專利名稱：2－取代的酮酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及特別適用于治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)的新化合物和組合物，所述治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)包括阻止和/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)并促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。本發(fā)明的化合物和組合物還可用于抵抗多種疾病，包括例如抗多藥性、人體免疫缺陷病毒(HIV)、心臟損傷和神經(jīng)紊亂，并且可用于控制寄生蟲(chóng)和引起免疫抑制。
交叉索引根據(jù)美國(guó)法典第119(e)第35條，本申請(qǐng)以1998年9月30日提交的臨時(shí)申請(qǐng)流水號(hào)60/102,448為優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
脫發(fā)是一種常見(jiàn)問(wèn)題，這是由于例如自然過(guò)程而產(chǎn)生的或因使用某些為減輕疾病如癌癥而設(shè)計(jì)的治療藥物而通常由化學(xué)方法促使產(chǎn)生的。這類脫發(fā)通常伴隨有毛發(fā)再生長(zhǎng)的缺乏，從而引起部分禿或全禿。這類禿發(fā)從美觀的角度上考慮缺乏吸引力，且經(jīng)歷脫發(fā)的人特別苦惱。
正如本領(lǐng)域公知的那樣，毛發(fā)生長(zhǎng)是由包括生長(zhǎng)和休息交替時(shí)期的活動(dòng)周期引起的。該周期通常分成公知為毛發(fā)生長(zhǎng)初期、毛發(fā)生長(zhǎng)中期和毛發(fā)生長(zhǎng)終期的三個(gè)主要階段。毛發(fā)生長(zhǎng)初期是所述周期的生長(zhǎng)期，其可以被表征為毛囊穿入真皮深處，同時(shí)正在分化的細(xì)胞快速增殖而形成毛發(fā)。下一階段是毛發(fā)生長(zhǎng)中期，該階段是過(guò)渡階段，其標(biāo)志是細(xì)胞分裂的停止，在該階段毛囊穿過(guò)真皮而退化且毛發(fā)生長(zhǎng)停止。下一階段，即毛發(fā)生長(zhǎng)終期的特征通常是休止階段，在該階段退化的毛囊含有具有壓緊的真皮乳頭細(xì)胞的芽胞。在毛發(fā)生長(zhǎng)終期，新毛發(fā)生長(zhǎng)初期的啟動(dòng)由芽胞內(nèi)細(xì)胞的快速增殖、真皮乳頭的擴(kuò)增和基膜組分的精制而引起。在毛發(fā)生長(zhǎng)的過(guò)程中該周期重復(fù)進(jìn)行。當(dāng)毛發(fā)生長(zhǎng)停止時(shí)，大部分毛囊處于毛發(fā)生長(zhǎng)終期而不進(jìn)入毛發(fā)生長(zhǎng)初期，從而導(dǎo)致全部或部分禿發(fā)的發(fā)生。
在文獻(xiàn)中已經(jīng)有許多試圖引起毛發(fā)再生長(zhǎng)的記載，例如試圖通過(guò)促進(jìn)或延長(zhǎng)毛發(fā)生長(zhǎng)初期而實(shí)現(xiàn)。目前，美國(guó)聯(lián)邦食品和藥物管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了兩種用于治療男性禿發(fā)的藥物外用米諾地爾(minoxidil)(由Pharmacia &Upjohn以Rogaine銷售)和口服非那司提(finasteride)(由Merck&Co.，Inc.以Propecia銷售)。
但是，關(guān)于米諾地爾具有使毛發(fā)生長(zhǎng)的能力，有兩種互相矛盾的報(bào)導(dǎo)。事實(shí)上，通過(guò)使用米諾地爾來(lái)降低血壓的早期臨床研究甚至沒(méi)有提到多毛癥(毛發(fā)生長(zhǎng))為一種副作用。參見(jiàn)，Dormois等人，“嚴(yán)重高血壓中的米諾地爾當(dāng)常規(guī)藥物不能起作用時(shí)的價(jià)值”，American Heart Journal，第90卷，第360-368頁(yè)(1975)。確實(shí)，米諾地爾的生產(chǎn)商已經(jīng)報(bào)導(dǎo)使用米諾地爾只在一部分病人中有有限的毛發(fā)生長(zhǎng)。參見(jiàn)，如Physician’s Desk Reference，第49版(1995)，第2580頁(yè)。而且，米諾地爾可能有嚴(yán)重的副作用，包括血管舒張(其導(dǎo)致流體保持在心臟周圍并增加心率)、呼吸困難和體重增加。Physician’s Desk Reference，第49版(1995)，第2581頁(yè)。
而且，盡管早期的指示者表明Propecia可能比Rogaine更有效，使用Propecia的病人經(jīng)歷有限的毛發(fā)生長(zhǎng)。參見(jiàn)，The New England Journal ofMedicine，第338卷，第9期，1998年2月26日。而且，Propecia有嚴(yán)重的潛在副作用。Propecia可能引起陽(yáng)萎、性欲降低、射精量降低、乳房觸痛和增大以及超敏反應(yīng)，包括嘴唇腫脹和皮膚疹。而且，婦女和兒童被指示不能使用Propecia。事實(shí)上，懷孕或可能懷孕的婦女甚至不應(yīng)當(dāng)處置壓碎的或破碎的含有該藥物的藥片。參見(jiàn)，Physician’s Desk Reference，第52版(1998)，第1737頁(yè)和The New England Journal of Medicine，第338卷，第9期，1998年2月26日。
