在每個(gè)所述CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)取代基，該取代基選自羥基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基和雜環(huán)基，如此形成的合適取代基包括例如取代的雜環(huán)C1-6烷氧基如2-羥基-3-哌啶子基丙氧基和2-羥基-3-嗎啉代丙氧基，取代的氨基C1-6烷氧基如3-氨基-2-羥基丙氧基，取代的N-C1-6烷基氨基C1-6烷氧基如2-羥基-3-甲基氨基丙氧基，取代的N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基如3-二甲基氨基-2-羥基丙氧基、3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]丙氧基和3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-羥基丙氧基，取代的雜環(huán)基C1-6烷基氨基如2-羥基-3-哌啶子基丙基氨基和2-羥基-3-嗎啉代丙基氨基，取代的氨基C1-6烷基氨基如3-氨基-2-羥基丙基氨基，取代的N-C1-6烷基氨基C1-6烷基氨基如2-羥基-3-甲基氨基丙基氨基，取代的N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基如3-二甲基氨基-2-羥基丙基氨基、3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]丙基氨基和3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-羥基丙基氨基，取代的N-C1-6烷基氨基C1-6烷基如2-二甲基氨基乙基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2,2-二甲基丙基氨基甲基、2-嗎啉代乙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基和3-嗎啉代丙基氨基甲基。
q和R4的優(yōu)選組合如下。
當(dāng)q是0，優(yōu)選R4是氫或C1-6烷氧基或R4是可選擇被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的芳基或雜芳基，所述取代基選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基。當(dāng)q是1，優(yōu)選R4是氫或C1-6烷氧基。當(dāng)q是2，優(yōu)選R4是氫。
當(dāng)q是0，優(yōu)選R4是氫或C1-6烷氧基或R4是可選擇被一個(gè)或兩個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基、噻吩基、呋喃基、惡唑基、異惡唑基、嘧啶基或吡啶基，所述取代基是鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N,N-(C1-4烷基)2氨基、哌啶基、嗎啉代基或哌嗪基。當(dāng)q是1，更優(yōu)選R4是氫或C1-6烷氧基。
當(dāng)q是0，優(yōu)選R4是氫或甲氧基或R4是可選擇被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基、呋喃基、異惡唑基或吡啶基，所述取代基是氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、N,N-二甲基氨基或嗎啉代基。當(dāng)q是1，優(yōu)選R4是氫或甲氧基。
當(dāng)q是0，更特別優(yōu)選R4是氫、甲氧基、苯基、2-甲基苯基、3-(N,N-二甲基氨基)苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-氰基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-嗎啉代苯基、2-呋喃基、2-氯代吡啶-5-基，2-嗎啉代吡啶-4-基或異惡唑-5-基。
R1和m的優(yōu)選組合如下。
當(dāng)m是2，優(yōu)選R1是C1-6烷氧基、雜環(huán)基C1-6烷氧基或雜芳基C1-6烷氧基。當(dāng)m是3，優(yōu)選R1是C1-6烷氧基。
當(dāng)m是2，更優(yōu)選R1是C1-4烷氧基、嗎啉基C2-4烷氧基、吡咯烷基C2-4烷氧基或吡啶基C2-4烷氧基。當(dāng)m是3，優(yōu)選R1是C1-4烷氧基。
當(dāng)m是2，特別優(yōu)選R1是甲氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基或3-吡啶-3-基丙氧基。當(dāng)m是3，特別優(yōu)選R1是甲氧基。
當(dāng)m是2，更特別優(yōu)選(R1)m是6,7-二甲氧基、6-甲氧基-7-[2-嗎啉代乙氧基]、6-甲氧基-7-[3-嗎啉代丙氧基]、6-甲氧基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)或6-甲氧基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)。當(dāng)m是3，更特別預(yù)選(R1)m是6,7,8-三甲氧基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R4是氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羥基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C2-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基或N,N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R4是式-K-J (ⅠC)其中J是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，K是一條鍵、氧、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基、氧C1-6亞烷基、亞氨基C1-6亞烷基、N-(C1-6烷基)亞氨基C1-6亞烷基、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2或-NHC(O)-C1-6亞烷基，任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選擇被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的基團(tuán)取代羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰基、甲?；?、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C2-6烷?；1-6烷?；酢1-6烷?；被?、N-C1-6烷基氨磺酰、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺酰-N-(C1-6烷基)氨基，或任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選擇被一個(gè)或多個(gè)式(ⅠA’)或(ⅠB’)基團(tuán)取代，其中A1、B1、D1和E1如式(Ⅰ)定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中G是CH。
本發(fā)明另一方面提供了一種式(Ⅰ)化合物(如上所述)其中R1是羥基、鹵素、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲?；鵆1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-G1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、雜環(huán)基C1-6烷基、雜環(huán)基C1-6烷氧基、雜環(huán)基氧、雜環(huán)基C1-6烷基氨基C1-6烷基或雜芳基C1-6烷氧基；R2是氫、C1-6烷基或鹵素；R3是氫、C1-6烷基或鹵素；R4是氫或C1-6烷氧基或R4是可選擇被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的芳基或雜芳基，所述取代基選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基或雜環(huán)基；R5是氫；G是N；m是1、2或3；和q是0或1；或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
本發(fā)明另一方面提供了一種式(Ⅰ)化合物(如上所述)其中R1是羥基、鹵素、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基哌嗪-1-基C1-6烷基、高哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基高哌嗪-1-基C1-6烷基、吡咯烷基C1-6烷氧基、哌啶基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)吡咯烷基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌啶基C1-6烷氧基、嗎啉基C1-6烷氧基、哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌嗪基C1-6烷氧基、高哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)高哌嗪基C1-6烷氧基、吡咯烷基氧、哌啶基氧、嗎啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基或吡啶基C1-6烷氧基；R2是氫、C1-6烷基或鹵素；R3是氫、C1-6烷基或鹵素；R4是氫或C1-6烷氧基或R4是可選擇被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的芳基或雜芳基，所述取代基選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、吡咯烷-1-基、哌啶基、嗎啉代基、哌嗪基；4-C1-6烷基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基或4-C1-6烷基高哌嗪-1-基；R5是氫；G是N；m是1、2或3；和q是0或1；
或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
本發(fā)明另一方面提供了一種式(Ⅰ)化合物(如上所述)其中R1是C1-6烷氧基、雜環(huán)基C1-6烷氧基或雜芳基C1-6烷氧基；R2是氫、C1-6烷基或鹵素；R3是氫、C1-6烷基或鹵素；R4是氫或C1-6烷氧基或R4是可選擇被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的芳基或雜芳基，所述取代基選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或N,N-(C1-6烷基)2氨基；R5是氫；G是N；m是2或3；和q是0或1；或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
本發(fā)明另一方面提供了一種式(Ⅰ)化合物(如上所述)其中R1是C1-6烷氧基、嗎啉基C1-6烷氧基、吡咯烷基C1-6烷氧基或吡啶基C1-6烷氧基；R2是氫、C1-6烷基或鹵素；R3是氫、C1-6烷基或鹵素；R4是氫或C1-6烷氧基或R4是可選擇被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的芳基或雜芳基，所述取代基選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、哌啶基、嗎啉代基或哌嗪基；R5是氫；G是N；m是2或3；和q是0或1；或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
本發(fā)明另一方面提供了一種式(Ⅰ)化合物(如上所述)其中R1是C1-4烷氧基、嗎啉基C2-4烷氧基、吡咯烷基C2-4烷氧基或吡啶基C2-4烷氧基；R2是氫、甲基、氟或氯；R3是氫、甲基、氟或氯；R4是氫或甲氧基或R4是可選擇被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基、呋喃基、異噁唑基或吡啶基，所述取代基選自氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、N,N-二甲基氨基或嗎啉基；R5是氫；G是N；m是2或3；和q是0或1；或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
本發(fā)明另一方面提供了一種式(Ⅰ)化合物(如上所述)其中R1是甲氧基、2-嗎啉代基乙氧基、2-嗎啉代基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基或3-吡啶-3-基丙氧基；R2是氫、甲基、氟或氯；R3是氫、甲基、氟或氯；R4是氫、甲氧基、苯基、2-甲基苯基、3-(N,N-二甲基氨基)苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-氰基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-嗎啉代苯基、2-呋喃基、2-氯代吡啶-5-基，2-嗎啉代吡啶-4-基或異噁唑-5-基；R5是氫；G是N；m是2或3；和q是0或1；或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
本發(fā)明另一方面提供了一種式(Ⅰ)化合物(如上所述)其中R1是甲氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二異丙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、N-甲基哌啶-2-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、N-甲基-5-氧吡咯烷-2-基甲氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-(2-氧咪唑烷-1-基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基或3-吡啶-3-基丙氧基；R2是氫、甲基、氟或氯；R3是氫、甲基、氟或氯；R4是可選擇被N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基或嗎啉代基取代的吡啶基；R5是氫；G是N；m是1、2或3；和q是0；或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
優(yōu)選的化合物是實(shí)施例1-86的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
特別優(yōu)選的化合物是實(shí)施例18、20、23、26、31、33、34、36、40、44、45或48的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
更特別優(yōu)選的化合物是實(shí)施例56、58、60、61、62、63、64、65、66、68、69或73的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
本發(fā)明進(jìn)一步特別優(yōu)選的化合物是，例如4-(3-苯甲酰氨基-4-氟代苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉，6-(2-二異丙基氨基乙氧基)-7-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-酰胺基)苯胺基]喹唑啉，6-(2-二甲基氨基乙氧基)-7-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-酰胺基)苯胺基]喹唑啉，或6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-7-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-酰胺基)苯胺基]喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
本發(fā)明進(jìn)一步特別優(yōu)選的化合物是，例如4-(3-苯甲酰氨基-4-氟代苯胺基)-6,7-二甲氧基喹啉；或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
適宜的式(Ⅰ)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是，例如堿性足夠強(qiáng)的式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽，例如與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來(lái)酸的酸加成鹽；或例如酸性足夠強(qiáng)的式(Ⅰ)化合物的鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽，或銨鹽，或與有機(jī)堿如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺形成的鹽。
本領(lǐng)域已知有各種形式的前體藥物。這種前體藥物的衍生物例如見(jiàn)Design of Prodrugs，由H.Bundgaard編輯，(Elseriver,1985)和Methods in Enzymology，第42卷第309-396頁(yè)，由K.Widder等編輯，(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第五章“Design adApplication of Prodrugs”，由H.Bundgaard編輯，第113-191頁(yè)(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)。
這種前體藥物的實(shí)例可用于形成式(Ⅰ)化合物的體內(nèi)可裂解酯。含一個(gè)羧基的式(Ⅰ)化合物的體內(nèi)可裂解酯是，例如一種藥學(xué)上可接受的酯，該酯在人類(lèi)或動(dòng)物體內(nèi)裂解產(chǎn)生parent acid。對(duì)羧基適合的藥學(xué)上可接受的酯包括C1-6烷氧基酯，例如甲氧基甲基；C1-6烷?；跫谆?，例如新戊酰氧甲基；2-苯并呋喃酮基酯；C3-8環(huán)烷氧基羰基氧C1-6烷基酯，如1-環(huán)己基羰基氧乙基；1,3-二oxolan-2-yl甲基酯，例如5-甲基-1,3-二oxolan-2-yl甲基；和C1-6烷氧基羰基氧乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧乙基；并且可在本發(fā)明化合物中的任何羧基上形成。
為了將式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯用于包括人類(lèi)的哺乳動(dòng)物的治療(包括預(yù)防療法)，通常按照標(biāo)準(zhǔn)的制藥學(xué)慣例配制成藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面，提供了一種藥物組合物，該組合物包括一種如上定義的式(Ⅰ)的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯結(jié)合一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明的組合物可以是適合口服(例如片劑、碇劑、硬膠囊或軟膠囊、水懸浮液或油狀懸浮液、乳劑、可分散性粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、適合表面應(yīng)用(例如乳膏、軟膏、凝膠、或水狀或油狀溶液或懸浮液)、適合通過(guò)吸入法給藥(例如細(xì)粉或液體氣霧劑)、適合吹入法給藥(例如細(xì)粉)或適合腸道外給藥(例如用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或肌內(nèi)給藥的無(wú)菌水溶液或油狀溶液或用于直腸給藥的栓劑)的形式。
可通過(guò)本領(lǐng)域熟知的常規(guī)程序使用常規(guī)的藥用賦形劑來(lái)得到本發(fā)明的組合物。因此，打算用于口服的組合物可含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。
適合用于片劑的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括例如惰性稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，成粒劑和崩解劑如玉米淀粉或藻酸；粘合劑如淀粉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑如對(duì)-羥基苯甲酸乙酯或丙酯，和抗氧化劑如抗壞血酸。片劑可以是未包衣或有包衣的以改變其崩解性和隨后活性成分在胃腸道內(nèi)的吸收，或提高其穩(wěn)定性和/或外觀，無(wú)論哪種情況都使用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)包衣劑和程序。
口服組合物可用硬膠囊的形式，其中的活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或用軟膠囊的形式，其中的活性成分與水或油如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水懸浮液通常含細(xì)粉末形式的活性成分與一種或多種懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹(shù)膠和阿拉伯樹(shù)膠；分散劑或潤(rùn)濕劑如卵磷脂或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物例如十七亞乙基氧十六醇，或環(huán)氧乙烷與源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。水懸浮液還可含一種或多種防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、調(diào)味劑和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
通過(guò)將活性成分懸浮于植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中可配制油狀懸浮液。該油狀懸浮液還可含有一種增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或十六醇?？梢约尤肴缟纤械奶鹞秳┖驼{(diào)味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可通過(guò)加入抗氧化劑如抗壞血酸而得以保存。
適合通過(guò)加入水制備水懸浮液的可分散性粉劑和顆粒劑通常含有活性成分和一種分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑例如上文所述。也可存在額外的賦形劑如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可用水包油(oil-in-water)乳劑的形式。油相可以是植物油如橄欖油或花生油，或礦物油如液體石蠟或上述任何物質(zhì)的混合物。適合的乳化劑可以是例如天然存在的樹(shù)膠如阿拉伯樹(shù)膠或黃蓍樹(shù)膠，天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂、源自脂肪酸和己糖醇酐所酯或偏酯(例如山梨糖醇酐單油酸酯)和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。該乳劑還可含甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖配制而成，并且還可含緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。
藥物組合物還可用無(wú)菌可注射的水或油懸浮液的形式，可按照已知方法使用一種或多種上述適當(dāng)?shù)姆稚┗驖?rùn)濕劑和懸浮劑來(lái)配制。無(wú)菌可注射制劑還可以是一種在無(wú)毒胃腸可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射的溶液或懸浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。
栓劑可通過(guò)將有效成分與一種適合的非刺激性賦形劑混合來(lái)制備，該賦形劑在常溫下是固體但在直腸體溫下是液體，并因此在直腸中融化釋放出藥物。合適的賦形劑包括例如可可脂和聚乙烯乙二醇。
局部制劑如乳膏、軟膏、凝膠和水狀或油狀溶液或懸浮液通?？赏ㄟ^(guò)使用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法將活性成分與常規(guī)的局部可接受的賦形劑或稀釋劑配制到一起而得到。
通過(guò)吹入法給藥的組合物可以是含平均直徑例如30μm或更小的顆粒的細(xì)粉末形式，該粉末本身包括單獨(dú)的活性成分或用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體如乳糖稀釋的活性成分。然后可將吹入法的粉末方便地保留在膠囊中，該膠囊含例如1-50mg活性成分，以便用渦輪-吸入器裝置使用，該裝置例如用于吹入已知制劑色甘酸二鈉。
通過(guò)吸入給藥的組合物可以是常規(guī)的加壓氣霧劑，該氣霧劑將活性成分分配成含固體粉末或液滴的氣霧劑。可使用常規(guī)的氣霧劑推進(jìn)劑例如揮發(fā)性氟化烴或烴，并且該氣霧劑裝置可便利地設(shè)置成分配計(jì)量的活性成分。
欲獲取對(duì)制劑更多的信息，讀者可參考綜合醫(yī)藥化學(xué)(Comprehensive Medicinal Chemistry)第5卷25.2章(CorwinHansch；編委會(huì)主席)，Pergamon出版社1990。
與一種或更多種賦形劑組合以形成單一劑型的活性組分的量需依治療接受者和給藥的具體途徑而變。例如，旨在對(duì)人口服的劑型通常包括，例如0.5mg到2g活性成分與一種適當(dāng)和方便量的賦形劑，該賦形劑的量為總組合物重量的約5-98％。單位劑型通常含有約1mg到約500mg的活性成分。欲知關(guān)于給藥途徑和劑量方式更多的信息，讀者可以參照合成醫(yī)藥化學(xué)(Comprehensive MedicinalChemistry)第5卷25.3章(Corwin Hansch；編委會(huì)主席)，Pergamon出版社1990。
根據(jù)已知的藥物原理，式(Ⅰ)的化合物用于治療和預(yù)防目的的劑量依病情的種類(lèi)和嚴(yán)重程度、動(dòng)物或患者的年齡和性別、以及給藥途徑而變。
在使用式(Ⅰ)的化合物用于治療或預(yù)防目的時(shí)，假設(shè)需要分劑量，通常的用法是日劑量范圍在例如0.5mg到75mg/千克體重，優(yōu)選為0.5到40mg/千克體重。一般地，當(dāng)采用腸胃外途徑時(shí)將使用較低的劑量。因此，例如，對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，通常使用的劑量范圍為例如每千克體重為0.5到30mg。類(lèi)似地，對(duì)于通過(guò)吸入方式的給藥，使用的劑量通常為每千克0.5到25mg。然而，優(yōu)選口服給藥，尤其是以片劑形式。通常，單位劑型含有約1mg到500mg本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物可以與在治療病癥時(shí)使用的其他藥物和治療方法結(jié)合使用，所述病癥可受益于細(xì)胞因子，尤其是TNF和IL-1的抑制。例如，式(Ⅰ)的化合物能與在治療本說(shuō)明書(shū)中上述類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、應(yīng)激性腸疾病、多發(fā)性硬化、AIDS、膿毒性休克、充血性心力衰竭、缺血性心臟病、牛皮癬和其他疾病時(shí)使用的治療方法和藥物結(jié)合使用。
例如，借助于其抑制細(xì)胞因子的能力，式(1)的化合物在治療某些炎性和非-炎性疾病時(shí)有價(jià)值，這些疾病目前使用一種抑制環(huán)加氧酶非甾類(lèi)抗炎性藥物(NSAID)例如消炎痛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、乙酰水楊酸、異丁苯丙酸、蘇靈大、甲苯酰吡酸和吡氧噻嗪。將式(Ⅰ)的化合物與NSAID一起給藥可使后者產(chǎn)生治療效果所需的量降低。因此，就降低了NSAID副作用例如腸胃副作用產(chǎn)生的可能性。因而根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，提供了一種藥物組合物和一種藥學(xué)接受的稀釋劑或載體，該組合物含有式(Ⅰ)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯，結(jié)合或混合一種抑制環(huán)加氧酶非甾類(lèi)抗炎性劑。
本發(fā)明的化合物還可以與抗-發(fā)炎劑例如5-脂氧合酶(例如在歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?351194、0375368、0375404、0375452、0375457、0381375、0385662、0385663、0385679、0385680公開(kāi)的)一起使用。
式(Ⅰ)的化合物在治療例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)與抗關(guān)節(jié)炎劑例如金、氨甲喋呤、類(lèi)固醇和青霉胺結(jié)合使用，和在例如治療骨關(guān)節(jié)炎的情況下與類(lèi)固醇結(jié)合使用。
本發(fā)明的化合物還可以與軟骨保護(hù)劑、抗退行性劑和/或修復(fù)劑例如Diacerhein、透明質(zhì)酸制劑例如Hyalan、Rumalon、Arteparon和葡糖胺鹽例如Antril治療退行性疾病，例如骨關(guān)節(jié)炎。
式(Ⅰ)的化合物可以在治療哮喘時(shí)與抗哮喘劑例如支氣管擴(kuò)張藥和白細(xì)胞三烯結(jié)合使用。
如果被制成固定的劑量，這種混合產(chǎn)品使用在本文所述的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物以及在其核準(zhǔn)范圍內(nèi)的其他藥學(xué)活性劑。當(dāng)混合劑型不適當(dāng)時(shí)，可考慮順次使用。
盡管式(Ⅰ)的化合物首要價(jià)值是作為用于溫血?jiǎng)游?包括人)的治療劑，制藥需要抑制細(xì)胞因子的作用時(shí)都是有用的。因此，它們可用于在發(fā)展新的生物試驗(yàn)和尋找新的藥理學(xué)試劑作為藥學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種制備式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯的方法，該方法(除非另有說(shuō)明，其中R1、R2、R3、R4、R5、G、m和q如式(Ⅰ)定義)包括a)令式(Ⅱ)的苯胺 與式(Ⅲ)的?；衔锓磻?yīng) 其中L是如下定義的可替換基團(tuán)；b)令活化的式(Ⅳ)雜芳基 與式(Ⅴ)的苯胺反應(yīng) 其中L是如下定義的可替換基團(tuán)或c)為制備式(Ⅰ)化合物，其中的R1或者R4上的取代基是C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基S-、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基或取代的C1-6烷基氨基，通常在如下定義的適當(dāng)?shù)膲A的存在下將式(Ⅰ)的酰胺衍生物烷基化，其中的R1或R4上的一個(gè)取代基根據(jù)需要是羥基、巰基或氨基；和之后如有必要ⅰ)將式(Ⅰ)的一種化合物轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)的另一種化合物；ⅱ)去掉所有的保護(hù)基；和ⅲ)形成藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
上述不同方法的具體反應(yīng)條件如下對(duì)于方法a)，適宜的可替換基團(tuán)L是例如鹵素、活化的苯氧基或磺酰氧基，例如氯、溴、五氟苯氧基或甲烷磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。特別優(yōu)選的可替換基團(tuán)是氯和五氟苯氧基。
式(Ⅱ)的苯胺和式(Ⅲ)的?；衔锟稍谶m宜的惰性溶劑或稀釋劑例如二氯甲烷、乙腈、丁醇、四亞甲基砜、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮中，可選擇在適宜的堿的存在下，以及方便地在或接近室溫的溫度例如0-50℃下一起反應(yīng)。
適宜的堿是例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、醇鹽、氫氧化物或氫化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或氫化鉀，或有機(jī)金屬堿如烷基-鋰，例如正丁基-鋰，或二烷基氨基-鋰，例如二異丙基氨基鋰，或例如有機(jī)胺堿如吡啶、2,6-二甲基吡啶、可力丁(collidine)、4-二甲基氨基吡啶、三乙基胺、嗎啉或1,8-二氮雜-雙環(huán)-[5,4,0]-十一-7-烯。
式(Ⅱ)的苯胺可通過(guò)式(Ⅳ)的活化雜芳基按照下列方案的反應(yīng)來(lái)制備 其中Q是-NH2，或如果R2和R3是不同的以及要求區(qū)域?qū)Ｒ恍苑磻?yīng)時(shí)，Q可以是被適宜的保護(hù)基保護(hù)的氨基(如下所述)或硝基，之后保護(hù)基被去掉，或硝基被還原(例如用鐵粉和乙酸)，產(chǎn)生式(Ⅱ)的苯胺。
式(Ⅳ)的活化雜芳基是已知的化合物，是市場(chǎng)上可買(mǎi)到的或可通過(guò)本領(lǐng)域已知方法制備的。例如當(dāng)L在式(ⅣB)中是氯或在式(ⅣC)中是五氟苯氧基時(shí)，可通過(guò)下列方案由式(ⅣA)化合物制備適宜的式(Ⅳ)化合物，其中的式(ⅣA)化合物是已知化合物，可從市場(chǎng)上買(mǎi)到或通過(guò)本領(lǐng)域已知方法制備 對(duì)于方法b)，適宜的可替換基團(tuán)L如上定義。
式(Ⅳ)的活化雜芳基和式(Ⅴ)的苯胺可在質(zhì)子溶劑例如異丙醇的存在下，在酸例如在二乙醚中的氯化氫氣或氫氯酸的存在下，以及在方便地在或接近回流的溫度例如0-150℃下一起反應(yīng)。
式(Ⅴ)的苯胺是已知化合物，可從市場(chǎng)上買(mǎi)到或通過(guò)本領(lǐng)域已知方法制造。例如，式(Ⅴ)的苯胺可按照下列方案制備 其中Q如上定義。
式(ⅡB)、(Ⅲ)、(ⅤA)和(ⅤB)的化合物是已知化合物，可從市場(chǎng)上買(mǎi)到或通過(guò)本領(lǐng)域已知方法制備。
對(duì)于方法c)，適宜的烷基化試劑是例如本領(lǐng)域已知的，在如方法a)所述適宜的堿的存在下和在適宜的惰性溶劑或稀釋劑中，用于將羥基烷基化成烷氧基或取代的烷氧基，或?qū)€基烷基化成硫代烷基，或?qū)被榛赏榛被蛉〈耐榛被娜魏卧噭缤榛蛉〈榛u化物，例如C1-6烷基鹵化物、溴化物或碘化物或取代的C1-6烷基氯化物、溴化物或碘化物。
該反應(yīng)方便在例如10-150℃，優(yōu)選20-80℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
任何必要的保護(hù)基通?？蛇x自文獻(xiàn)中已公開(kāi)或有經(jīng)驗(yàn)的化學(xué)家已知的適合保護(hù)所述基團(tuán)的任何基團(tuán)，并且可通過(guò)常規(guī)方法引入。保護(hù)基團(tuán)可通過(guò)如文獻(xiàn)所述或有經(jīng)驗(yàn)的化學(xué)家已知的適合去掉所述保護(hù)基的任何簡(jiǎn)便方法來(lái)去掉，選擇這樣的方法以便有效去除保護(hù)基，并最低程度干擾分子內(nèi)別處的基團(tuán)。
為了方便，下面給出保護(hù)基的具體實(shí)例，其中的“低級(jí)”，例如在低級(jí)烷基中表示該修飾語(yǔ)適用的基團(tuán)優(yōu)選含1-4個(gè)碳原子。很清楚這些實(shí)例并非窮舉。下面列出的保護(hù)基的去除方法的具體實(shí)例同樣是非窮舉的。沒(méi)有具體提及的保護(hù)基的使用和去保護(hù)方法是有經(jīng)驗(yàn)的化學(xué)家可采用的并且是在本發(fā)明范圍之內(nèi)的。
羧基保護(hù)基可以是成酯的脂族醇或芳基脂族醇或成酯的硅烷醇(所述醇或硅烷醇優(yōu)選含1-20個(gè)碳原子)的殘基。羧基保護(hù)基的實(shí)例包括含直鏈或支鏈的C1-12烷基(例如異丙基、叔丁基)；低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丁氧基甲基)；低級(jí)脂族酰氧基低級(jí)烷基(例如乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、新戊酰氧甲基)；低級(jí)烷氧基羰基氧低級(jí)烷基(例如1-甲氧基羰基氧乙基、1-乙氧基羰基氧乙基)；芳基低級(jí)烷基(例如苯甲基、對(duì)-甲氧基苯甲基、鄰-硝基苯甲基、對(duì)-硝基苯甲基、二苯甲基和2-苯并呋喃酮基)；三(低級(jí)烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低級(jí)烷基)甲硅烷基低級(jí)烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和C2-6鏈烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)的酯。
特別適合去除羧基保護(hù)基的方法包括例如酸-、堿-、金屬-或酶催化的水解。
羥基保護(hù)基的實(shí)例包括含低級(jí)烷基(例如叔丁基)、低級(jí)鏈烯基(例如烯丙基)；低級(jí)烷?；?例如乙酰基)；低級(jí)烷氧基羰基(例如叔丁氧羰基)；低級(jí)鏈烯基氧羰基(例如烯丙基氧羰基)；芳基低級(jí)烷氧基羰基(例如苯甲酰氧羰基、對(duì)-甲氧基苯甲基氧羰基、鄰-硝基苯甲基氧羰基、對(duì)-硝基苯甲基氧羰基)；三低級(jí)烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低級(jí)烷基(例如苯甲基)的酯。
氨基保護(hù)基的實(shí)例包括含有甲?；?、芳烷基(例如苯甲基和取代的苯甲基、對(duì)-甲氧基苯甲基、硝基苯甲基和2,4-二甲氧基苯甲基和三苯基甲基)；二-對(duì)-茴香基甲基和呋喃基甲基；低級(jí)烷氧基羰基(例如叔丁氧羰基)；低級(jí)鏈烯基氧羰基(例如烯丙基氧羰基)；芳基低級(jí)烷氧基羰基(例如苯甲基氧羰基、對(duì)-甲氧基苯甲基氧羰基、鄰-硝基苯甲基氧羰基、對(duì)-硝基苯甲基氧羰基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亞烷基(例如亞甲基)；苯亞甲基和取代的苯亞甲基的酰胺或胺。
適合去除羥基和氨基保護(hù)基的方法包括例如對(duì)基團(tuán)如對(duì)-硝基苯甲基氧羰基的酸-、堿-、金屬-或酶催化的水解，對(duì)基團(tuán)如苯甲基的氫化和對(duì)基團(tuán)如鄰-硝基苯甲基氧羰基的光解。
參考Jerry March的高級(jí)有機(jī)化學(xué)(Advanced OrganicChemistry)，第4版，John Wiley&Sons 1992年出版，可見(jiàn)關(guān)于反應(yīng)條件和試劑的通用指導(dǎo)。參考Green等的有機(jī)合成(OrganicSynthesis)中的保護(hù)基(Protective Groups)，第2版，John Wiley&Sons出版，可見(jiàn)關(guān)于保護(hù)基的通用指導(dǎo)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上文所述的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯在通過(guò)治療處理人體或動(dòng)物體的方法中的應(yīng)用。
本發(fā)明另一方面提供了如上所述的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯用作藥物。
本發(fā)明另一方面提供使用如上所述的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯制造用于治療由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物。
本發(fā)明另一方面提供了治療由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括向溫血?jiǎng)游锸褂糜行Я康娜缟纤龅氖?Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
本發(fā)明另一方面提供了使用如上所述的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯制造用于治療由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物。
本發(fā)明另一方面提供了治療由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括向溫血?jiǎng)游锸褂糜行Я康娜缟纤龅氖?Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
本發(fā)明另一方面提供了使用如上所述的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯制造用于治療由TNF介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物。
本發(fā)明另一方面提供了治療由TNF介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括向溫血?jiǎng)游锸褂糜行Я康娜缟纤龅氖?Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
本發(fā)明另一方面提供了使用如上所述的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯制造用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的藥物。
本發(fā)明另一方面提供了抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，包括向溫血?jiǎng)游锸褂糜行Я康娜缟纤龅氖?Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
本發(fā)明另一方面提供了使用如上所述的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯制造用于抑制TNF的藥物。
本發(fā)明另一方面提供了抑制TNF的方法，包括向溫血?jiǎng)游锸褂糜行Я康娜缟纤龅氖?Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
本發(fā)明另一方面提供了使用如上所述的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯制造用于治療由p38激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物。
本發(fā)明另一方面提供了治療由p38激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括向溫血?jiǎng)游锸褂糜行Я康娜缟纤龅氖?Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
本發(fā)明另一方面提供了使用如上所述的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯制造用于產(chǎn)生p38激酶抑制作用的藥物。
本發(fā)明另一方面提供了能提供p38激酶抑制作用的方法，包括向溫血?jiǎng)游锸褂糜行Я康娜缟纤龅氖?Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
本發(fā)明另一方面提供了使用如上所述的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯制造用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏性腸疾病、多發(fā)性硬化、艾滋病、膿毒性休克、充血性心力衰竭、缺血性心臟病或牛皮癬的藥物。