有趣的是，公知免疫抑制劑環(huán)孢菌素A和FK506會(huì)引起顯著的多毛副作用。參見(jiàn)，Iwabuchi等人，“免疫抑制性的肽基-脯氨?；?lè)串悩?gòu)酶(PPIase)抑制劑，環(huán)孢菌素A、FK506、子囊霉素(Ascomycin)和雷怕霉素(Rapamycin)對(duì)小鼠中毛發(fā)生長(zhǎng)起始的影響新毛發(fā)的生長(zhǎng)不需要免疫抑制”，Journal ofDermatological Science，第9卷，第64-69頁(yè)(1995)；Yamamoto等人，“環(huán)孢菌素A和FK506，有效的免疫抑制劑，刺激毛發(fā)生長(zhǎng)的作用”，Journal ofDermatological Science，第7卷(增刊)，第S47-S54頁(yè)(1994)；Yamamoto等人，“通過(guò)局部施用FK506，有效的免疫抑制劑，刺激毛發(fā)生長(zhǎng)”，Journal ofInvestigational Dermatology，第102卷，第160-164頁(yè)(1994)；Jiang等人，“通過(guò)局部施用FK506，有效的免疫抑制劑，在毛發(fā)生長(zhǎng)終期的小鼠皮膚中誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng)初期”，Journal of Investigational Dermatology，第104卷，第523-525頁(yè)(1995)；McElwee等人，“局部FK506用于脫發(fā)簇(Alopecia Areata)的有效的免疫治療？使用Dundee實(shí)驗(yàn)禿鼠模型的研究”，Britisn Journal ofDermatology，第137卷，第491-497頁(yè)(1997)；Maurer等人，“通過(guò)局部親免素配體調(diào)節(jié)毛發(fā)生長(zhǎng)”，American Journal of Pathology，第150卷，第4期，第1433-1441(1997)；和Paus等人，“通過(guò)免疫抑制控制毛發(fā)生長(zhǎng)”，Arch.Dermatol.Res，第288卷，第408-410頁(yè)(1996)。但是，由于這些化合物用作免疫抑制劑的顯著效力，所以將它們用作毛發(fā)生長(zhǎng)活性物質(zhì)可能不是理想的。
FK506是具有下列結(jié)構(gòu)的復(fù)雜大環(huán)分子 Stocks等人，“在FK-506的切除的結(jié)合域內(nèi)對(duì)結(jié)合吡喃糖苷取代基的貢獻(xiàn)”，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第12期，第1457-1460頁(yè)(1994)。已經(jīng)公開(kāi)了具有毛發(fā)生長(zhǎng)性能呈例如脫發(fā)簇和/或男性禿發(fā)形式的非常類似該復(fù)雜大環(huán)的類似物。參見(jiàn)，如Kawai等人，USP5,541,193,轉(zhuǎn)讓給Abbott Laboratories，1996年7月30日授權(quán)；Asakura等人，USP5,496,564，轉(zhuǎn)讓給Fujisawa Pharmaceutical Co.，1996年3月5日授權(quán)；Baumann等人，USP5,352,671，轉(zhuǎn)讓給Sandoz Ltd.，1994年10月4日授權(quán)；以及Rupprecht等人，USP5,550,233，轉(zhuǎn)讓給Merck&Co.，Inc.，1996年8月27日授權(quán)。
但是，涉及環(huán)孢菌素A和FK506的多毛活性的興奮，在某種程度上，被有關(guān)結(jié)構(gòu)不如FK506復(fù)雜的、各種更小、非大環(huán)的免疫抑制和非免疫抑制化合物多毛癥的報(bào)導(dǎo)的缺乏所平息。參見(jiàn)，Steiner等人，WO 96/40140，轉(zhuǎn)讓給Guilford Pharmaceuticals，Inc.，1996年12月19日公開(kāi)；Hamilton等人，WO 96/40633，轉(zhuǎn)讓給Guilford Pharmaceuticals，Inc.，1996年12月19日公開(kāi)；Steiner等人，USP5,696,135，轉(zhuǎn)讓給GPI NIL Holdings，Inc.，1997年12月9日授權(quán)；Hamilton等人，US5,614,547，轉(zhuǎn)讓給Guilford Pharmaceuticals，Inc.，1997年3月25日公開(kāi)；Steiner等人，WO97/16190，轉(zhuǎn)讓給GuilfordPharmaceuticals，Inc.，1997年5月9日公開(kāi)；Zelle等人，WO 96/36630，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1996年11月21日公開(kāi)；Armistead等人，WO 97/36869，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1997年10月9日公開(kāi)；Zelle等人，WO 96/15101，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1996年5月23日公開(kāi)；Armistead等人，WO 92/19593，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1992年11月12日公開(kāi)；Armistead等人，WO 94/07858，轉(zhuǎn)讓給VertexPharmaceuticals，Inc.