本發(fā)明另一方面提供了治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏性腸疾病、多發(fā)性硬化、艾滋病、膿毒性休克、充血性心力衰竭、缺血性心臟病或牛皮癬的方法，包括向溫血?jiǎng)游锸褂糜行Я康娜缟纤龅氖?Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
下面的生物鑒定和實(shí)施例是用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的。
生物鑒定下面的生物鑒定用來(lái)測(cè)定本發(fā)明化合物的p38激酶抑制活性、TNF-抑制活性和抗關(guān)節(jié)炎作用體外酶檢定評(píng)定本發(fā)明化合物抑制p38激酶的能力。測(cè)定了具體的試驗(yàn)化合物對(duì)每種p38α和p38β酶異構(gòu)體的活性。
從Image克隆45578(Genomics,1996,33,151)中分離人類(lèi)重組MKK6(GenBank Accesion Number G1209672)并使用J.Han等在生物化學(xué)雜志(Journal of biological chemistry)1996,271,2886-2891公開(kāi)的類(lèi)似方法利用其在pGEX載體內(nèi)產(chǎn)生GST融合蛋白形式的蛋白。用J.Han等在Biochimica et Biophysica Acta,1995,1265,224-227和Y.Jiang等在生物化學(xué)雜志,1996,271,17920-17926描述的類(lèi)似方法，使用為人p38α和p38β基因5’和3’端設(shè)計(jì)的寡核苷酸，通過(guò)人淋巴母細(xì)胞(GenBank Accession NumberGM1416)cDNA和人胎腦cDNA[使用Gibco superscript cDNA合成試劑盒(kit)從mRNA合成(Clontech，目錄號(hào)6525-1)]的PCR擴(kuò)增分別分離P38α(GenBank Accession Number G529039)和p38β(GenBank Accession Number G1469305)。
這兩種蛋白異構(gòu)體都表達(dá)在PET載體大腸桿菌中。產(chǎn)生的人重組p38α和p38β異構(gòu)體是5’c-myc、6His標(biāo)記蛋白。MKK6和p38蛋白質(zhì)都是使用標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)純化的使用谷胱甘肽瓊脂糖凝膠柱純化GSTMKK6，使用螯合鎳柱純化p38蛋白質(zhì)。
在使用前將p38酶與MKK6一起在30℃孵育3小時(shí)來(lái)活化p38酶。未活化的大腸桿菌表達(dá)的MKK6保留足夠的活性以充分活化這兩種p38異構(gòu)體。該活化孵育物包括p38α(10mg/ml 10μl)或p38β(5mg/ml 10μl)與MKK6(1mg/ml 10μl)、“激酶緩沖液”[100μl；含Tris(50mM)、EGTA(0.1mM)、原釩酸鈉(0.1mM)和β-巰基乙醇(0.1％pH7.4的緩沖液)]和MgATP(30μl50mM Mg(OCOCH3)2和0.5mM ATP)。這就產(chǎn)生足夠用于3個(gè)微滴定板的活化p38酶。
將試驗(yàn)化合物溶解在DMSO中，并將10μl 1∶10稀釋在“激酶緩沖液”中的樣品加到一個(gè)微滴定板孔中。對(duì)于單劑量試驗(yàn)，化合物在10μM進(jìn)行試驗(yàn)。然后加入“激酶檢定混合物”[30μl；含有髓磷脂堿性蛋白(Gibco BRL目錄號(hào)1322B-010；1ml 3.33mg/ml水溶液)、活化的p38酶(50μl)和“激酶緩沖液”(2ml)]，接著加入“標(biāo)記的ATP”[10μl；含有50μM ATP、0.1μCi33PATP(Amersham國(guó)際目錄號(hào)BF1000)和50Mm Mg(OCOCH3)2]。將平板在室溫下溫和攪拌進(jìn)行孵育。將含p38α的平板孵育90分鐘，含p38β的平板孵育45分鐘。通過(guò)添加50μl 20％三氯乙酸(TCA)終止孵育。將沉淀的蛋白質(zhì)用p38激酶磷酸化，確定試驗(yàn)化合物抑制磷酸化反應(yīng)的能力。使用Canberra Packard Unifilter過(guò)濾平板，并用2％的TCA洗滌，干燥過(guò)夜，在頂端計(jì)數(shù)閃爍計(jì)數(shù)器上進(jìn)行計(jì)數(shù)。
試驗(yàn)化合物最初在單劑量檢測(cè)，重新檢測(cè)活性化合物以確定IC50值。
基于體外細(xì)胞的鑒定(ⅰ)PBMC使用人外周血單核細(xì)胞評(píng)定本發(fā)明化合物抑制TNFα的能力，該細(xì)胞在受到脂多糖刺激時(shí)會(huì)合成和分泌TNFα。
通過(guò)密度離心(LymphoprepTM；Nycomed)從肝素化(10單位/ml肝素)的人血中分離外周血單核細(xì)胞(PBMC)。將單核細(xì)胞再懸浮于培養(yǎng)基[RPMI 1640介質(zhì)(Gibco)，添加了50單位/ml青霉素、50μg/ml鏈霉素、2mM谷氨酰胺和1％熱失活的人AB血清(Sigma H-1513)]中。將化合物溶解在DMSO中，濃度為50mM，在培養(yǎng)基中以1∶100的比例稀釋?zhuān)S后在含1％DMSO的培養(yǎng)基中進(jìn)行連續(xù)稀釋。將PBMC(在160μl培養(yǎng)基中的2.4×105細(xì)胞)和20μl不同濃度的試驗(yàn)化合物(三次重復(fù)培養(yǎng))或20μl含1％DMSO的培養(yǎng)基對(duì)照孔)一起在濕潤(rùn)的(5％CO2/95％空氣)孵育箱(Falcon 3072；96孔平底組織培養(yǎng)板)中在37℃孵育30分鐘。將溶解在培養(yǎng)基中的20μl脂多糖[LPS E.Coli 0111:B4(Sigma L-4130)]加入適當(dāng)?shù)目字?。?0μl培養(yǎng)基加入“只含培養(yǎng)基”的對(duì)照孔中。在每個(gè)96孔板上包括六個(gè)“只含LPS”和四個(gè)“只含培養(yǎng)基”的對(duì)照。在每個(gè)試驗(yàn)中包括不同濃度的已知的TNFα抑制劑，即PDE型Ⅳ酶抑制劑(例如見(jiàn)Semmler,J.Wachtel.H和Endres,S.,Int.J.Immunopharmac.(1993),15(3),409-413)或TNFα原轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如，見(jiàn)McGeehan,G.M.等，自然，(1994),370,558-561)。在37℃(潮濕孵育箱)孵育平板7小時(shí)，之后將100μl上清從每一孔中移出，并在-70℃儲(chǔ)存(96孔圓底平板；Coring25850)。使用人TNFαELISA(見(jiàn)WO92/10190和Current Protocolsin Molecular Biology，第2卷，F(xiàn)rederick M.Ausbel等著，JohnWily and Sons Inc.)確定每一樣品的TNFα水平。 (ⅱ)人全血還在人全血鑒定中評(píng)定本發(fā)明化合物抑制TNFα產(chǎn)生的能力。人全血在受到LPS的刺激時(shí)會(huì)分泌TNFα。血液的這一特性形成了作為PBMC試驗(yàn)中表現(xiàn)活性的化合物的次級(jí)試驗(yàn)。
肝素化(10單位/ml)的人全血從志愿者處獲得。將160μl全血加到96孔圓底平板中(Corning 25850)。將化合物溶解并連續(xù)在如上所述添加了50單位/ml青霉素、50μg/ml鏈霉素、2mM谷氨酰胺的RPMI 1640培養(yǎng)基(Gibco)中稀釋。將20μl每一試驗(yàn)濃縮物加到適當(dāng)?shù)目字?三次重復(fù)培養(yǎng))。將20μl添加了抗生素和谷氨酰氨的RPMI1640培養(yǎng)基加到對(duì)照孔中。在加入20μl LPS(終濃度10μg/ml)前把平板在37℃孵育30分鐘(在濕潤(rùn)孵育箱)。將RPMI 1640培養(yǎng)基加到對(duì)照孔中。在每個(gè)96孔板上包括六個(gè)“只含LPS”和四個(gè)“只含培養(yǎng)基”的對(duì)照。在每個(gè)試驗(yàn)中包括已知的TNFα合成/分泌抑制劑。把平板在37℃孵育6小時(shí)(在濕潤(rùn)孵育箱)。離心平板(2000rpm 10分鐘)，取出100μl血漿，并在-70℃儲(chǔ)存(Corning 25850板)。用ELISA測(cè)定TNFα水平(見(jiàn)WO92/10190和Current Protocols inMolecular Biology，第2卷，F(xiàn)rederick M.Ausbel等著，John Wilyand Sons Inc.)。在ELIZA中使用的成對(duì)的抗體購(gòu)自R&D Systems(目錄號(hào)MAB610抗-人TNFα包被抗體，BAF210生物素基化抗-人TNFα檢測(cè)抗體)。
離體/體內(nèi)評(píng)定在大鼠和小鼠上評(píng)定本發(fā)明的化合物作為離體TNFα抑制劑的能力。簡(jiǎn)單地說(shuō)，采用適當(dāng)?shù)耐緩?，例如口?p.o.)、腹膜內(nèi)(i.p.)或皮下(s.c.)，用化合物(6只大鼠)或藥物載體(10只大鼠)給雄性Wistar Alderley Park(AP)大鼠(180-210g)組服藥。90分鐘后用上升濃度的CO2將殺死大鼠，通過(guò)后腔靜脈引血成5單位肝素鈉/ml血。將血液樣品迅速放置到冰上，在4℃2000rpm離心10分鐘，在-20℃冷凍收集的血漿以隨后測(cè)定其對(duì)通過(guò)LPS刺激的人血產(chǎn)生的TNFα的作用。將大鼠血漿解凍，并將每一樣品取175μl加到96孔圓底平板中(Corning 25850)一套安排的模式中。然后將50μl肝素化人血加到每孔中，混合，并將平板在37℃孵育30分鐘(在濕潤(rùn)孵育箱)。將LPS(25μl；終濃度10μg/ml)加入孔中，繼續(xù)孵育5.5小時(shí)。用25μl培養(yǎng)基孵育對(duì)照孔。在2000rpm離心平板10分鐘，將200μl血漿轉(zhuǎn)移到96孔板中，并在-20℃儲(chǔ)存以隨后用ELISA測(cè)定TNFα濃度。
對(duì)每一化合物/劑量用專(zhuān)用軟件計(jì)算進(jìn)行數(shù)據(jù)分析 或者是，在上述步驟中用小鼠代替大鼠。
作為抗-關(guān)節(jié)炎劑的試驗(yàn)如下試驗(yàn)作為抗-關(guān)節(jié)炎劑的化合物的活性。Trentham等[1]已經(jīng)表明酸溶天然Ⅱ型膠原在大鼠中能產(chǎn)生關(guān)節(jié)炎；當(dāng)在Freunds不完全佐劑中施用時(shí)它引起多重關(guān)節(jié)炎。這就是現(xiàn)在已知的膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(CIA)，類(lèi)似情況在小鼠和靈長(zhǎng)類(lèi)中也能誘導(dǎo)。最近的研究已經(jīng)表明抗-TNF單克隆抗體[2]和TNF受體-IgG融化人蛋白[3]改善建立的CIA，表明TNF在CIA的病理生理學(xué)中起重要的作用。進(jìn)而，在最近的類(lèi)風(fēng)濕類(lèi)關(guān)節(jié)炎臨床試驗(yàn)中報(bào)道的抗-TNF單克隆抗體的顯著功效在這一慢性炎癥中起到重要的作用。因此，在參考文獻(xiàn)2和3中所述的DBA/1的CIA是一個(gè)第三模型，能用來(lái)表明化合物的抗-關(guān)節(jié)炎活性。還見(jiàn)參考文獻(xiàn)4。
1．Trentham,D.E.et al.,(1977)J.Exp.Med.,146,857。
2．Williams,R.O.et al.,(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.,89,9784。
3．Williams,R.O.et al.,(1995)Immunology,84,433。
4．Badger,M.B.et al.,(1996)盡管式(Ⅰ)的化合物的藥理學(xué)特性如所預(yù)料的那樣隨結(jié)構(gòu)的改變而變化，通常，式(Ⅰ)的化合物在達(dá)10μm的濃度對(duì)p38α和/或p38β產(chǎn)生30％的抑制，在達(dá)50μm的濃度在PBMC產(chǎn)生30％的抑制。對(duì)本發(fā)明試驗(yàn)的化合物在有效劑量下沒(méi)有觀察到病理生理學(xué)不能接受的毒性。通過(guò)實(shí)施例
實(shí)施例現(xiàn)在將在下面的非限定性實(shí)施例中說(shuō)明本發(fā)明，其中除非另有說(shuō)明(ⅰ)除非另有說(shuō)明，在室溫即17-25℃下以及在惰性氣體如氬氣的環(huán)境下進(jìn)行操作；(ⅱ)蒸發(fā)通過(guò)在真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來(lái)進(jìn)行，后處理步驟是在過(guò)濾除去殘留固體后進(jìn)行；(ⅲ)在Merck Kieselgel硅膠(rt.9385)或Merck LichroprepRP-18(Art.9303)反相硅膠上進(jìn)行柱層析(通過(guò)閃式過(guò)程)，所述硅膠購(gòu)自E.Merck,Darmstadt，德國(guó)，或在C18反相硅膠上進(jìn)行高壓液相層析(HPLC)，例如Dynamax C-1860埃preparative反相柱；(ⅳ)給出的產(chǎn)量?jī)H僅是用于說(shuō)明的，并不一定是最大產(chǎn)量；(ⅴ)通常，式(Ⅰ)的終產(chǎn)物有令人滿意的微量分析，它們的結(jié)構(gòu)是通過(guò)核磁共振(NMR)和/或質(zhì)譜技術(shù)來(lái)確定的；高速原子轟擊(FAB)質(zhì)譜數(shù)據(jù)是使用Platform分光計(jì)得到的，適當(dāng)時(shí)還收集到陽(yáng)離子數(shù)據(jù)或陰離子數(shù)據(jù)；以δ刻度測(cè)量NMR化學(xué)位移值[使用在300MHz場(chǎng)強(qiáng)下操作的Varian Gemini 2000分光計(jì)或在250MHz場(chǎng)強(qiáng)下操作的BrukerAM250分光計(jì)測(cè)定質(zhì)磁共振譜]；使用下列縮寫(xiě)s，單峰；d，雙峰；t，三峰；m，多重峰；br，寬的；除非另有說(shuō)明，使用的溶劑是氘化的二甲基亞砜(DMSO-d6)；(ⅵ)通常不對(duì)中間體進(jìn)行全面表征，通過(guò)薄層色譜、HPLC、紅外(IR)或NMR分析評(píng)定其純度。
(ⅶ)熔點(diǎn)是未經(jīng)校正的，是使用Melter SP62自動(dòng)熔點(diǎn)測(cè)定器或油-浴裝置測(cè)定的；式Ⅰ終產(chǎn)物的熔點(diǎn)是在從常規(guī)有機(jī)溶劑如單獨(dú)的乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷或混合物中結(jié)晶之后進(jìn)行測(cè)定的；和(ⅷ)使用下列縮寫(xiě)DMF N,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜DMA N,N-二甲基乙酰胺THF四氫呋喃用作原料的4-(3-氨基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉如下制備將4,5-二甲氧基鄰氨基苯甲酸(19.7g)和甲酰胺(10ml)的混合物攪拌并加熱至190℃5小時(shí)。令混合物冷卻至大約80℃并加入水(50ml)。將混合物在室溫下保存3小時(shí)。分離沉淀物，用水洗滌并干燥，得到6,7-二甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(3.65g)。
將6,7-二甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(2.06g)、二氯亞砜(20ml)和DMF(1滴)的混合物攪拌并加熱回流2小時(shí)。蒸發(fā)混合物，將殘余物在乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液間分配。用水洗有機(jī)相，過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)干燥。使用二氯甲烷和乙酸乙酯的遞增極性混合物作為洗脫劑通過(guò)柱層析純化殘余物，得到4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.6g,27％)。
將3-氨基苯胺(4.79g)加入含4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(1.99g)的異丙醇(100ml)懸浮液中。加入lM的氯化氫的二乙醚(8.86ml)溶液，攪拌反應(yīng)混合物并加熱至90℃3小時(shí)。混合物冷卻至室溫，分離沉淀的固體，用異己烷和二乙醚洗滌并在真空下干燥。然后將得到的固體與1M氫氧化鈉水溶液一起攪拌，用二氯甲烷抽提混合物。將二氯甲烷抽提物蒸發(fā)干燥。這樣就得到需要的原料(1.07g,41％)；NMR:3.91(s,3H),3.93(s,3H),5.03(s,2H),6.31(d,1H),6.87(d,1H),7.00(m,2H),7.13(s,1H),7.81(s,1H),8.39(s,1H),9.20(s,1H)；m/s:M+H+297。
用作原料的4-(3-氨基-4-氯苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉如下制備將濃鹽酸(2.5ml)加入含4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(3.0g)和4-氯-3-硝基苯胺(2.54g)混合物的異丙醇(100ml)中并攪拌，加熱至85℃18小時(shí)。冷卻后，分離沉淀的固體，用異己烷和二乙醚洗滌。這樣就得到固體的4-(4-氯-3-硝基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉氫氯化物(4.65g,87％)；NMR:3.99(s,3H),4.06(s,3H),7.38(m,1H),7.85(m,1H),8.22(m,1H),8.49(m,1H),8.63(m,1H),8.92(m,1H),11.83(s,1H)；m/s:M+H+361,363。
將鐵粉(3.39g)加入4-(4-氯-3-硝基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉氫氯化物(4.37g)在水(200ml)和冰醋酸(2ml)中的攪拌混合物中并加熱至110℃ 4.5小時(shí)。冷卻后，加入乙酸乙酯，通過(guò)硅藻土(Celite_)過(guò)濾混合物。分離有機(jī)層并蒸發(fā)干燥。該固體在二氯甲烷和水之間分配。然后用鹽水洗滌有機(jī)層，過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干燥，得到需要的原料(1.15g,29％)；NMR:3.91(s,3H),3.93(s,3H),5.32(s,2H),6.95(m,1H),7.15(m,2H),7.3(m,1H),7.8(s,1H),8.42(s,1H),9.28(s,1H)；m/s:M+H+331,333。
用作原料的4-(5-氨基-4-氯-2-氟苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉如下制備將鄰苯二甲酸酐(11.83g)加入含2-氯-4-氟苯胺(11.08g)的冰醋酸(150ml)溶液中。將得到的混合物加熱至100℃2小時(shí)，然后令其冷卻。分離沉淀的固體，用水洗滌并在真空下干燥。將如此得到的固體懸浮于硫酸(30ml)中，隨著在冰水浴中冷卻逐漸加入硝酸(4.6ml)和硫酸(5ml)的混合物，這樣內(nèi)部反應(yīng)溫度不會(huì)超過(guò)30℃。將得到的清澈溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。加入冰水(250ml)，分離沉淀的固體，并在真空下干燥。這樣就制得N-(2-氯-4-氟-5-硝基苯基)鄰苯二甲酰亞胺固體(17.9％,73％)；NMR:(CDCl3):7.58(d,1H),7.88(m,2H),8.01(m,2H),8.16(d,1H)；m/s:[M-H]-319,321。
將乙醇(450ml)、水(65ml)和乙酸(6.5ml)的混合物攪拌并加熱至50℃。在10分鐘內(nèi)加入鐵粉(9.0g)，接著分批加入N-(2-氯4-氟-5-硝基苯基)鄰苯二甲酰亞胺(8.98g)。將得到的混合物攪拌并加熱回流2小時(shí)。冷卻后，攪拌加入固體碳酸鈉直至停止起泡。得到的混合物用乙醇洗滌通過(guò)硅藻土(Celite_)過(guò)濾。蒸發(fā)濾出液，將殘余物在二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉水溶液間分配。用鹽水洗有機(jī)提出物，過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)干燥。如此得到N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)鄰苯二甲酰亞胺固體；NMR(CDCl3):3.87(s,2H),6.74(d,1H),7.2(d,1H),7.81(m,2H),7.96(m,2H)；m/s:[M-H]289,291。
將N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)鄰苯二甲酰亞胺(957mg)加入含4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(674mg)的異丙醇(25ml)懸浮液中。加入1M的氯化氫的二乙醚(3.0ml)溶液，攪拌反應(yīng)混合物并加熱至85℃ 3小時(shí)。冷卻后，分離沉淀的固體，用異己烷和二乙醚洗滌。如此得到4-(4-氯-2-氟-5-苯二甲酰亞氨基苯胺]-6,7-二甲氧基喹唑啉氫氯化物固體(1.21g,84％)；NMR:4.0(s,6H),7.35(s,1H),7.9(d,1H),7.96(m,3H),8.02(m,2H),8.19(s,1H),8.96(s,1H)；m/s:M+H+479,481。
將4-(4-氯-2-氟-5-苯二甲酰亞氨基苯胺]-6,7-二甲氧基喹唑啉氫氯化物(1.06g)溶解于乙醇胺(10ml)中，得到的混合物在室溫下攪拌20分鐘。將該混合物溶解于二氯甲烷(200ml)中，得到的溶液用水和鹽水洗滌，過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)干燥。如此得到4-(5-氨基-4-氯-2-氟苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉固體(701mg,91％)；NMR:3.96(s,6H),5.23(s,2H),6.94(d,1H),7.17(s,1H),7.23(d,1H),7.76(s,1H),8.33(s,1H),9.33(s,1H)；m/s:M+H+349,351。
注a)產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:3.98(s,3H),4.02(s,3H),7.35(s,1H),7.45(m,3H),7.6(m,2H),7.83(m,2H),8.21(s,1H),8.31(s,1H),8.8(s,1H),10.52(s,1H),11.36(s,1H)；質(zhì)譜M+H+419。
b)產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:2.38(s,3H),3.99(s,3H),4.01(s,3H),7.28(m,2H),7.35-7.48(m,5H),7.55(m,1H),8.17(s,1H),8.28(s,1H),8.78(s,1H),10.46(s,1H),；質(zhì)譜M+H+415。
c)產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:3.95(s,3H),4.0(s,3H),7.35-7.65(m,6H),8.0(m,3H),8.35(s,1H),9.02(s,1H),10.26(s,1H),11.51(s,1H)；質(zhì)譜M+H+419。
用作原料的4-(3-氨基-4-氟苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉如下制備采用與實(shí)施例2中關(guān)于制備原料的部分所述的類(lèi)似方法，4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉與4-氟-3-硝基苯胺反應(yīng)生成4-(4-氟-3-硝基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉氫氯化物；NMR:3.98(s,3H),4.03(s,3H),7.39(m,1H),7.7(m,1H),8.25(m,1H),8.44(m,1H),8.62(m,1H),8.9(m,1H),11.85(s,1H)；質(zhì)譜M+H+345和將該材料在1.5小時(shí)內(nèi)還原生成4-(3-氨基-4-氟苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉；NMR:3.9(s,3H),3.92(s,3H),5.11(s,2H),6.84(m,1H),6.96(m,1H),7.12(s,1H),7.18(s,1H),7.79(s,1H),8.39(s,1H),9.22(s,1H)；質(zhì)譜M+H+315。
d)產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:3.99(s,3H),4.01(s,3H),7.36(s,1H),7.42(m,1H),7.61(m,1H),8.0(m,3H),8.14(m,2H),8.36(s,1H),8.81(s,1H),10.57(s,1H),11.54(s,1H)；質(zhì)譜M+H+444。
e)獲得的產(chǎn)物是二氫氯化物鹽并給出下列數(shù)據(jù)NMR:(DMSOd6+CD3CO2D):3.04(s,6H),3.98(s,3H),4.0(s,3H),7.36(s,1H),7.25-7.5(m,3H),7.55(m,1H),7.67(m,1H),8.0(m,1H),8.23(s,1H),8.8(s,1H)；質(zhì)譜M+H+462。
f)產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:3.98(s,3H),4.0(s,3H),7.38(s,1H),7.66(m,1H),7.75(m,1H),8.02(m,3H),8.14(m,2H),8.38(s,1H),8.85(s,1H),10.5(s,1H),11.55(s,1H)；質(zhì)譜M+H+460&462。
g)獲得的產(chǎn)物是二氫氯化物鹽并給出下列數(shù)據(jù)NMR:(DMSOd6+CD3CO2D):3.05(s,6H),,3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.25-7.8(m,7H),8.04(m,1H),8.31(m,1H),8.85(s,1H)；質(zhì)譜M+H+478&480。
h)產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:2.14(s,3H),3.98(s,3H),4.0(s,3H),7.36(m,2H),7.52(m,4H),7.73(m,1H),7.99(m,2H),8.31(s,1H),8.79(s,1H),9.98(s,1H),11.38(s,1H)；質(zhì)譜M+H+415。
用作原料的4-(3-氨基-4-甲基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉制備如下使用類(lèi)似于實(shí)施例2中關(guān)于制備原料的部分所述的程序，將4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉與4-甲基-3-硝基苯胺反應(yīng)生成4-(4-甲基-3-硝基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉氫氯化物；NMR:2.54(s,3H),3.98(s,3H),4.02(s,3H),7.38(s,1H),7.58(m,1H),8.06(m,1H),8.43(m,2H),8.89(s,1H),11.72(s,1H)；質(zhì)譜M+H+341和將該材料在5小時(shí)內(nèi)還原生成4-(3-氨基-4-甲基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉；NMR:2.04(s,3H),3.9(s,3H),3.92(s,3H),4.88(s,2H),6.8(m,1H),6.96(m,1H),7.03(s,1H),7.12(m,1H),7.8(s,1H),8.38(s,1H),9.2(s,1H)；質(zhì)譜M+H+311。
i)獲得的產(chǎn)物是二氫氯化物鹽并給出下列數(shù)據(jù)NMR:2.99(s,6H),4.0(s,6H),7.4(m,5H),7.76(m,2H),8.4(s,1H),8.84(s,1H),10.22(s,1H),11.89(s,1H)；質(zhì)譜M+H+496&498。
j)產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:2.1(s,3H),3.98(s,3H),4.0(s,3H),7.32(m,2H),7.42(m,1H),8.0(m,1H),8.26(s,1H),8.99(s,1H),9.88(s,1H),11.36(s,1H)；質(zhì)譜M+H+357。
k)產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:1.05(t,3H),2.4(q,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.35(m,2H),7.42(m,1H),8.2(m,1H),8.3(s,1H),8.79(s,1H),9.78(s,1H),11.41(s,1H)；質(zhì)譜M+H+371。
l)產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:2.10(s,3H),3.99(s,3H),3.97(s,3H),7.34(m,1H),7.58(m,2H),8.07(m,1H),8.27(s,1H),8.81(s,1H),9.61(s,1H),11.33(s,1H)；質(zhì)譜M+H+373&375。
m)產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:1.05(t,3H),2.4(q,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.35(s,1H),7.58(m,2H),8.05(m,1H),8.29(s,1H),8.82(s,1H),9.53(s,1H),11.4(s,1H)；質(zhì)譜M+H+387&389。
n)產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:2.08(s,3H),4.0(s,6H),7.35(s,1H),7.69(d,1H),7.86(d,1H),8.23(s,1H),8.79(s,1H),9.67(s,1H),11.52(寬s,1H)；質(zhì)譜M+H+391&393。
o)產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:3.40(s,3H),3.98(s,3H),4.0(s,3H),4.06(s,2H),7.35(s,1H),7.4(m,1H),7.5(m,1H),8.13(m,1H),8.3(s,1H),8.79(s,1H),9.57(s,1H),11.43(s,1H)；質(zhì)譜M+H+387。
p)產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:3.44(s,3H),3.99(s,3H),4.01(s,3H),4.05(s,2H),7.36(s,1H),7.6(m,2H),8.3(m,2H),8.82(s,1H),9.35(s,1H),11.43(s,1H)；質(zhì)譜M+H+403&405。
q)用與權(quán)利要求3中所述類(lèi)似的程序。產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:4.0(s,6H),7.35(s,1H),7.77(d,1H),7.82(d,1H),8.03(d,2H),8.14(d,2H),8.26(s,1H),8.81(s,1H),10.52(s,1H)；質(zhì)譜M+H+478&480。
r)產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:3.99(s,3H),4.01(s,3H),7.68(m,1H),7.37(s,1H),7.4(m,3H),7.62(d,1H),7.92(s,1H),8.16(s,1H),8.27(s,1H),8.79(s,1H),10.37(寬s,1H),11.35(寬s,1H)；質(zhì)譜M+H+391。
s)產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:3.99(s,3H),4.01(s,3H),7.35(s,1H),7.44(m,1H),7.63(m,1H),7.65(d,1H),8.19(s,1H),8.29(s,1H),8.38(dd,1H),8.78(s,1H),8.96(s,1H),10.53(寬s,1H),11.37(寬s,1H)；質(zhì)譜M+H+436&438。
t)產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:2.16(s,3H),3.98(s,6H),7.32(m,3H),7.66(d,1H),7.84(s,1H),8.27(s,1H),8.69(s,1H),8.78(s,1H),10.91(寬s,1H),11.44(寬s,1H)；質(zhì)譜M+H+406。
用作原料的4-(5-氨基-2-甲基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉制備如下采用與實(shí)施例2中關(guān)于制備原料的部分所述的類(lèi)似的方法，將4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉與2-甲基-5-硝基苯胺反應(yīng)生成4-(2-甲基-5-硝基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉氫氯化物；質(zhì)譜M+H+341和將該材料在5小時(shí)內(nèi)還原生成4-(5-氨基-2-甲基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉；質(zhì)譜M+H+311。
用作原料的3-二甲基氨基苯甲酰氯氫氯化物如下制備將草酰氯(0.58ml)加入3-二甲基氨基苯甲酸(1.0g)的二氯甲烷(30ml)攪拌溶液中。反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)，然后蒸發(fā)干燥。如此得到需要的化合物固體(1.33g，定量的)；NMR(CDCl3)3.25(s,6H),7.75(t,1H),8.27(d,1H),8.39(m,2H)。
用作原料的4-(5-氨基-2-甲基苯胺)-6,7,8-三甲氧基喹唑啉如下制備將2-甲基-5-硝基苯胺(0.711g)加入含4-氯-6,7,8-三甲氧基喹唑啉氫氯化物(JP 10175972 A2；1.1g)的異丙醇(40ml)懸浮液中，得到的溶液加熱至80℃并攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，然后在二氯甲烷和2M氫氧化鈉水溶液間分配，用水和鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)，產(chǎn)生黃色固體。通過(guò)二氧化硅柱層析純化，用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。如此得到4-(2-甲基-5-硝基苯胺)-6,7,8-三甲氧基喹唑啉固體(662mg,45％)；NMR:2.32(s,3H),3.9(s,3H),3.95(s,3H),4.0(s,3H),7.59(d,1H),7.66(s,1H),8.06(m,1H),8.2(s,1H),8.36(s,1H),9.62(s,1H)；m/s:M+H+371。
采用與實(shí)施例2中關(guān)于制備原料部分的最后一段所述相似的方法，將4-(2-甲基-5-硝基苯胺)-6,7,8-三甲氧基喹唑啉在乙醇、乙酸和水的30∶3∶1混合物中的溶液在90℃下18小時(shí)內(nèi)還原。冷卻后加入固體碳酸鈉。用二乙醚研制濾出液，得到的殘余物通過(guò)柱層析純化，用2.5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到4-(5-氨基-2-甲基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉；NMR:(CDCl3)2.73(s,3H),3.95(s,3H),4.04(s,3H),4.14(s,3H),6.9(s,1H),7.21(m,2H),7.64(s,1H),7.96(d,1H),8.50(s,1H),8.72(s,1H)；m/s:M+H+314。
用作原料的3-(4-氰基苯甲酰氨基)苯胺制備入如下將4-氰基苯甲酰氯(1.0g)的二氯甲烷溶液(20ml)滴加到含間苯二胺(3.24g)和三乙胺(0.84ml)的二氯甲烷(100ml)冰冷溶液中。令反應(yīng)在室溫下進(jìn)行1小時(shí)。過(guò)濾沉淀物并用二乙醚洗滌。得到標(biāo)題化合物固體(1.0g,70％)；NMR:5.00-5.1 5(寬s,2H),6.31(m,1H),6.84(m,1H),6.95(m,1H),7.8(m,1H),7.97(m,2H),8.03(m,2H),10.14(s,1H)；m/s:M+H+238。
用作中間體的4-(3-氯丙基)嗎啉制備如下用無(wú)水甲苯(180ml)吸收嗎啉(52.2ml)和1-溴-3-氯丙烷(30ml)，并攪拌和加熱至70℃ 3小時(shí)。濾出所得沉淀物，將濾出液蒸發(fā)產(chǎn)生橙色油，通過(guò)在62℃/5mmHg和58℃/2mmHg進(jìn)行真空蒸餾收集餾分進(jìn)行純化。獲得油狀所需化合物(37.9g,77％)；NMR:1.85(m,2H),2.3(t,4H),2.38(t,2H),3.53(t,4H),3.65(t,2H)；m/s:M+H+164。
用作原料的4-五氟苯氧基-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代苯氧基)喹唑啉制備如下將含2-氨基-4-苯甲基氧-5-甲氧基苯甲酰胺(J.Med.Chem.1977,vo120,146-149,10g)和Gold’s試劑(7.4g)的二氧雜環(huán)己烷(100ml)溶液的混合物攪拌并加熱回流24小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸鈉(3.02g)和乙酸(1.65ml)，并再加熱3小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干燥，向殘余物中加入水，將固體濾出，用水洗滌并干燥。從乙酸中重結(jié)晶生成7-苯甲基氧-6-甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(8.7g,84％)。
將7-苯甲基氧-6-甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮懸浮于亞硫酰二氯(200ml)中，然后加入二甲基甲酰胺(0.5ml)，得到的混合物加熱至80℃ 3小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并與甲苯共沸，產(chǎn)生4-氯-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉固體(12.1g,100％)；NMR:4.88(s,3H),5.25(s,2H),7.44(s,1H),7.49(s,1H),7.32-7.52(m,5H),8.83(s,1H)；m/s:M+H+283。
將碳酸鉀(17.2g)加入含4-氯-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(12.0g)和2,3,4,5,6-五氟苯酚(7.88g)的二甲基甲酰胺(150ml)懸浮液中。將所得混合物攪拌并加熱至100℃ 18小時(shí)。蒸發(fā)混合物，將殘余物在水和乙酸乙酯間分配，有機(jī)相用鹽水洗滌，過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)干燥，產(chǎn)生7-苯甲基氧-6-甲氧基-4-務(wù)氟苯氧基喹唑啉固體(14.6g,89％)；NMR(CDCl3)4.08(s,3H),5.35(s,2H),7.4(s,1H),7.52(s,1H),7.32-7.52(m,5H),8.56(s,1H)；m/s:M+H+449。
將7-苯甲基氧-6-甲氧基-4-務(wù)氟苯氧基喹唑啉(14.6g)的三氟乙酸(100ml)溶液加熱至70℃并攪拌1小時(shí)。將混合物蒸發(fā)干燥，用飽和的碳酸氫鈉水溶液吸收并攪拌30分鐘。然后過(guò)濾，用水洗滌并在40℃真空下干燥過(guò)夜，產(chǎn)生7-羥基-6-甲氧基-4-五氟苯氧基喹唑啉固體(11.6g,99％)；NMR:3.99(s,3H),7.28(s,1H),7.56(s,1H),8.52(s,1H),11.0(s,1H)；m/s:M+H+359。
將碳酸鉀(12.5g)加入含7-羥基-6-甲氧基-4-五氟苯氧基喹唑啉(7.73g)和4-(3-氯丙基)嗎啉(4.28g)的二甲基甲酰胺(180ml)懸浮液中。將所得混合物攪拌并加熱至100℃ 4小時(shí)。冷卻至室溫后，濾出無(wú)機(jī)固體，蒸發(fā)濾出液，將殘余物在水和乙酸乙酯間分配，有機(jī)相用鹽水洗滌，過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)干燥，產(chǎn)生4-五氟苯氧基-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代苯氧基)喹唑啉固體(9.37g,89％)；NMR:1.98(m,2H),2.38(m,4H),2.42(t,2H),3.55(t,4H),3.99(s,3H),4.28(t,2H),7.45(s,1H),7.56(s,1H),8.6(s,1H)；m/s:M+H+486。
用作原料的3-苯甲酰氨基-4-氟苯胺(作為選擇，名為N-(5-氨基-2-氟苯基)苯甲酰胺)制備如下在氬氣環(huán)境中將三乙胺(5.85ml)加入含2-氟-5-硝基苯胺(3.9g)的無(wú)水二氯甲烷冰冷溶液中。逐漸加入苯甲酰氯(4.18ml)。得到的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷間分配，有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)干燥，產(chǎn)生粘性固體。用熱異己烷和二乙醚研制，得到N-(2-氟-5-硝基苯基)苯甲酰胺固體(3.2g,49％)；NMR(CDCl3)7.26(dd,1H),7.6(m,3H),7.91(d,2H),8.03(m,1H),8.15(寬s,1H),9.48(dd,1H)；m/s:M+H+261。
在氬氣環(huán)境中將N-(2-氟-5-硝基苯基)苯甲酰胺(3.2g)溶解于甲醇(250ml)中。加入含10％鈀的活性炭(250mg)，并且用氫氣代替氬氣。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直至吸收了必需體積的氫氣。通過(guò)過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)濾出液，得到白色固體狀所需化合物(2.66g,94％)；NMR:(CDCl3)3.64(寬s,2H),6.36(m,1H),6.92(dd,1H),7.53(m,3H),7.87(d,2H),7.93(dd,1H),8.01(寬s,1H),；m/s:M+H+231。
注a)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:3.0(s,6H),3.98(s,3H),4.0(s,3H),7.2-7.6(寬m,7H),7.69(m,2H),8.2(m,1H),8.38(s,1H),8.8(s,1H),10.5(s,1H),11.55(s,1H)；質(zhì)普M+H+444。