，1994年4月14日公開(kāi)；Zelle等人，WO 95/26337，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1995年10月5日公開(kāi)；Duffy等人，WO92/21313，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1992年12月10日公開(kāi)；Armistead等人，USP5,192,773，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1993年3月9日公開(kāi)；Armistead等人，USP5,330,993，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1994年7月19日授權(quán)；Armistead等人，USP5,622,970，轉(zhuǎn)讓給VertexPharmaceuticals，Inc.，1997年4月22日授權(quán)；Armistead等人，USP5,654,332，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1997年8月5日授權(quán)；Armistead等人，USP5,620,971，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1997年4月15日授權(quán)；Zelle等人，USP5,543,423，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1996年8月6日授權(quán)；Armistead等人，USP5,516,797，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1996年5月14日授權(quán)；Armistead等人，USP5,665,774，轉(zhuǎn)讓給VertexPharmaceuticals，Inc.，1997年9月9日授權(quán)；Andres等人，“脯氨酰胺的構(gòu)象限定的類似物，反式脯氨酰肽擬態(tài)”，Journal of Organic Chemistry，第58卷，第6609-6613頁(yè)(1993)；和Armistead等人，“FKBP12非大環(huán)抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和結(jié)構(gòu)，用于免疫抑制劑FK506的主要結(jié)合蛋白”，ActaCrystallographica，D51，第522-528頁(yè)(1995)。
令人驚奇的是，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新的一類化合物，其阻止和/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，但不具有FK506的復(fù)雜、大環(huán)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了在該新類別的化合物中引起毛發(fā)生長(zhǎng)但是令人驚奇的非免疫抑制的或具有微小免疫抑制性的化合物。與免疫抑制化合物環(huán)孢菌素A和FK506相比，這些多毛化合物的免疫抑制活性的降低和/或缺少是明顯的好處。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及特別適用于治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)的新化合物和組合物，所述治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)包括阻止和/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)并促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。本發(fā)明的化合物和組合物還可用于抵抗多種疾病(disorder)，包括例如抗多藥性、人體免疫缺損病毒(HIV)、心臟損傷和神經(jīng)紊亂，并且可用于控制寄生蟲(chóng)和引起免疫抑制。本發(fā)明的化合物具有下列結(jié)構(gòu) 及其可藥用的鹽、水合物和可生物水解的酰胺、酯和亞酰胺，其中取代基Z、W、X、Y、V、A、G、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如本文所定義。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及特別適用于治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)的新化合物和組合物，所述治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)包括阻止和/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)并促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。
除了發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物適合用于治療脫發(fā)外，本發(fā)明的發(fā)明人還令人驚奇地發(fā)現(xiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)刺激不需要免疫抑制。本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了用于治療脫發(fā)但令人驚奇地是非免疫抑制性的化合物。因此，本發(fā)明的優(yōu)選化合物，如本文所定義的那樣，是非免疫抑制性的。本發(fā)明的化合物還適用于治療下文所述的多種其它疾病。
公開(kāi)文件和專利在本公開(kāi)內(nèi)容的全文中用作參考。引入本文所引用的所有參考文件作為參考。
除非另外指明，本文所用的所有百分?jǐn)?shù)、比例和比值是重量比。
術(shù)語(yǔ)的定義和使用下文是本文所用的術(shù)語(yǔ)的定義