用作原料的N-(3-氨基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺制備如下將3-硝基苯胺(3.84g)的二氯甲烷(50ml)溶液滴加到含3-二甲基氨基苯甲酰氯(9.74g crude weight)和4-二甲基氨基吡啶(308mg)在二氯甲烷(30ml)和三乙胺(8.8ml)中形成的冰冷卻溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)72小時(shí)，然后在二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉間分配。然后將有機(jī)相用鹽水洗滌，過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)干燥，得到N-(3-硝基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺固體(8.64g,99.9％)；NMR(CDCl3)3.02(s,6H),6.9(m,1H),7.09(s,1H),7.25(m,1H),7.35(t,1H),7.53(t,1H),7.99(m,1H),8.05(寬s,1H),8.1(m,1H)；質(zhì)譜M+H+286。
在氬氣環(huán)境中，向含N-(3-硝基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺(6.37g)的甲醇(180ml)攪拌溶液中加入吸附有10％鈀的炭(637mg)。加入甲酸銨(14.0g)，將反應(yīng)加熱至70℃ 1小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)物通過(guò)硅藻土(Celite_)過(guò)濾。濾出液在真空下濃縮直至開(kāi)始結(jié)晶，加入水，刮得固體。收集固體，在真空烘箱中干燥18小時(shí)，產(chǎn)生需要的化合物(5.02g,88％)；NMR(CDCl3)3.0(s,6H),6.47(m,1H),6.8(s,1H),6.87(m,1H),7.06(m,1H),7.11(m,1H),7.3(m,3H),7.75(寬s,1H)；質(zhì)譜M+H+256。
b)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:2.14(s,3H),3.99(s,3H),4.0(s,3H),7.34(m,2H),7.50(寬m,3H),7.64(m,1H),7.92(m,3H),8.33(s,1H),8.71(s,1H),10.37(s,1H),11.53(s,1H)；質(zhì)譜M+H+415。
用作原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)苯甲酰胺制備如下將苯甲酰氯(1.9ml)加入到2,4-二氨基甲苯(2g)、三乙胺(5.57ml)和二氯甲烷(80ml)的攪拌混合物中，將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物。將有機(jī)相過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)干燥。殘余物用乙酸乙酯和二乙醚的混合物研制，得到需要的化合物(1.32g)；NMR:2.01(s,3H),4.8(s,2H),6.82(m,2H),7.11(s,1H),7.5(m,3H),7.91(m,2H),9.86(s,1H)；質(zhì)譜M+H+227。
c)該產(chǎn)物通過(guò)柱層析純化，用含10％甲醇的二氯甲烷洗脫。得到的產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:4.0(2s,6H),7.4(s,1H),7.50-7.65(寬m,4H),7.81(m,1H),7.98(m,2H),8.13(m,1H),8.32(s,1H),8.79(s,1H),10.60(s,1H),11.73(s,1H)；質(zhì)譜M+H+435&437。
用作原料的N-(3-氨基-4-氯苯基)苯甲酰胺制備如下將苯甲酰氯(5.2ml)加入到已冷卻至0℃的2,4-二氨基氯苯(6.42g)、三乙胺(12.5ml)和二氯甲烷(100ml)的攪拌混合物中。使該混合物升溫至室溫并攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)混合物，殘余物用飽和的碳酸氫鈉水溶液研制。分離得到的固體，用水和異己烷依次洗滌，在55℃真空下干燥，得到需要的化合物(10.38g)；NMR:5.32(s,2H),6.9(m,1H),7.1(d,1H),7.37(d,1H),7.52(m,3H),7.9(d,2H),10.05(s,1H)。
d)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:2.14(s,3H),3.91(2s,6H),7.15(s,1H),7.29(d,1H),7.59(m,1H),7.81(m,2H),8.00(m,2H),8.09(m,2H),8.28(s,1H),9.39(s,1H),10.46(s,1H)；質(zhì)譜M+H+440。
用作原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲酰胺制備如下將三乙胺(23ml)加入到已冷卻至0℃的含3-硝基-4-甲基苯胺(0.8g)、4-氰基苯甲酰氯(13.1g)、4-二甲基氨基吡啶(0.8g)的二氯甲烷(200ml)中。使該混合物升溫至室溫并攪拌5小時(shí)。將混合物在二氯甲烷和0.5M鹽酸溶液間分配。有機(jī)相過(guò)硫酸鎂干燥、過(guò)濾和蒸發(fā)干燥。殘余物用異己烷研制，分離得到的固體，在55℃真空下干燥，得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-4-氰基苯甲酰胺(18.3g)；NMR:2.5(s,3H),7.49(d,1H),7.96(m,1H),8.05(d,2H),8.12(d,2H),8.51(d,1H),10.77(s,1H)。
將含氯化錫(Ⅱ)二水合物(15.4g)的濃鹽酸(80ml)溶液加入含N-(4-甲基-3-硝基苯基)-4-氰基苯甲酰胺(6.39g)的乙酸(120ml)懸浮液中。將混合物攪拌并加熱回流2小時(shí)。令混合物冷卻至室溫，加入2M氫氧化鈉溶液使其堿化。分離沉淀出的固體，在55℃真空下干燥，得到需要的化合物(5.62g)；NMR:2.01(s,3H),4.85(s,2H),6.8(d,1H),6.86(d,1H),7.11(s,1H),7.96(d,2H),8.06(d,2H),10.11(s,1H)。
e)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:3.99(2s,6H),7.41(s,1H),7.62(m,1H),7.82(m,1H),7.95-8.15(m,6H),8.35(s,1H),8.32(s,1H),8.88(s,1H),10.9(s,1H),11.82(s,1H)；質(zhì)譜M+H+460&462。
用作原料的N-(3-氨基-4-氯苯基)-4-氰基苯甲酰胺制備如下將4-氰基苯甲酰氯(11.92g)緩慢加入含4-氯-3-硝基苯胺(10.4g)的吡啶(20ml)攪拌溶液中，將混合物攪拌并加熱至115℃ 18小時(shí)。令混合物冷卻至室溫，倒入水(150ml)中并攪拌30分鐘。分離得到的沉淀物，用水洗滌并干燥，得到N-[4-氯-3-硝基苯基]-4-氰基苯甲酰胺(18g)；m.p.213℃；NMR:7.78(d,1H),8.05(m,3H),8.1(d,2H),8.58(s,1H),10.93(s,1H)。
將N-[4-氯-3-硝基苯基]-4-氰基苯甲酰胺(3.6g)加入含鐵粉(10g)的乙醇(130ml)、水(30ml)和冰醋酸(4ml)混合物的攪拌懸浮液。將混合物加熱至75℃ 1小時(shí)，之后當(dāng)混合物還熱的時(shí)候，加入碳酸鈉使其堿化。過(guò)濾混合物，干燥濾出液，得到需要的化合物(2.7g)；m.p.237.7℃；NMR:5.44(s,2H),6.98(m,1H),7.21(d,1H),7.42(d,1H),8.07(d,2H),8.14(d,2H),10.36(s,1H)。
f)未使用鹽酸或含氯化氫的二乙醚。該產(chǎn)品給出下列數(shù)據(jù)NMR:2.15(s,3H),2.93(s,6H),3.99(2s,6H),6.91(m,1H),7.21(m,2H),7.3(m,3H),7.66(m,1H),7.88(m,1H),8.26(s,1H),8.71(s,1H),10.23(s,1H),11.38(s,1H)；質(zhì)譜M+H+475。
用作原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺制備如下將草酰氯(13.0ml)滴加到已冷卻至0℃的3-二甲基氨基苯甲酸(20.3g)和N,N-二甲基甲酰胺(幾滴)的攪拌混合物中。令混合物升溫至室溫，并攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)得到的混合物，將殘余物溶解于二氯甲烷(150ml)中。依次加入4-甲基-3-硝基苯胺(15.2g)和三乙胺(27.9ml)，得到的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物依次用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)干燥。殘余物用乙酸乙酯和異己烷的混合物研制。將如此獲得的固體濾出，從乙醇中重結(jié)晶出來(lái)，產(chǎn)生N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺(6.1g)；NMR:2.46(s,3H),2.95(s,6H),6.92(d,1H),7.22(m,2H),7.32(t,1H),7.45(d,1H),7.97(d,1H),8.53(s,1H),10.43(s,1H)；m/z M+H+300。
將N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺(8.25g)加入含甲酸銨(17.4g)和吸附10％鈀的活性炭(1g)的甲醇(250ml)攪拌懸浮液中。將混合物攪拌并加熱回流4小時(shí)。令混合物冷卻，然后過(guò)濾。將濾出液蒸發(fā)，向殘余物中加入水。分離得到的固體并依次用水、乙酸乙酯和二乙醚洗滌。在40℃真空烘箱中干燥該固體，產(chǎn)生需要的化合物(6.89g)；NMR:2.0(s,3H),2.94(s,6H),4.78(s,2H),6.82(m,3H),7.07(s,1H),7.17(m,2H),7.25(m,1H),9.74(s,1H)；m/zM+H+270。
g)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:3.02(s,6H),3.99(2s,6H),7.25-7.75(寬m,7H),7.88(m,1H),8.11(m,1H),8.37(s,1H),8.78(s,1H),10.7(s,1H),11.84(s,1H)；質(zhì)譜M+H+478&480。
用作原料的N-(3-氨基-4-氯苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺制備如下在2小時(shí)內(nèi)將含3-二甲基氨基苯甲酰氯氫氯化物(20g)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加到含4-氯-3-氨基苯胺(14.25g)和三乙胺(38ml)的二氯甲烷(500ml)溶液中，在室溫下攪拌反應(yīng)18小時(shí)。收集沉淀出的固體，得到標(biāo)題化合物(29.7g，定量的)；NMR:2.94(s,3H),5.28(s,2H),6.88(m,2H),7.09(d,1H),7.16(m,2H),7.28(dd,1H),7.33(m,1H),9.91(s,1H)；m/s 290,292。
h)使用鹽酸代替含氯化氫的二乙醚(1.0ml)。濾出的固體是不純的，因此通過(guò)柱層析凈化，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脫。該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:3.83(2s,6H),3.96(2s,6H),7.24(m,1H),7.3(m,2H),7.54(m,2H),7.61(m,2H),7.81(m,1H),8.02(s,1H),8.49(s,1H),9.88(s,1H)；質(zhì)譜M+H+475。
用作原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺制備如下將含3,4-二甲氧基苯甲酰氯(13.2g)的二氯甲烷(200ml)溶液滴加到4-甲基-3-硝基苯胺(10g)、吡啶(21.3ml)、4-二甲基氨基吡啶(0.4g)和二氯甲烷(100ml)的攪拌混合物中，得到的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物用2M鹽酸和水洗滌，過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)干燥。殘余物用二乙醚研制，得到的固體在60℃真空下干燥。如此獲得N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(18.1g)；m.p.148-149℃；NMR:(CDCl3)2.58(s,3H),3.96(s,6H),6.92(d,1H),7.33(d,1H),7.43(m,1H),7.51(d,1H),7.9(m,1H),7.97(寬s,1H),8.24(d,1H)。
將甲酸銨加入含N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(17g)和吸附10％鈀的活性炭(4g)的乙醇攪拌懸浮液中，將混合物攪拌并加熱回流1.5小時(shí)。令反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過(guò)濾。將濾出液蒸發(fā)，殘余物在二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉水溶液間分配。有機(jī)相用水洗滌，過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)至干燥。殘余物用二乙醚研制，得到的固體在60℃真空下干燥，產(chǎn)生需要的化合物(12.6g)；m.p.143-144℃；NMR:(CDCl3)2.13(s,3H),3.65(寬s,2H),3.93(s,6H),6.73(m,1H),6.93(d,1H),6.87(m,1H),7.0(m,1H),7.28(d,1H),7.36(m,1H),7.48(d,1H),7.7(寬s,1H)。
i)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:4.0(s,6H),7.37(s,1H),7.56(m,4H),7.79(dd,1H),7.97(d,2H),8.27(s,1H),8.82(s,1H),10.29(寬s,1H),11.58(寬s,1H)；質(zhì)譜M+H+437。
用作原料的N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)苯甲酰胺制備如下在氬氣環(huán)境中，將1,5-二氟-2,4-二硝基苯(2.48g)溶于無(wú)水乙醇(150ml)中。加入吸附10％鈀的活性炭(250mg)，并用氫氣代替氬氣。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直至吸收了必需量的氫氣。用過(guò)濾除去催化劑，濾出液蒸發(fā)達(dá)到黑色固體。將其溶解于無(wú)水二氯甲烷(150ml)中，將溶液過(guò)濾以除去不溶的物質(zhì)。加入三乙胺(1.86ml)，然后加入苯甲酰氯(0.9ml)，得到的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷間分配，有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)至干燥，得到棕色油。將其通過(guò)二氧化硅柱用60∶40二乙醚/異己烷洗脫，產(chǎn)生需要的化合物固體(1.06g,35％)；NMR(CDCl3)3.67(寬s,2H),6.85(dd,1H),7.54(m,3H),7.88(d,2H),8.01(dd,1H),m/s:M+H+249。
j)該產(chǎn)物通過(guò)柱層析凈化，用97∶2∶1二氯甲烷/甲醇/氨水溶液洗脫。得到的產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:3.02(s,6H),4.05(s,6H),6.92(m,1H),7.12(m,2H),7.32(m,2H),7.56(s,1H),8.05(s,1H),8.73(s,1H),9.58(d,1H)；質(zhì)譜M+H+496&498。
用作原料的N-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺制備如下在氬氣環(huán)境中，將吡啶(2.0ml)加入含N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)苯鄰二甲酰亞胺(2.9g)和3-二甲基氨基苯甲酰氯氫氯化物(3.06g)的二氯甲烷懸浮液中。得到的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋?zhuān)蔑柡偷牧蛩徙~水溶液、水和鹽水洗滌，然后過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空干燥。殘余物用熱乙酸乙酯研制，過(guò)濾，用乙酸乙酯和二乙醚洗滌，得到N-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)苯鄰二甲酰亞胺-3-二甲基氨基苯甲酰胺固體(2.46g,56％)；NMR:2.94(s,6H),6.94(m,1H),7.28(m,3H),7.80-7.92(m,2H),7.94(m,2H),8.02(m,2H)；m/s:M+H+438,440。
將乙醇胺(0.68ml)加入含N-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)苯鄰二甲酰亞胺-3-二甲基氨基苯甲酰胺(2.4g)的無(wú)水二氯甲烷(40ml)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。用二氯甲烷(200ml)稀釋混合物，得到的溶液用水和鹽水洗滌，過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)干燥，產(chǎn)生需要的化合物固體(1.26g,73％)；NMR(CDCl3)3.02(s,6H),3.94(s,2H),4.0(寬s,2H),6.88(m,1H),7.04(m,1H),7.07(m,1H),7.25(m,1H),7.32(t,1H),7.98(寬s,1H),8.08(d,1H)；m/s:M+H+308,310。
k)通過(guò)在二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉之間分配產(chǎn)生游離堿，然后有機(jī)相用鹽水和硫酸鈉脫水，過(guò)濾，濾出液蒸發(fā)產(chǎn)生固體。該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:1.93(m,2H),2.12(s,3H),2.4(m,6H),2.94(s,6H),3.56(m,4H),3.93(s,3H),4.16(m,2H),6.9(m,1H),7.05-7.35(寬m,5H),8.6(m,1H),7.77(m,1H),7.82(s,1H),8.27(s,1H),8.27(s,1H),9.35(s,1H),10.08(s,1H)；質(zhì)譜M+H+570。
1)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:3.36(s,3H),3.98(s,6H),4.05(s,2H),7.37(s,1H),7.76(d,1H),8.04(d,1H),8.23(s,1H),8.77(s,1H),9.73(s,1H),11.57(s,1H)；質(zhì)譜M+H+421&423。
用作原料的N-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-2-甲氧基乙酰胺制備如下將甲氧基乙酰氯(0.65ml)滴加到含N-(2-氯-4-氟-5-氨基苯基)苯鄰二甲酰亞胺(0.39g)和三乙胺(1.16ml)的無(wú)水二氯甲烷(45ml)中，得到的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋?zhuān)蔑柡偷奶妓釟溻c水溶液和鹽水洗滌，過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)干燥，產(chǎn)生N-[2-氯-4-氟-5-(2-甲氧基乙酰氨基)苯基]苯鄰二甲酰亞胺固體(1.72g,99％)；NMR(CDCl3)3.53(s,3H),4.04(s,2H),7.37(d,1H),7.81(m,2H),7.98(m,2H),8.57(d,1H),8.62(寬s,1H)；m/s:M+H+361,363。
將乙醇胺(0.6ml)加入含N-[2-氯-4-氟-5-(2-甲氧基乙酰氨基)苯基]苯鄰二甲酰亞胺(1.408g)的無(wú)水二氯甲烷溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。用二氯甲烷(200ml)稀釋混合物，得到的溶液用水和鹽水洗滌，過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)干燥，產(chǎn)生需要的固體產(chǎn)物(定量的)；NMR(CDCl3)3.5(s,3H),3.96(寬s,2H),4.02(s,2H),7.03(d,1H),7.91(d,1H),8.45(寬s,1H)；m/s:M+H+233,235。
m)使用2當(dāng)量的含1M氯化氫溶液的乙醚來(lái)制備。所得產(chǎn)物是二氫氯化物鹽，并給出下列數(shù)據(jù)NMR:2.24(m,2H),3.0(t,2H),3.38(s,3H),3.97(s,3H),4.05(s,2H),4.24(t,2H),7.37(t,1H),7.42(s,1H),7.92(dd,1H),8.13(dd,1H),8.38(s,1H),8.44(d,1H),8.76(d,1H),8.79(s,1H),9.6(s,1H),11.57(s,1H)；質(zhì)譜M+H+492.5。
用作原料的6-甲氧基-4-五氟苯氧基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)喹唑啉制備如下在氬氣環(huán)境中，將偶氮二羧酸二乙酯(4.9ml)滴加到冰冷卻的含7-羥基-6-甲氧基-4-五氟苯氧基喹唑啉(7.98g)、3-(3-吡啶基)-1-丙醇(3.16ml)和三苯基膦(8.8g)的無(wú)水二氯甲烷(200ml)懸浮液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物通過(guò)用二乙醚研制而凈化，接著通過(guò)二氧化硅柱，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脫，產(chǎn)生需要的固體產(chǎn)物(4.96g,47％)；NMR(CDCl3)2.3(m,2H),2.92(t,2H),4.07(s,3H),4.23(t,2H),7.24(m,1H),7.32(s,1H),7.52(s,1H),7.56(m,1H),8.47(d,1H),8.52(s,1H),8.58(s,1H)；m/s:M+H+472。