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹽”是在任何酸性(如羧基)基團(tuán)上形成的陽(yáng)離子鹽，或在任何堿性(如，氨基)基團(tuán)上形成的陰離子鹽。這類鹽中的許多是本領(lǐng)域公知的。優(yōu)選的陽(yáng)離子鹽包括堿金屬鹽(如，鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)和有機(jī)鹽。優(yōu)選的陰離子鹽包括鹵化物(如氯鹽)。當(dāng)給藥時(shí)，這類可接受的鹽必須適于哺乳動(dòng)物使用。
除非特別指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是未取代的或取代的、直鏈或支鏈的、具有2至約15個(gè)碳原子、優(yōu)選2至約10個(gè)碳原子、更優(yōu)選2至約8個(gè)碳原子并最優(yōu)選約2至約6個(gè)碳原子的烴鏈基團(tuán)。鏈烯基具有至少一個(gè)烯屬雙鍵。鏈烯基的非限制性的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基和丁烯基。
除非特別指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“烴氧基(alkoxy)”是具有烷基、鏈烯基或炔基，優(yōu)選烷基或鏈烯基，最優(yōu)選是烷基取代基的氧殘基。烴氧基殘基的實(shí)例包括-O-烷基和-O-鏈烯基。烴氧基殘基可以是取代或未取代的。
除非特別指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳氧基”是具有芳基取代基的氧殘基。芳氧基殘基可以是取代或未取代的。
除非特別指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是未取代的或取代的、直鏈或支鏈的、具有1至約15個(gè)碳原子、優(yōu)選1至約10碳原子、更優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子及最優(yōu)選約1至約4個(gè)碳原子的飽和烴鏈基團(tuán)。優(yōu)選的烷基包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞烴基(alkylene)”指為雙殘基的烷基、鏈烯基或炔基。例如，“亞甲基”是-CH2-。亞烴基可以是取代或未取代的。
除非特別指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是為碳環(huán)或雜環(huán)的芳族環(huán)殘基。優(yōu)選的芳基包括例如苯基、芐基、甲苯基、二甲苯基、異丙苯基、萘基、聯(lián)苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基、三唑基、四唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、茚基、甘菊環(huán)基、芴基、蒽基、噁唑基、異噁唑基、異三唑基、咪唑基、吡唑基(pyraxoly)、噁二唑基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基等。芳基可以是取代的或未取代的。
除非特別指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基鏈烯基”是用芳基取代的鏈烯基或用鏈烯基取代的芳基。芳基鏈烯基可以是取代的或未取代的。
除非特別指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”是用芳基取代的烷基或用烷基取代的芳基。優(yōu)選的芳基烷基包括芐基、苯乙基和苯丙基。芳基烷基可以是取代的或未取代的。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“可生物水解的酰胺”是不干擾化合物的活性或者是容易被哺乳動(dòng)物主體體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性化合物的本發(fā)明的化合物的酰胺。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“可生物水解的酯”是不干擾化合物的活性或者是容易被哺乳動(dòng)物主體體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性化合物的本發(fā)明的化合物的酯。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“可生物水解的亞酰胺”是不干擾化合物的活性或者是容易被哺乳動(dòng)物主體體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性化合物的本發(fā)明的化合物的亞酰胺。
除非特別指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”或類似術(shù)語(yǔ)是烴環(huán)殘基。碳環(huán)是單環(huán)或稠合環(huán)、橋聯(lián)環(huán)或螺環(huán)多環(huán)。除非特別指明，單環(huán)含有3至約9個(gè)原子、優(yōu)選約4至約7個(gè)原子、最優(yōu)選5或6個(gè)原子。多環(huán)含有約7至約17個(gè)原子、優(yōu)選約7至約14個(gè)原子、最優(yōu)選約9或10個(gè)原子。碳環(huán)可以是取代的或未取代的。
除非特別指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是飽和的碳環(huán)或雜環(huán)殘基。優(yōu)選的環(huán)烷基包括例如環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。環(huán)烷基可以是取代的或未取代的。
除非特別指明，“鹵代”、“鹵素”、“鹵化物”等指氯、溴、氟或碘原子殘基，優(yōu)選是溴、氯或氟，更優(yōu)選是氯或氟。