用作原料的N-(5-氨基-2-氟苯基)-2-甲氧基乙酰胺制備如下在氬氣環(huán)境中，將含甲氧基乙酰氯(5.85ml)的二氯甲烷(50ml)溶液滴加到含2-氟-5-硝基苯胺(5.06g)和三乙胺(8.92ml)的二氯甲烷(150ml)溶液中。得到的混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后倒入水中，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生N-(2-氟-5-硝基苯基)-2-甲氧基乙酰胺固體(7.7g,100％)；NMR:3.26(s,2H),4.5(s,3H),7.57(t,1H),8.03(m,1H),8.82(m,1H),9.83(s,1H)；m/s:M+H+229。
在氬氣環(huán)境中，將鐵粉(9.05g)加入含N-(2-氟-5-硝基苯基)-2-甲氧基乙酰胺(7.69g)的乙醇(320ml)和冰醋酸(3.2ml)混合物溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至90℃并攪拌4小時(shí)。加入碳酸鈉，將混合物攪拌10分鐘，然后通過(guò)硅藻土(Celite_)熱過(guò)濾，并用熱乙醇和二氯甲烷洗滌。蒸發(fā)濾出液，殘余物用水吸收，濾出得到的固體，用熱水和二乙醚洗滌。將濾出液在乙酸乙酯和水之間分配，有機(jī)相用鹽水洗滌，過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)至干燥，得到需要的化合物固體(5.38g,84％)；NMR(CDCl3)3.52(s,3H),4.03(s,2H),6.33(m,1H),6.88(t,1H),8.82(m,1H),9.83(s,1H)；m/z:M+H+229。
n)使用2當(dāng)量的含1M氯化氫溶液的乙醚來(lái)制備。所得產(chǎn)物是二氫氯化物鹽，并給出下列數(shù)據(jù)NMR:2.32(m,2H),3.1(m,2H),3.22-3.53(m,4H),3.38(s,3H),3.8-4.0(m,4H),4.0(s,3H),4.06(s,2H),4.28(t,2H),7.37(t,1H),7.41(s,1H),7.51(m,1H),8.13(dd,1H),8.37(s,1H),8.79(s,1H),9.59(s,1H),11.47(s,1H)；質(zhì)譜M+H+500。
o)使用2當(dāng)量的含1M氯化氫溶液的乙醚來(lái)制備。所得產(chǎn)物是二氫氯化物鹽，并給出下列數(shù)據(jù)NMR:3.25-3.45(m,4H),3.38(s,3H),3.66(t,2H),3.95(m,4H),4.02(s,3H),4.08(s,2H),4.68(t,2H),7.38(t,1H),7.44(s,1H),7.52(m,1H),8.1 3(dd,1H),8.45(s,1H),8.8(s,1H),9.6(s,1H),11.64(s,1H)；質(zhì)譜M+H+486.5。
用作原料的6-甲氧基-7-(2-嗎啉代乙氧基)-4-五氟苯氧基喹唑啉是使用類(lèi)似于上述注m)所述制備6-甲氧基-4-五氟苯氧基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)喹唑啉的方法，通過(guò)2-嗎啉代乙醇和7-羥基-6-甲氧基-4-五氟苯氧基喹唑啉的反應(yīng)來(lái)制備的。所需物質(zhì)給出下列數(shù)據(jù)NMR:2.5(m,4H),2.78(t,2H),3.58(t,4H),3.97(s,3H),4.32(t,2H),7.48(s,1H),7.56(s,1H),8.6(s,1H)；質(zhì)譜M+H+472。
p)使用2當(dāng)量的含1M氯化氫溶液的乙醚來(lái)制備。所得產(chǎn)物是二氫氯化物鹽，并給出下列數(shù)據(jù)NMR:1.85(m,2H),2.02(m,2H),3.12(m,2H),3.38(s,3H),3.61(m,2H),3.72(m,2H),4.03(s,3H),4.08(s,2H),4.6(t,2H),7.38(t,1H),7.42(s,1H),7.52(m,1H),8.15(dd,1H),8.42(s,1H),8.79(s,1H),9.59(s,1H),11.53(s,1H)；質(zhì)譜M+H+470.5。
用作原料的6-甲氧基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-4-五氟苯氧基喹唑啉是使用類(lèi)似于上述注m)制備6-甲氧基-4-五氟苯氧基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)喹唑啉的所述方法,通過(guò)2-吡咯烷-1-基乙醇和7-羥基-6-甲氧基-4-五氟苯氧基喹唑啉的反應(yīng)來(lái)制備的。所需物質(zhì)給出下列數(shù)據(jù)NMR:1.65(m,4H),2.56(m,4H),2.88(t,2H),3.99(s,3H),4.3(t,2H),7.45(s,1H),7.57(s,1H),8.6(s,1H)；質(zhì)譜M+H+456。
q)所得產(chǎn)物是二氫氯化物鹽，并給出下列數(shù)據(jù)NMR:2.16(s,3H),3.17(m,4H),3.73(m,4H),4.0(s,3H),4.01(s,3H),7.17(d,1H),7.37(m,4H),7.46(s,1H),7.66(d,1H),7.87(s,1H),8.33(s,1H),8.72(s,1H),10.29(寬s,1H),11.52(寬s,1H)；質(zhì)譜M+H+500。
用作原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-嗎啉代苯甲酰胺制備如下在氬氣中，將3-溴苯甲酸乙酯(1.92ml)、嗎啉(1.25ml)、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-二萘基(0.336g)、叔丁醇鈉(1.615g)和三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(o)(0.33g)和甲苯(25ml)的混合物攪拌并加熱至90℃ 18小時(shí)。令反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用1M鹽酸萃取。水相用濃氫氧化鈉溶液堿化，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)干燥。殘余油通過(guò)在硅膠上柱層析純化，使用47∶3的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑，得到N-(3-嗎啉代苯甲酰)嗎啉(0.45g)。
將N-(3-嗎啉代苯甲酰)嗎啉(0.45g)、5M氫氧化鈉溶液(2.5ml)和丁醇(2ml)的混合物攪拌并加熱至115℃ 18小時(shí)。將混合物蒸發(fā)干燥，殘余物加入1M鹽酸水溶液(12.5ml)酸化。將得到的沉淀分離，用水洗滌并干燥，產(chǎn)生3-嗎啉代苯甲酸(0.15g)；NMR:3.1(t,4H),3.73(t,4H),7.19(d,1H),7.32(d,1H),7.38(t,1H),7.42(s,1H)。
將草酰氯(0.14ml)加入含3-嗎啉代苯甲酸(0.28g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，該溶液中還含有N,N-二甲基甲酰胺(2滴)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。蒸發(fā)混合物并與甲苯共沸，產(chǎn)生3-嗎啉代苯甲酰氯(0.3g)；M/z M+H+222。
在氬氣環(huán)境中在室溫下，將3-嗎啉代苯甲酰氯(6.22g)加入含4-甲基-3-硝基苯胺(4.20g)和三乙胺(11.0ml)的二氯甲烷(150ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋至250ml?；旌衔镉盟?3×150ml)和飽和的碳酸氫鈉溶液(2×100ml)洗滌，干燥和蒸發(fā)，得到暗褐色油。將該油用二乙醚研制，收集固體并干燥，產(chǎn)生N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-嗎啉代苯甲酰胺(1.82g)；NMR(CDCl3)2.53(s,3H),3.22(t,4H),3.83(t,4H),7.06(dd,1H),7.23(d,1H),7.37(m,2H),7.42(d,1H),7.88(dd,1H),7.97(s,1H),8.21(d,1H)；m/z340(MH-)；m.p.149-150℃。
在氬氣環(huán)境中，將吸附10％鈀的活性炭(150mg)加入含N-(3-硝基-4-甲基苯基)-3-嗎啉代苯甲酰胺(1.40g)的乙醇(100ml)攪拌懸浮液中。用氫氣代替氬氣，將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。通過(guò)硅藻土(Celite_)過(guò)濾除去催化劑，殘余物用二氯甲烷洗滌。將濾出液蒸發(fā)得到固體，用乙酸乙酯研制，產(chǎn)生N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-嗎啉代苯甲酰胺(1.02g)；NMR:2.0(s,3H),3.19(t,4H),3.78(t,4H),4.8(s,2H),6.8(m,2H),7.08(s,1H),7.11(d,1H),7.34(m,2H),7.4(s,1H),9.8(s,1H)；m/z312。
r)產(chǎn)物通過(guò)柱層析凈化，用89∶10∶1的二氯甲烷/甲醇/氨水溶液洗脫，將有關(guān)部分濃縮并用二氯甲烷研制。產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:2.13(s,3H),3.51(m,4H),3.7(m,4H),3.92(2s,6H),7.09(m,1H),7.15(s,1H),7.23(m,1H),7.29(m,1H),7.59(m,1H),7.77(m,1H),7.83(s,1H),8.26(m,2H),9.39(s,1H),10.28(s,1H)；質(zhì)譜M+H+501。
用作原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-嗎啉代吡啶-4-羧酰胺制備如下將4-甲基-3-硝基苯胺(15.8g)和2-氯吡啶-4-碳酰氯(20g)在二氯甲烷(1000m1)中攪拌，接著加入三乙胺(31.8ml)并在室溫下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)物過(guò)濾，用飽和的碳酸氫鈉和二氯甲烷洗滌，并在真空烘箱中干燥，得到固體(10.2g)。將最初的濾出液用飽和的碳酸氫鈉洗滌。將有機(jī)層蒸發(fā)，然后加入二氯甲烷(50ml)，將固體濾出并在真空烘箱中干燥，產(chǎn)生2-氯-N-(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶-4-羧酰胺(8.13g)；NMR:2.48(s,3H),7.51(d,1H),7.86(m,1H),7.96(m,2H),8.49(m,1H),8.64(m,1H),10.85(s,1H)；m/s:M+H+292,294。
在100℃將2-氯-N-(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶-4-羧酰胺(18.33g)在嗎啉(250ml)中攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)物倒入水(250ml)中，膠狀固體。加入二氯甲烷(30ml)并攪拌30分鐘，將固體過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌并在真空烘箱中干燥18小時(shí)，產(chǎn)生標(biāo)題混合物N-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-嗎啉代吡啶-4-羧酰胺(17.34g)；NMR:2.48(s,3H),3.52(m,4H),3.71(m,4H),7.1(d,1H),7.25(s,1H),7.49(d,1H),7.97(m,1H),8.29(m,1H),8.49(m,1H),10.62(s,1H)；m/s:M+H+343。
在氬氣環(huán)境中，將含5％鈀的活性炭(850mg)加入含N-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-嗎啉代吡啶-4-羧酰胺(8.5g)的甲醇(300ml)中。通過(guò)氣球(balloon)向反應(yīng)物中引入氫氣，并在室溫下攪拌18小時(shí)。加入甲醇(200ml)，將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾出液蒸發(fā)，然后在乙酸乙酯中攪拌，再次過(guò)濾并用少量甲醇洗滌，產(chǎn)生N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-嗎啉代吡啶-4-羧酰胺(5.12g)；NMR:2.01(s,3H),3.52(m,4H),3.73(m,4H),4.83(s,2H),6.78(d,1H),6.84(d,1H),7.04-7.08(m,2H),7.20(s,1H),8.24(d,1H),9.95(s,1H)；m/s:M+H+313。實(shí)施例464-[3-苯甲酰氨基-4-氟苯胺]-6,7-二甲氧基喹啉氫氯化物使用與實(shí)施例26所述類(lèi)似的方法，將4-氯-6,7-二甲氧基喹啉與N-(5-氨基-2-氟苯基)苯甲酰胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物；NMR:3.98(s,3H),4.0(s,3H),6.73(d,1H),7.34(m,1H),7.43(s,1H),7.46(d,1H),7.55(m,4H),7.82(dd,1H),7.98(d,2H),8.13(s,1H),8.37(d,1H),10.32(寬s,1H),10.67(寬s,1H)；質(zhì)譜M+H+418。
用作原料的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺制備如下將含3,4-二甲氧基苯甲酰氯(11.5g)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加到2-甲基-5-硝基苯胺(8.74g)、吡啶(18.6ml)和二氯甲烷(200ml)的攪拌混合物中，將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物用2M鹽酸和用水洗滌，過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)干燥。得到的固體在60℃真空下干燥，產(chǎn)生N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(15.9g)；m.p.＞300℃；NMR:(CDCl3)2.43(s,3H),3.94(m,6H),6.93(m,1H),7.38(m,2H),7.51(m,1H),7.75(寬s,1H),7.94(d,1H),8.89(寬m,1H)。
將含10％鈀的活性炭(4g)加入含N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(15.9g)的甲醇(1500ml)攪拌懸浮液中并將該混合物在氫氣環(huán)境中進(jìn)行攪拌。在停止吸收氫氣后，通過(guò)過(guò)濾除去催化劑，將濾出液蒸發(fā)。殘余物用二乙醚洗滌并在60℃真空下干燥，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(11.3g)；m.p.157-158℃；NMR:(CDCl3)2.24(s,3H),3.64(寬s,2H),3.95(m,6H),6.44(m,1H),6.93(d,1H),6.98(d,1H),7.38(m,1H),7.54(m,2H),7.6(寬s,1H)。
用作原料的6-乙酰氧-4-氯-7-甲氧基喹唑啉氫氯化物制備如下將6-乙酰氧-7-甲氧基喹唑啉-4-酮(國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)朩O96/15118，實(shí)施例39；4.1g)、亞硫酰二氯(75ml)和二甲基甲酰胺(0.2ml)的混合物攪拌并加熱至90℃ 6小時(shí)。將混合物蒸發(fā)，殘余物與甲苯共沸。如此得到需要的化合物固體(4.6g)；NMR:2.3(s,3H),3.94(s,3H),7.4(s,1H),7.83(s,1H),8.68(s,1H)；m/s:M+H+253,255。
實(shí)施例55-72使用與實(shí)施例54類(lèi)似的方法，將6-羥基-7-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-羧酰氨基)苯胺基]喹唑啉與適宜的烷基氯反應(yīng)，產(chǎn)生下表所述化合物。除非另有說(shuō)明，每種適宜的烷基氯是市場(chǎng)上可買(mǎi)到的或者是易于通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法由乙酯物質(zhì)制得的。

注a)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:2.15(s,3H),2.92(s,3H),3.06(s,3H),3.53(m,4H),3.7(m,4H),3.93(s,3H),4.92(s,2H),7.1(m,1H),7.18(s,1H),7.27(m,2H),7.59(m,1H),7.75(m,1H),8.29(m,2H),9.8(寬s,1H)；質(zhì)譜M+H+572。
b)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+558。
c)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+586。
d)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:0.95(m,12H),2.17(s,3H),2.88(s,2H),3.04(m,2H),3.5(m,4H),3.7(m,4H),3.93(s,3H),4.0(m,2H),7.1(m,1H),7.17(s,1H),7.24(s,1H),7.29(m,1H),7.59(m,1H),7.77(m,1H),7.82(s,1H),8.28(m,2H),9.42(寬s,1H),10.32(寬s,1H)；質(zhì)譜M+H+614。
e)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+572。
f)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+600。
g)使用2-二甲基氨基-2-甲基丙基氯(化學(xué)文摘，第58卷，4477a)作為適宜的烷基氯。該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+586。
用作原料的2-二甲基氨基-2-甲基丙基氯氫氯化物制備如下將含2-二甲基氨基-2-甲基丙-1-醇(12.78g)的甲苯(100ml)溶液通過(guò)在減壓下濃縮共沸干燥至50ml。逐漸加入亞硫酰二氯(8.8ml)，將混合物攪拌并加熱至80℃ 2.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)。固體殘余物用二乙醚洗滌。這樣就得到的需要的混合物(10.5g)；NMR:(CDCl3)1.61(s,6H),2.83(s,3H),2.86(s,3H),3.86(s,2H),12.52(寬s,1H)；質(zhì)譜M+H+136。
h)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+584。i)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:1.3-1.6(寬m,6H),2.15(s,3H),2.79(m,2H),3.53(m,4H),3.7(m,4H),3.93(s,3H),4.2(t,2H),7.1(m,1H),7.18(s,1H),7.25(s,1H),7.29(m,1H),7.6(m,1H),7.79(m,1H),7.86(m,1H),8.27(m,2H),9.37(寬s,1H),10.28(寬s,1H)；質(zhì)譜M+H+598。
j)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+600。
k)使用3-(吡咯烷-1-基)丙基氯(化學(xué)文摘，第128卷，227441；PCT專(zhuān)利申請(qǐng)W09813354)作為適宜的烷基。該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:1.68(m,4H),1.99(m,2H),2.16(s,3H),2.48(m,4H),2.58(m,2H),3.53(m,4H),3.72(m,4H),3.92(s,3H),4.18(m,2H),7.09(d,1H),7.15(s,1H),7.23(s,1H),7.28(d,1H),7.58(d,1H),7.76(s,1H),7.82(s,1H),8.27(m,2H),9.38(s,1H),10.28(s,1H)；質(zhì)譜M+H+598。
l)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:2.0(寬m,2H),2.15(s,3H),2.4(m,2H),3.53(m,12H),3.7(m,4H),3.93(s,3H),4.15(t,2H),7.1(m,1H),7.18(s,1H),7.25(s,1H),7.29(m,1H),7.59(m,1H),7.77(m,1H),7.83(m,1H),8.27(m,2H),9.39(寬s,1H),10.28(寬s,1H)；質(zhì)譜M+H+614。
m)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:1.98(m,2H),2.15(2s,6H),2.25-2.5(寬m,10H),3.52(m,4H),3.70(m,4H),3.94(s,3H),4.15(寬t,2H),7.1(m,1H),7.15(s,1H),7.23(s,1H),7.29(m,1H),7.59(m,1H),7.78(m,1H),7.82(m,1H),8.27(m,2H),9.38(寬s,1H),10.29(寬s,1H)；質(zhì)譜M+H+627。
n)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+598。
o)使用N-甲基哌啶-2-基甲基氯(Chem.Pharm.Bull.,1965,13(3),241-247)作為適宜的烷基氯。該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:1.6-1.7(m,6H),2.17(s,3H),2.34(s,3H),2.7-2.9(m,3H),3.51(m,4H),3.7(m,4H),3.91(s,3H),3.99(m,1H),4.22(m,1H),7.1(d,1H),7.15(s,1H),7.22(s,1H),7.28(d,1H),7.59(m,1H),7.75(s,1H),7.83(s,1H),8.26(m,2H),9.33(d,1H),10.28(s,1H)；質(zhì)譜M+H+598。
用作原料的1-甲基哌啶-2-基甲基氯氫氯化物制備如下將氯化氫氣體以氣泡形式導(dǎo)入含1-甲基-2-哌啶甲醇(12.9g)的氯仿(80ml)溶液中直至顯示形成兩層。將所得混合物加熱回流并緩慢加入亞硫酰二氯(29ml)。將混合物攪拌并再次加熱回流1小時(shí)。蒸發(fā)混合物，加入乙醇，再次蒸發(fā)混合物。將殘余物溶于乙醇中，用活性炭脫色。將澄清的濾出液用二乙醚稀釋直至出現(xiàn)混濁。將需要的化合物(12g)從溶液中結(jié)晶出來(lái)；m.p.159-162℃；質(zhì)譜M+H+147。
p)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+598。
q)使用N-甲基-5-氧吡咯烷-2-基甲基氯(化學(xué)文摘，第89卷，163329；J.Org.Chem.,1978,43,3750)作為適宜的烷基氯。該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+598。
r)使用2-(2-氧咪唑烷-1-基)乙基氯(化學(xué)文摘，第125卷，221856；UK專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?295387)作為適宜的烷基氯。該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+599。
用作原料的4-氯-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉制備如下將7-苯甲基氧-6-甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(20.3g)、亞硫酰二氯(440ml)和DMF(1.75ml)的混合物攪拌并加熱回流4小時(shí)。將亞硫酰二氯蒸發(fā)掉，殘余物與甲苯共沸三次，得到粗7-苯甲基氧-4-氯-6-甲氧基喹唑啉。
將粗7-苯甲基氧-4-氯-6-甲氧基喹唑啉、4-氯-2-氟苯酚(8.8ml,83mmol)、碳酸鉀(50g,362mmol)和DMF(500ml)的混合物攪拌并加熱至100℃5小時(shí)。令混合物冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物倒入水(2L)中，將得到的混合物在室溫下攪拌幾分鐘。將所得固體分離并用水洗滌。將所得固體溶于二氯甲烷中并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濾出液用脫色活性炭處理，煮沸幾分鐘，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濾出液通過(guò)析相濾紙過(guò)濾并在真空下蒸發(fā)，產(chǎn)生固體殘余物，將其用二乙醚研制，分離和干燥。這樣就得到了7-苯甲基氧-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(23.2g,76％)；NMR:(DMSOd6)3.98(s,3H),5.34(s,2H),7.42(m,9H),7.69(m,1H),8.55(s,1H)。
將7-苯甲基氧-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(23g)和三氟乙酸(150ml)的混合物攪拌并加熱回流3小時(shí)。令反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入甲苯，蒸發(fā)混合物。殘余物用二乙醚、然后用丙酮研制。過(guò)濾收集沉淀物并干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(19g)，該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步凈化即可使用；NMR:(DMSOd6)3.97(s,3H),7.22(s,1H),7.39(d,1H),7.53(m,2H),7.67(m,1H),8.46(s,1H)。
將4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(12.1g)、三苯基膦(29.6g)和二氯甲烷(375ml)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，加入含N-甲基哌啶-3-基甲醇(8.25g)的二氯甲烷(75ml)，接著分批添加偶氮二羧酸二乙酯(17.7ml)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌過(guò)夜。將混合物在真空下濃縮，殘余物過(guò)二氧化硅柱層析純化，最初用二氯甲烷，然后用93∶6∶1的二氯甲烷、甲醇和氫氧化銨水溶液的混合物作為洗脫劑。將如此得到的物質(zhì)用二乙醚研制。這樣就得到了4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉(8.7g,53％)；NMR:(DMSOd6)1.11(m,1H),1.5(m,1H),1.58-1.98(m,4H),2.09(m,1H),2.15(s,3H),2.62(d,1H),2.81(d,1H),3.95(s,3H),4.09(d,2H),7.39(m,2H),7.55(m,2H),7.67(d,1H),8.53(s,1H)；質(zhì)普M+H+432。
將4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉(8.7g,20mmol)溶于2M鹽酸水溶液(150ml)中，將混合物攪拌并加熱回流1.5小時(shí)。在真空下通過(guò)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過(guò)加入飽和的氫氧化銨水溶液堿化至pH9。水層用二氯甲烷(4×400ml)抽提。將合并的有機(jī)提出物通過(guò)析相濾紙過(guò)濾并蒸發(fā)。將如此得到的固體用二乙醚研制，產(chǎn)生6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-3-基甲氧基)-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(4.05g,66％)白色固體；NMR:(DMSOd6)1.05(m,1H),1.40-1.95(m,5H),2.02(m,1H),2.14(s,3H),2.59(d,1H),2.78(d,1H),3.85(s,3H),3.95(d,2H),7.09(s,1H),7.42(s,2H),7.95(s,1H),12.0(s,1H)；質(zhì)譜M+H+304。
將6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-3-基甲氧基)-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(2.72g,8.9mmol)、亞硫酰二氯(90ml)和DMF(0.5ml)的混合物攪拌并加熱回流45分鐘。蒸發(fā)混合物，殘余物與甲苯共沸。將殘余物用水吸收，并通過(guò)加入飽和的碳酸氫鈉水溶液堿化至pH8。水層用乙酸乙酯(4×400ml)抽提。將合并的有機(jī)提出物依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。殘余物在40℃真空下干燥過(guò)夜，得出4-氯-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉(2.62g,91％)固體；NMR:(DMSOd6)1.1(m,1H),1.42-1.96(m,5H),2.09(m,1H),2.15(s,3H),2.6(d,1H),2.8(d,1H),3.98(s,3H),4.1(d,2H),7.35(s,1H),7.42(s,1H),8.84(s,1H)；質(zhì)譜M+H+322。
用作原料的4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉制備如下將氫化鈉(60％懸浮于油中,0.53g)加入含7-苯甲基氧-6-甲氧基-4-喹唑啉酮(3.0g)的二甲基甲酰胺(25ml)溶于中，并在真空下攪拌1小時(shí)。在氬氣環(huán)境中，在10分鐘內(nèi)滴加新戊酸氯甲酯(1.96ml)，在室溫下攪拌反應(yīng)48小時(shí)。加入乙酸乙酯(25ml)，將全部反應(yīng)混合物倒入水中。加入2M鹽酸(1.0ml)，接著再加入乙酸乙酯(40ml)，劇烈攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)。得到的固體過(guò)濾，用二乙醚洗滌和在真空下干燥18小時(shí)(3.16g)。濾出液用乙酸乙酯(3×75ml)抽提。將有機(jī)相合并并用水、然后用鹽水洗滌，過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)干燥。殘余物用二乙醚研制。這樣就得到7-苯甲基氧-6-甲氧基-3-新戊酰氧甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮固體(1.01g；總收率4.17g,99％)；NMR:1.11(s,9H),3.91(s,3H),5.27(s,2H),5.91(s,2H),7.24(s,1H),7.43(m,6H),8.34(s,1H)；m/s:M+H+397。
將含10％鈀的活性炭(420mg)加入含7-苯甲基氧-6-甲氧基-3-新戊酰氧甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(4.17g)的二甲基甲酰胺(30ml)、甲醇(30ml)、乙酸乙酯(150ml)和乙酸(0.42ml)的溶液中。將氫氣以氣泡的形式導(dǎo)入反應(yīng)物中，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)物傾倒通過(guò)硅藻土(Celite_)，將濾出液蒸發(fā)干燥，然后用二乙醚研制和干燥，產(chǎn)生7-羥基-6-甲氧基-3-新戊酰氧甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮固體(2.51g,78％)。NMR:1.10(s,9H),3.88(s,3H),5.86(s,2H),6.96(s,1H),7.46(s,1H),8.29(s,1H)；m/s:M+H+307。
將碳酸鉀(4.51g)加入含7-羥基-6-甲氧基-3-新戊酰氧甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(2.0g)的二甲基甲酰胺(50ml)中，接著加入3-嗎啉代丙基氯(1.3g)，在100℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)。冷卻后，通過(guò)過(guò)濾除去固體，將濾出液蒸發(fā)，通過(guò)二氧化硅柱用含10％甲醇的二氯甲烷洗脫純化，產(chǎn)生6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-3-新戊酰氧甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮固體(1.85g,65％)；NMR:1.1(s,9H),1.9(m,2H),3.55(m,4H),3.88(s,3H),4.16(m,2H),5.89(s,2H),7.13(s,1H),7.47(s,1H),8.32(s,1H)；m/s:M+H+434。
將6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-3-新戊酰氧甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(1.85g)攪拌加入二氯甲烷(20ml)中，并加入甲醇(20ml)和甲醇銨(2M,100ml)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌48小時(shí)，蒸發(fā)干燥，然后在二乙醚中攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，得到6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-3,4-二氫喹唑啉-4-酮固體(1.22g,90％)；NMR:1.9(m,2H),2.4(寬m,6H),3.55(m,4H),3.88(s,3H),4.12(m,2H),7.1(s,1H),7.41(s,1H),7.94(s,1H)；m/s:M+H+320。
在85℃將6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(1.22g)與二甲基甲酰胺一起在亞硫酰二氯(10ml)中攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物蒸發(fā)干燥，然后與甲苯共沸。將殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉間分配。分離有機(jī)相并蒸發(fā)干燥。飽和的碳酸氫鈉相用2M氫氧化鈉堿化，并用二氯甲烷抽提。將兩個(gè)有機(jī)相合并，過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾出液蒸發(fā)干燥。將該殘余物通過(guò)二氧化硅柱用含5％甲醇的二氯甲烷洗脫純化，產(chǎn)生4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉固體(0.5g,39％)；NMR:1.95(m,2H),2.4(寬m,6H),3.55(m,4H),3.98(s,3H),4.26(t,2H),7.36(s,1H),7.41(s,1H),8.83(s,1H)；m/s:M+H+338,340。
用作原料的7-羥基-6-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-羧酰氨基)苯胺基]喹唑啉制備如下將7-苯甲基氧-4-氯-6-甲氧基喹唑啉氫氯化物(2.95g)、N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-嗎啉代吡啶-4-羧酰胺(2.73g)和異丙醇(60ml)的混合物攪拌并加熱至90℃ 3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，將沉淀出的固體分離并依次用異丙醇和異己烷洗滌。這樣就得到了7-苯甲基氧-6-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-羧酰氨基)苯胺基]喹唑啉二氫氯化物固體，該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步凈化可用于下一反應(yīng)；NMR:2.17(s,3H),3.65(m,4H),3.74(m,4H),4.01(s,3H),5.33(s,2H),7.2(d,1H),7.35-7.53(m,7H),7.61(s,1H),7.71(d,1H),7.87(s,1H),8.19(d,1H),8.38(s,1H),8.69(s,1H),10.81(s,1H),11.61(s,1H)；m/s:M+H+577。
將7-苯甲基氧-6-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-羧酰氨基)苯胺基]喹唑啉二氫氯化物(4.45g)和三氟乙酸(20ml)的混合物攪拌并加熱回流90分鐘。將混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)。將稀釋的碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷的混合物加入到殘余物中，并將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。收集沉淀出的固體，用水洗滌，并在60℃真空下干燥，產(chǎn)生7-羥基-6-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-羧酰氨基)苯胺基]喹唑啉(3.67g)；NMR:2.17(s,3H),3.52(t,4H),3.71(t,4H),3.98(s,3H),7.09(d,1H),7.19(s,1H),7.23(s,1H),7.37(d,1H),7.6(d,1H),7.84(s,1H),8.05(s,1H),8.25(s,1H),8.66(s,1H),10.42(s,1H),11.06(s,1H)；m/s:M+H+487。
用作原料的4-甲苯磺酸3-甲基磺酰基丙基酯制備如下將含3-甲基硫代丙-1-醇(9.0g)的二氯甲烷(135ml)的溶液冷卻至5℃。加入三乙胺(13.1ml)，接著加入4-甲苯磺?；?17.73g)。將混合物攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，過(guò)硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。殘余物通過(guò)二氧化硅柱層析純化，用10∶1的異己烷和乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。這樣就得到了4-甲苯磺酸3-甲基硫代丙酯(9.0g,45％)；NMR:1.8(m,2H),1.96(s,3H),2.4(t,2H),2.41(s,3H),4.08(t,2H),7.47(d,2H),7.78(d,2H)；m/s:M+H+261。
將過(guò)一硫酸鉀(oxone_；33g)的水(250ml)溶液加入含4-甲苯磺酸3-甲基硫代丙酯(14.29g)的甲醇(1.5L)溶液中。將得到的混合物攪拌18小時(shí)，過(guò)濾和蒸發(fā)。將殘余物溶于乙酸乙酯，將該溶液用鹽水洗滌，過(guò)硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。這樣就得到了4-甲苯磺酸3-甲基磺?；ス腆w(10.22g,64％)；NMR:2.01(m,2H),2.43(s,3H),2.95(s,3H),3.1(t,2H),4.13(t,2H),7.47(d,2H),7.78(d,2H)；m/s:M+NH4+310。
b)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:3.94(s,3H),3.97(s,6H),7.18(s,1H),7.22(m,1H),7.34(m,1H),7.46(d,1H),7.56(d,1H),7.85(d,1H),7.88(s,1H),8.04(d,1H),8.2(m,1H),8.46(s,1H),9.49(s,1H),10.25(s,1H)；質(zhì)譜M+H+407。
c)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:0.76(m,4H),2.14(s,3H),2.49(m,1H),3.97(s,6H),7.22(m,2H),7.4(d,1H),7.65(s,1H),7.96(s,1H),8.43(s,1H),9.92(s,1H)；質(zhì)譜M+H+379。
d)該產(chǎn)物具有下列數(shù)據(jù)NMR:2.15(s,3H),2.49(m,2H),3.39(s,3H),3.98(s,6H),7.27(d,1H),7.29(s,1H),7.48(d,1H),7.71(s,1H),8.04(s,1H),8.61(s,1H),9.62(s,1H)；質(zhì)譜M+H+383。
將氯甲酸乙酯(0.058ml)加入含4-(3-氨基-4-氟苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉(159mg)和三乙胺(0.14ml)的無(wú)水二氯甲烷(3.5ml)懸浮液中，將得到的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。加入二氯甲烷(100ml)，混合物用水和鹽水洗滌，過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)至干燥。殘余物通過(guò)二氧化硅柱層析純化，用含2％甲醇的二氯甲烷洗脫，產(chǎn)生標(biāo)題化合物固體(38mg,19％)；NMR:1.23(t,3H),3.91(s,3H),3.94(s,3H),4.12(m,2H),7.16(s,1H),7.21(m,1H),7.57(m,1H),7.83(s,1H),8.0(m,1H),8.42(s,1H),9.28(s,1H),9.49(s,1H)；m/s:M+H+387。
用作原料的N-(3-氨基苯基)-2-嗎啉代吡啶-4-羧酰胺制備如下
將三乙胺(6.7ml)加入含3-硝基苯胺(3g)、2-氯吡啶-4-碳酰氯(4.6g)和二氯甲烷(50ml)的攪拌混合物中，將得到的混合物在室溫下攪拌40小時(shí)。蒸發(fā)混合物，殘余物用水研制。將如此得到的固體分離，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，在55℃真空下干燥。這樣就得到了2-氯-N-(3-硝基苯基)吡啶-4-羧酰胺(6.03g)；NMR:(DMSOd6)7.68(t,1H),7.88(t,1H),7.99(m,2H),8.16(d,1H),8.63(d,1H),8.73(t,1H),10.95(s,1H)；質(zhì)譜M+H+278。
將如此制得的吡啶-4-羧酰胺和嗎啉(100ml)的混合物攪拌并加熱至130℃ 3.5小時(shí)和加熱至150℃ 2小時(shí)。將混合物倒入水(250ml)中并攪拌10分鐘。將得到的固體分離，依次用水和異己烷洗滌，在55℃真空下干燥。這樣就得到了N-(3-硝基苯基)-2-嗎啉代吡啶-4-羧酰胺(6.8g)；NMR:(DMSOd6)3.52(t,4H),3.71(t,4H),7.12(d,1H),7.25(s,1H),7.66(t,1H),7.97(d,1H),8.15(d,1H),8.29(d,1H),8.73(t,1H),10.72(寬s,1H)；質(zhì)譜M+H+329。