除非特別指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜鏈烯基”是在鏈烯基鏈內(nèi)含有碳原子和一個(gè)或多個(gè)雜原子的鏈烯基殘基(如，-CHOCH2，而不是雜原子作為側(cè)鏈存在，如C(O))，其中雜原子選自氧、硫、氮和磷，更優(yōu)選是氧、硫和氮。雜鏈烯基可以是取代的或未取代的。
除非特別指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜烷基”是在烷基鏈內(nèi)含有碳原子和一個(gè)或多個(gè)雜原子的烷基殘基(如，-CH2OCH2，而不是雜原子作為側(cè)鏈存在，如C(O))，其中雜原子選自氧、硫、氮和磷，更優(yōu)選是氧、硫和氮。雜烷基可以是取代的或未取代的。
除非特別指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是在芳基環(huán)內(nèi)含有碳原子和一個(gè)或多個(gè)雜原子的芳基殘基(如，-CHOCH，而不是雜原子作為側(cè)鏈存在，如C(O))，其中雜原子選自氧、硫、氮和磷，更優(yōu)選是氧、硫和氮。雜芳基可以是取代的或未取代的。
除非特別指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基鏈烯基”是芳基鏈烯基殘基，其中芳基是雜芳基和/或鏈烯基是雜鏈烯基。雜芳基鏈烯基可以是取代的或未取代的。
除非特別指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷基”是芳基烷基殘基，其中芳基是雜芳基和/或烷基是雜烷基。雜芳基烷基可以是取代的或未取代的。
除非特別指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或類似術(shù)語(yǔ)是由環(huán)內(nèi)的碳原子和一個(gè)或多個(gè)雜原子構(gòu)成的環(huán)殘基，其中雜原子選自氧、硫、氮和磷，更優(yōu)選是氧、硫和氮。雜環(huán)是單環(huán)或稠合環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)多環(huán)。除非特別指明，單環(huán)含有3至約9個(gè)原子、優(yōu)選約4至約7個(gè)原子、最優(yōu)選5或6個(gè)原子。多環(huán)含有約7至約17個(gè)原子、優(yōu)選約7至約14個(gè)原子、最優(yōu)選約9或10個(gè)原子。雜環(huán)可以是取代的或未取代的。
除非特別指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是飽和的雜環(huán)。雜環(huán)烷基可以是取代的或未取代的。
除非特別指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”部分(如“低級(jí)”烷基)是具有1至約6個(gè)、優(yōu)選1至約4個(gè)碳原子的部分。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“可藥用的”指適用于人類或其它哺乳動(dòng)物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“安全有效量的化合物”(或組合物等)指呈現(xiàn)生物活性的有效量，優(yōu)選其中生物活性是在哺乳動(dòng)物主體中的活性部位阻止和/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)并促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，而不會(huì)有不當(dāng)?shù)牟焕弊饔?如毒性、刺激或過(guò)敏反應(yīng))，當(dāng)用于本發(fā)明的方法中時(shí)考慮合理的利害比。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“螺環(huán)部分”是與另一個(gè)環(huán)、優(yōu)選Z環(huán)共享一個(gè)碳的環(huán)部分。這類螺環(huán)部分可以是碳環(huán)或雜環(huán)。螺環(huán)部分可以是取代的或未取代的。
除非特別指明，本文在涉及基團(tuán)、部分等時(shí)所用的術(shù)語(yǔ)“取代的”指具有一個(gè)或多個(gè)取代基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氫、烴氧基、羥基、硝基、氨基、烷氨基、氰基、鹵代、羧基、硫羥基、亞氨基和芳氧基(在G部分上的另外還允許的取代基選自氧代、酰氨基、-O-烷基-C(O)OR32和-O-烷基-C(O)NHR32，其中R32選自氫和烷基)，優(yōu)選是氫、烴氧基、芳氧基、羥基、硝基、氨基、鹵代和硫羥基，更優(yōu)選是氫、烴氧基、羥基、硝基、氨基、烷氨基和鹵代，進(jìn)一步優(yōu)選是氫、鹵代、羥基和烴氧基，最優(yōu)選是氫。
除非特別指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“未取代的”指被氫取代。但是，也可以把基團(tuán)一致地描述為其中取代基為氫的“取代的”。
正如本文所使用的，當(dāng)在任何變量或結(jié)構(gòu)中任何變量、部分、基團(tuán)等出現(xiàn)次數(shù)多于一次時(shí)，在每次出現(xiàn)時(shí)其定義獨(dú)立于另一次出現(xiàn)時(shí)它的定義。
本發(fā)明的化合物本發(fā)明的化合物具有下列結(jié)構(gòu) 及其可藥用的鹽、水合物和可生物水解的酰胺、酯和亞酰胺，其中(a)Z是飽和或不飽和的4-、5-、6-、7-、8-或9-員的碳環(huán)或雜環(huán)，其中雜環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N、S、S(O)、S(O)2和P((O)OK)的雜原子；(b)V是-CU-，其中U選自氫、烷基、鏈烯基、雜烷基、雜鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基鏈烯基和雜芳基鏈烯基；(c)G選自零、O、S和NR17；(d)K選自氫、烷基、鏈烯基、雜烷基、雜鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基鏈烯基和雜芳基鏈烯基；(e)R1選自烷基、鏈烯基、雜烷基、雜鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基鏈烯基和雜芳基鏈烯基；(f)W選自零、氫和低級(jí)烷基；(g)A選自零和烷基；(h)X和Y各自獨(dú)立地選自C(O)、P(O)、N、O和S，其中(i)當(dāng)X是C(O)時(shí)，那么R3是零且Y選自N、O和S；(ii)當(dāng)X是P(O)時(shí)，那么R3是零且Y選自N和O；(iii)當(dāng)X是N時(shí)，那么R3選自氫、烷基和芳烷基，Y選自C(O)和P(O)且R2是零；(iv)當(dāng)X是O時(shí)，那么R3是零，Y選自C(O)和P(O)且R2是零；(v)當(dāng)X是S時(shí)，那么R3是零，Y是C(O)且R2是零；(i)R2和R3各自獨(dú)立地選自零、氫、烷基和芳烷基；(j)R4是烷基；
(k)R5和R6各自獨(dú)立地選自零、氫、具有至少兩個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、雜烷基、雜鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基鏈烯基和雜芳基鏈烯基；或其中R5和R6連接在一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；(1)R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立地選自零、氫、烷基、鏈烯基、雜烷基、雜鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基鏈烯基、雜芳基鏈烯基、鹵素、氰基、羥基、氧代、亞氨基、-R14SR15、-R14S(O2)R15、-R14S(O)R15、-R14C(O)R15、-R14C(O)NR15R16、-R14C(O)OR15、-R14OR15、-R14NR15R16、-R14P(O)NR15R16、-R14P(O)OR15R16和螺環(huán)部分，并且其中R7和R8可以任選地連接在一起形成芳族或飽和的、碳環(huán)或雜環(huán)，其中該環(huán)稠合到Z上；(m)R14和R15各自獨(dú)立地選自零、氫、烷基、鏈烯基、雜烷基、雜鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基鏈烯基和雜芳基鏈烯基；和(n)R16和R17各自獨(dú)立地選自氫和烷基。
環(huán)體系Z本發(fā)明的化合物由環(huán)體系Z構(gòu)成，其是飽和的或不飽和的4-、5-、6-、7-、8-或9-員的碳環(huán)或雜環(huán)。優(yōu)選Z環(huán)體系是5-、6-或7-員的碳環(huán)或雜環(huán)，更優(yōu)選是5-或6-員的碳環(huán)或雜環(huán)。優(yōu)選Z環(huán)是碳環(huán)。
V取代基在環(huán)體系的1-位，該取代基是-CU-，其中U選自氫、烷基、鏈烯基、雜烷基、雜鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基鏈烯基和雜芳基鏈烯基，優(yōu)選是氫、烷基和芳烷基，最優(yōu)選是氫。
Z環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)雜原子或含雜原子部分(為簡(jiǎn)單起見(jiàn)，本文將它們都描述為雜原子)，其中雜原子選自氧(O)、氮(N)、硫(S)、亞砜S(O)、砜S(O)2和膦酸鹽(P((O)OK))。優(yōu)選任選的雜原子選自O(shè)、N、S、S(O)和S(O)2。當(dāng)然，由于需要V取代基在1位，所以雜原子不可能在1位。
當(dāng)N是雜環(huán)中的雜原子時(shí)，其它的N雜原子必須是取代的，最優(yōu)選用氫或烷基進(jìn)行取代。為了清楚起見(jiàn)，下表1將描述S(O)、S(O)2和P((O)OK)雜原子
表1G部分G部分直接連接到V取代基上。G選自零、O、S和NR17，其中R17選自氫和烷基。優(yōu)選G選自O(shè)、S和NR17，優(yōu)選是O和NR17，最優(yōu)選G是NR17。
R1部分正如前結(jié)構(gòu)所示出的那樣，酮酰胺部分直接連接到G部分上。R1側(cè)鏈也直接連接到酮酰胺部分上。R1部分選自烷基、鏈烯基、雜烷基、雜鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基鏈烯基和雜芳基鏈烯基。R1部分優(yōu)選被至少一個(gè)不同于氫的取代基取代。除了本文所定義的能夠在所有部分上取代的取代基外，取代基氧代、酰氨基、-O-烷基-C(O)OR32和-O-烷基-C(O)NHR32(其中R32選自氫和烷基)也可以在R1部分上取代。
R1部分優(yōu)選選自烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基和雜芳烷基，更優(yōu)選選自芳基、芳烷基和雜芳烷基，最優(yōu)選是芳基。R1部分所用的最優(yōu)選的芳基被芳基(最優(yōu)選是取代的苯基)取代，特別是具有至少一個(gè)烴氧基取代基的芳基。下面的表2中示出了特別優(yōu)選的R1部分。表2-優(yōu)選的R1部分 取代的A-X-Y-R4部分
A-X-Y-R4部分在Z環(huán)的2位，如本文所描述的那樣，該部分被R2、R3、R5和R6取代。
側(cè)鏈的A部分選自零和烷基。A部分最優(yōu)選是零。當(dāng)然，當(dāng)A是零時(shí)，X直接連接到Z環(huán)上。