將如此制得的物質(zhì)與含10％鈀的活性炭催化劑(0.68g)、甲酸銨(13g)和甲醇(150ml)的混合物攪拌并加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾出液蒸發(fā)，殘余物用是研制。將得到的固體分離，依次用水和異己烷洗滌，在55℃真空下干燥。這樣就得到了N-(3-氨基苯基)-2-嗎啉代吡啶-4-羧酰胺(5.38g)；NMR:(DMSOd6)3.51(t,4H),3.71(t,4H),5.07(寬s,2H),6.33(d,1H),6.81(d,1H),6.95(t,1H),7.05(m,2H),7.2(s,1H),8.24(d,1H),9.96(寬s,1H)；質(zhì)譜M+H+299。
用作原料的2-(1,2,3-三唑-1-基)乙基4-甲苯磺酸酯制備如下將金屬鈉(1.75g)分批加入無(wú)水乙醇(100ml)中，得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘。依次加入1,2,3-三唑(5g)和溴乙醇(5.67ml)，將得到的混合物攪拌并加熱回流5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并過(guò)濾。濾出液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)瑢⒌玫降幕旌衔镞^(guò)濾。將濾出液蒸發(fā)，殘余物通過(guò)二氧化硅柱層析純化，用3∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。這樣就得到了2-(1,2,3-三唑-1-基)乙醇(1.95g)；NMR:3.76(m,2H),4.4(t,2H),4.97(t,1H),7.67(s,1H),8.04(s,1H)。
依次將三乙胺(0.68ml)和4-甲苯磺酰氯(0.19g)加入含2-(1,2,3-三唑-1-基)乙醇(0.113g)的二氯甲烷(15ml)溶液中，該溶液已預(yù)先冷卻至5℃。將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物蒸發(fā)，殘余物通過(guò)二氧化硅柱層析純化，使用己烷和乙酸乙酯的遞增極性混合物作為洗脫劑。這樣就得到了需要的原料。(0.85g)；NMR:2.38(s,3H),4.39(t,2H),4.66(t,2H),7.41(d,2H),7.43(s,1H),7.62(s,1H),7.65(d,2H),8.03(s,1H)。
化合物X 50乳糖(歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn))223.75Croscarmellose sodium 6.0玉米淀粉 15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊) 2.25硬脂酸鎂 3.0(c) 片劑Ⅲmg/片化合物X 1.0乳糖(歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn))93.25Croscarmellose sodium 4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊) 0.75硬脂酸鎂 1.0(d) 膠囊 mg/膠囊化合物X 10乳糖(歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn))488.5鎂1.5(e) 注射液Ⅰ (50mg/ml)化合物X 5.0％w/v1M氫氧化鈉溶液15.0w/v0.1M鹽酸(調(diào)節(jié)pH至7.6)聚乙二醇400 4.5％w/v注射用水 至100％(f) 注射液Ⅱ (10mg/ml)化合物X 1.0％w/v磷酸鈉(英國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)) 3.6％w/v0.1M氫氧化鈉溶液 15.0％w/v注射用水 至100％(g) 注射液Ⅲ(1mg/ml，緩沖至pH6)化合物X 0.1％w/v磷酸鈉(英國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn))2.26％w/v檸檬酸 0.38％/v聚乙二醇400 3.5％w/v注射用水至100％(h) 氣霧劑Ⅰmg/ml化合物X 10.0失水山梨醇三油酸酯 13.5三氯氟甲烷 910.0二氯二氟甲烷490.0(i) 氣霧劑Ⅱmg/ml化合物X 0.2失水山梨醇三油酸酯 0.27三氯氟甲烷 70.0二氯二氟甲烷280.0二氯四氟乙烷1094.0(j) 氣霧劑Ⅲmg/ml化合物X 2.5失水山梨醇三油酸酯 3.38三氯氟甲烷 67.5二氯二氟甲烷1086.0二氯四氟乙烷191.6(k) 氣霧劑Ⅳmg/ml化合物X 2.5大豆卵磷脂 2.7三氯氟甲烷 67.5二氯二氟甲烷1086.0
二氯四氟乙烷 191.6(l) 軟膏 ml化合物X 40mg乙醇 300μl水 300μl1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮 50μl丙二醇 至1ml注上述制劑可通過(guò)制藥學(xué)領(lǐng)域已知的常規(guī)方法來(lái)獲得。片劑(a)-(c)可通過(guò)常規(guī)方式成為腸溶包衣的，例如提供苯二甲酸乙酸纖維素包衣。氣霧劑(h)-(k)可連同標(biāo)準(zhǔn)的計(jì)量劑量的氣霧劑分配器(dispenser)一起使用，懸浮劑失水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂可用可替換的懸浮劑如失水山梨醇單油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、多乙氧基醚、聚油酸甘油酯或油酸代替。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)的酰胺衍生物 (Ⅰ)其中G是N或CH；R1是羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨甲?；?、甲?；?、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨甲?；?、N,N-(C1-6烷基)2氨甲?；?、C2-6烷?；?、C1-6烷酰基氧、C1-6烷?；被?、N-C1-6烷基氨磺酰、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰-N-(C1-6烷基)氨基；或R1是式(ⅠA)A-(CH2)p-B- (ⅠA)其中A是鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)n(其中n是0-2)、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲?；-C1-6烷基氨甲?；騈,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基，p是1-6,B是一條鍵、氧、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基或-C(O)NH-，條件是p是2或更大，除非B是一條鍵或-C(O)NH-，或R1是式(ⅠB)D-E-(ⅠB)其中D是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，E是一條鍵、C1-6亞烷基、C1-6亞烷基氧、氧(oxy)、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基、C1-6亞烷基亞氨基、N-(C1-6烷基)-C1-6亞烷基亞氨基、C1-6亞烷基氧-C1-6亞烷基、C1-6亞烷基亞氨基-C1-6亞烷基、N-(C1-6烷基)-C1-6亞烷基亞氨基-C1-6亞烷基、-C(O)NH-、-SO2NH、-NHSO2-或C2-6烷酰基亞烷基，并且R1中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選擇被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的基團(tuán)取代羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲?；?、N-C1-6烷基氨甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C2-6烷?；被?、N-C1-6烷基氨基和N,N-(C1-6烷基)2氨基，并且R1中的任何雜環(huán)基可選擇被一個(gè)或兩個(gè)氧代或硫代取代基取代，并且此前定義的，包含結(jié)合到2個(gè)碳原子上的CH2基團(tuán)，或包含結(jié)合到1個(gè)碳原子上的CH3基團(tuán)的任何R1基團(tuán)可選擇在每個(gè)所述CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)選自羥基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基和雜環(huán)基的取代基；R2是氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；R3是氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；R4是氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羥基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C2-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基或C3-7環(huán)烷基，或R4是式(ⅠC)-K-J(ⅠC)其中J是芳基、雜芳基、雜環(huán)基，K是一條鍵、氧、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基、氧C1-6亞烷基、亞氨基C1-6亞烷基、N-(C1-6烷基)亞氨基C1-6亞烷基、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2或-NHC(O)-C1-6亞烷基，并且R4中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選擇被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的基團(tuán)取代羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨甲?；?、甲?；?、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C2-6烷酰基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨磺酰、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺酰-N-(C1-6烷基)氨基，或R4基團(tuán)中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選擇被一個(gè)或多個(gè)式(ⅠA’)基團(tuán)取代-B1-(CH2)p-A1(ⅠA’)其中A1是鹵素、羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基氨甲?；騈,N-(C1-6烷基)2氨甲?；?，p是1-6,B1是一條鍵、氧、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基或-NHC(O)-，條件是p是2或更大，除非B1是一條鍵或-NHC(O)-；或R4基團(tuán)中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選擇被一個(gè)或多個(gè)式(ⅠB’)基團(tuán)取代-E1-D1(ⅠB’)其中D1是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，E1是一條鍵、C1-6亞烷基、氧C1-6亞烷基、氧、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基、亞氨基C1-6亞烷基、N-(C1-6烷基)亞氨基C1-6亞烷基、C1-6亞烷基-氧(oxy)C1-6亞烷基、C1-6亞烷基-亞氨基C1-6亞烷基、C1-6亞烷基-N-(C1-6烷基)-亞氨基C1-6亞烷基、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-或-NHC(O)-C1-6亞烷基，并且R4上的取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選擇被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的基團(tuán)取代羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲?；-C1-6烷基氨甲?；,N-(C1-6烷基)2氨甲?；?、C2-6烷酰基、氨基、N-C1-6烷基氨基和N,N-(C1-6烷基)2氨基，并且R4基團(tuán)中的任何C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)基可選擇被一個(gè)或兩個(gè)氧代或硫代取代基取代，并且如上文所述，包含結(jié)合到2個(gè)碳原子上的CH2基團(tuán)，或包含結(jié)合到1個(gè)碳原子上的CH3基團(tuán)的任何R4基團(tuán)可選擇在每個(gè)所述CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)選自羥基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基和雜環(huán)基的取代基；R5是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基或N,N-(C1-6烷基)2氨基；m是1、2或3；和q是0、1、2、3或4；或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯；條件是不包括4-(3-乙酰氨基苯胺基)-6,7-二甲氧喹唑啉；和4-(3-苯甲酰氨基苯胺基)-6,7-二甲氧喹唑啉。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)酰胺衍生物，其中R1是羥基、鹵素、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲?；鵆1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、雜環(huán)C1-6烷基、雜環(huán)C1-6烷氧基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)C1-6烷基氨基C1-6烷基或雜芳基C1-6烷氧基。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)酰胺衍生物，其中當(dāng)R3是氫時(shí)，R2是C1-4烷基或鹵素。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)酰胺衍生物，其中當(dāng)R2是氫時(shí)，R3是C1-4烷基或鹵素。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)酰胺衍生物，其中R4是氫或C1-6烷氧基或R4是可選擇被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的芳基或雜芳基，所述取代基選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基或雜環(huán)基。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)酰胺衍生物，其中G是CH。
7．根據(jù)權(quán)利要求1所述并且受權(quán)利要求1條件限制的式(Ⅰ)酰胺衍生物，其中R1是氰基、鹵素、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲?；鵆1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、雜環(huán)基C1-6烷基、雜環(huán)基C1-6烷氧基、雜環(huán)基氧、雜環(huán)基C1-6烷基氨基C1-6烷基或雜芳基C1-6烷氧基；R2是氫、C1-6烷基或鹵素；R3是氫、C1-6烷基或鹵素；R4是氫或C1-6烷氧基或R4是可選擇被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的芳基或雜芳基，所述取代基選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基或雜環(huán)基；R5是氫；G是N；m是1、2或3；和q是0或1；或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
8．根據(jù)權(quán)利要求1所述并且受權(quán)利要求1條件限制的式(Ⅰ)酰胺衍生物，其中R1是C1-6烷氧基、嗎啉基C1-6烷氧基、吡咯烷基C1-6烷氧基或吡啶基C1-6烷氧基；R2是氫、C1-6烷基或鹵素；R3是氫、C1-6烷基或鹵素；R4是氫或C1-6烷氧基或R4是可選擇被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的芳基或雜芳基，所述取代基選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、哌啶基、嗎啉代基或哌嗪基；R5是氫；G是N；m是2或3；和q是0或1；或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
9．根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)的酰胺衍生物，其中R1是甲氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二異丙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、N-甲基哌啶-2-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、N-甲基-5-氧吡咯烷-2-基甲氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-(2-氧咪唑烷-1-基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基或3-吡啶-3-基丙氧基；R2是氫、甲基、氟或氯；R3是氫、甲基、氟或氯；R4是可選擇被N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基或嗎啉代基取代的吡啶基；R5是氫；G是N；m是1、2或3；和q是0；或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
10．根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)的酰胺衍生物，該衍生物選自4-(3-苯甲酰氨基-4-氟代苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉，6-(2-二異丙基氨基乙氧基)-7-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-酰胺基)苯胺基]喹唑啉，6-(2-二甲基氨基乙氧基)-7-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-酰胺基)苯胺基]喹唑啉，6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-7-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-酰胺基)苯胺基]喹唑啉和4-(3-苯甲酰氨基-4-氟苯胺基)-6,7-二甲氧基喹啉；或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
11．如權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯的制備方法，包括a)令式(Ⅱ)的苯胺 其中的各種基團(tuán)如權(quán)利要求1中定義，并且必要時(shí)可將官能團(tuán)保護(hù)起來(lái)與式(Ⅲ)的?；衔锓磻?yīng) 其中各種基團(tuán)如權(quán)利要求1中定義，L是可替換基團(tuán)，以及必要時(shí)可將官能團(tuán)保護(hù)起來(lái)；b)令活化的式(Ⅳ)雜芳基 其中各種基團(tuán)如權(quán)利要求1中定義，L是可替換基團(tuán)，以及必要時(shí)可將官能團(tuán)保護(hù)起來(lái)，與式(Ⅴ)的苯胺反應(yīng) 其中各種基團(tuán)如權(quán)利要求1中定義，以及必要時(shí)可將官能團(tuán)保護(hù)起來(lái)；或c)為制備式(Ⅰ)化合物，其中R1或者R4上的取代基是C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基S-、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基或取代的C1-6烷基氨基，通常在如下定義的適當(dāng)?shù)膲A的存在下將式(Ⅰ)的酰胺衍生物烷基化，其中根據(jù)需要，R1或者R4上的一個(gè)取代基是羥基、巰基或氨基；和之后如有必要ⅰ)將式(Ⅰ)的一種化合物轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)的另一種化合物；ⅱ)去掉所有的保護(hù)基；和ⅲ)形成藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
12．一種藥物組合物，包括一種如權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯，以及一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
13．如權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯在制造用于治療由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的酰胺衍生物,其中:G是N或CH;R
文檔編號(hào)A61P9/00GK1321151SQ9981159
公開(kāi)日2001年11月7日 申請(qǐng)日期1999年9月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月1日
發(fā)明者J·G·庫(kù)明 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司