側(cè)鏈的X部分取決于Y部分的結(jié)構(gòu)，反之亦然。X和Y各自獨(dú)立地選自C(O)(即，羰基)、P(O)、N、O、S，且具有下列限制條件(i)當(dāng)X是C(O)時(shí)，那么R3是零且Y選自N、O和S；(ii)當(dāng)X是P(O)時(shí)，那么R3是零且Y選自N和O；(iii)當(dāng)X是N時(shí)，那么R3選自氫、烷基和芳烷基，Y選自C(O)和P(O)且R2是零；(iv)當(dāng)X是O時(shí)，那么R3是零，Y選自C(O)和P(O)且R2是零；(v)當(dāng)X是S時(shí)，那么R3是零，Y是C(O)且R2是零；優(yōu)選的是，X和Y各自獨(dú)立地選自C(O)、N和O。更優(yōu)選的是，X和Y各自獨(dú)立地選自C(O)和N。
X和Y分別被R3和R2取代。R3和R2各自獨(dú)立地選自零、氫、烷基和芳烷基。當(dāng)X是N時(shí)，那么R3選自氫、烷基和芳烷基，優(yōu)選是氫和烷基，最優(yōu)選是氫。當(dāng)Y是N時(shí)，那么R2選自氫、烷基和芳烷基，更優(yōu)選是氫和烷基，最優(yōu)選是氫。
R4部分是烷基部分。優(yōu)選的烷基部分具有上文所述的優(yōu)選限制條件，且最優(yōu)選的R4部分是亞甲基或次甲基(即，只具有一個(gè)氫取代基的C1部分)。
R5和R6部分各自直接連接到R4上。R5和R6各自獨(dú)立地選自零、氫、具有至少兩個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、雜烷基、雜鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基鏈烯基和雜芳基鏈烯基；或者其中R5和R6連接在一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；其中R5和R6中至少一個(gè)不是零或氫。
優(yōu)選的是，R5和R6各自獨(dú)立地選自零、氫、具有至少兩個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、雜烷基、雜鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基鏈烯基和雜芳基鏈烯基。更優(yōu)選的是，R5和R6各自獨(dú)立地選自具有至少兩個(gè)碳原子的烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基和雜芳烷基。最優(yōu)選的是，R5和R6各自獨(dú)立地是芳烷基。通常優(yōu)選R5和R6是相當(dāng)?shù)牟糠?。?dāng)然，R5和R6可以各自獨(dú)立地被取代。下表3中示出了舉例性的R5和R6部分。
表3-舉例性的R5和R6部分 W部分Z環(huán)可以在2位被另一部分W所取代。W部分選自零、氫和低級(jí)烷基，優(yōu)選是氫和低級(jí)烷基，最優(yōu)選是氫。當(dāng)W是低級(jí)烷基時(shí)，W最優(yōu)選是甲基。
Z環(huán)取代基R7、R8、R9和R10除了前面提到的的Z環(huán)的1位和2位的取代基外，Z環(huán)的其它位置上也可以具有另外的取代基，這類另外的取代基被定義為R7、R8、R9和R10。這些取代基R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立地選自零、氫、烷基、鏈烯基、雜烷基、雜鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基鏈烯基、雜芳基鏈烯基、鹵代、氰基、羥基、氧代、亞氨基、-R14SR15、-R14S(O2)R15、-R14S(O)R15、-R14C(O)R15、-R14C(O)NR15R16、-R14C(O)OR15、-R14OR15、-R14NR15R16、-R14P(O)NR15R16、-R14P(O)OR15R16和螺環(huán)部分，其中R7和R8可以任選連接在一起形成芳族或飽和的、碳環(huán)或雜環(huán)，其中環(huán)稠合到Z上。R14和R15各自獨(dú)立地選自零、氫、烷基、鏈烯基、雜烷基、雜鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基鏈烯基和雜芳基鏈烯基。R16選自氫和烷基。
優(yōu)選的是，R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立地選自零、氫、烷基、雜烷基、雜鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵代、氰基、羥基、氧代、-R14SR15、-R14S(O)2R15、-R14S(O)R15、-R14C(O)R15、-R14C(O)NR15R16、-R14OR15、-R14NR15R16和螺環(huán)部分，其中R7和R8可以任選連接在一起形成芳族或飽和的、碳環(huán)或雜環(huán)的第二環(huán)，其中該第二環(huán)稠合到Z上。更優(yōu)選的是，R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立地選自零、氫、烷基、雜烷基、雜鏈烯基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵代、羥基、氧代、-R14SR15、-R14S(O)2R15、-R14S(O)R15、-R14C(O)R15、-R14C(O)NR15R16、-R14OR15、-R14NR15R16和螺環(huán)部分，其中R7和R8可以任選連接在一起形成芳族或飽和的、碳環(huán)或雜環(huán)的第二環(huán)，其中該第二環(huán)稠合到Z上。進(jìn)一步優(yōu)選的是，R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立地選自零、氫、烷基、雜烷基、雜鏈烯基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵代、羥基、氧代、-R14C(O)R15、-R14C(O)NR15R16、-R14OR15、-R14NR15R16和螺環(huán)部分，其中R7和R8可以任選連接在一起形成芳族或飽和的、碳環(huán)或雜環(huán)的第二環(huán)，其中該第二環(huán)稠合到Z上。最優(yōu)選的是，R7和R8可以任選連接在一起形成芳族或飽和(優(yōu)選是芳族)、碳環(huán)或雜環(huán)(優(yōu)選是碳環(huán))的第二環(huán)，其中該第二環(huán)稠合到Z上。
當(dāng)R7和R8連接在一起形成芳族或飽和的、碳環(huán)或雜環(huán)的第二環(huán)，其中該第二環(huán)稠合到Z上時(shí)，第二環(huán)當(dāng)然可以是取代的或未取代的。優(yōu)選的第二環(huán)是苯環(huán)。
下表中示出本發(fā)明的舉例性的化合物。
表4-本發(fā)明的舉例性的化合物
表5-本發(fā)明的舉例性的化合物 其中，在表5中，R18、R19和R20各自獨(dú)立地選自氫、烴氧基、芳氧基、羥基、硝基、氨基、鹵代和硫羥基。
表6-本發(fā)明的舉例性的化合物 其中，在表6中，R30選自-OR32和-OCH2C(O)OR32，其中R32選自氫和烷基。
表7-本發(fā)明的舉例性的化合物 其中，在表7中，R35選自氫和-OR36，其中R36選自氫和烷基。
表8-本發(fā)明的舉例性的化合物 其中，在表8中，R30和R35各自獨(dú)立地選自-OR32和-OCH2C(O)OR32，其中R32選自氫和烷基。
分析方法本發(fā)明的化合物是毛發(fā)生長(zhǎng)活性物質(zhì)，在這些化合物中最優(yōu)選的是非免疫抑制性的?？梢允褂孟率龇椒y(cè)試本發(fā)明的化合物(測(cè)試化合物)誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng)初期的能力和其免疫抑制活性(或其缺乏)?；蛘?，可以使用本領(lǐng)域公知的其它方法(但是，術(shù)語(yǔ)“非免疫抑制性的”根據(jù)本文所公開(kāi)的方法進(jìn)行定義)。
毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)換檢測(cè)毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)換檢測(cè)(Telogen Conversion Assay)測(cè)量的是測(cè)試化合物將小鼠的毛發(fā)生長(zhǎng)周期的休止階段(“毛發(fā)生長(zhǎng)終期”)轉(zhuǎn)換成毛發(fā)生長(zhǎng)周期的生長(zhǎng)階段(“毛發(fā)生長(zhǎng)初期”)的潛能。
不希望受理論的束縛，毛發(fā)生長(zhǎng)周期有三個(gè)主要階段毛發(fā)生長(zhǎng)初期、毛發(fā)生長(zhǎng)中期和毛發(fā)生長(zhǎng)終期。據(jù)信約40天齡至約75天齡的C3H小鼠(Harlan Sprague Dawley，Inc.，Indianapolis，IN)有較長(zhǎng)的毛發(fā)生長(zhǎng)終期，此時(shí)毛發(fā)生長(zhǎng)同時(shí)出現(xiàn)。據(jù)信在75天齡后，毛發(fā)生長(zhǎng)不再同時(shí)出現(xiàn)。當(dāng)在毛發(fā)生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)中使用具有黑色毛皮(棕或黑)的約40天齡的小鼠時(shí)，伴隨毛發(fā)(毛皮)生長(zhǎng)出現(xiàn)黑素原生成，其中評(píng)估局部施用的毛發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)劑。使用下文的毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)換檢測(cè)通過(guò)測(cè)量黑素原生成來(lái)篩選具有毛發(fā)生長(zhǎng)潛勢(shì)的化合物。
使用三組44天齡C3H的小鼠媒介(Vehicle)對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組和測(cè)試化合物組，其中測(cè)試化合物組給藥的是本發(fā)明的化合物。檢測(cè)期至少為19天，其中有15個(gè)治療日(其中治療日為周一至周五)。第一天為治療的第一天。大多數(shù)研究將在第19天結(jié)束，但是如果黑素原生成反應(yīng)看上去是陽(yáng)性但進(jìn)行得較慢時(shí)，那么一些研究將進(jìn)行到第24天。下表9中示出了典型的研究設(shè)計(jì)表9

**媒介是60％乙醇、20％丙二醇和20％異山梨酸二甲酯(購(gòu)自SigmaChemical Co.，St.Louis，MO)。
從周一至周五在對(duì)小鼠的下部背上對(duì)其進(jìn)行局部治療(從尾部底至下肋)。使用移液管和管頭將400微升移至每個(gè)小鼠的背部。緩慢地施用400微升施用量，同時(shí)移動(dòng)小鼠上的毛發(fā)使施用量到達(dá)皮膚。
當(dāng)在小鼠上局部施用每次處理時(shí)，給出每個(gè)動(dòng)物的施用區(qū)內(nèi)的皮膚顏色的0-4的目測(cè)級(jí)別。當(dāng)小鼠從毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)換成毛發(fā)生長(zhǎng)初期時(shí)，其皮膚顏色將變成更加帶藍(lán)色的黑色。如下表10所示，當(dāng)皮膚由白色變成藍(lán)黑色時(shí)，級(jí)別0至4代表下列目測(cè)觀察結(jié)果表10

免疫抑制檢測(cè)本文的免疫抑制檢測(cè)預(yù)測(cè)了本發(fā)明化合物的免疫抑制活性。如下進(jìn)行檢測(cè)從7至16周齡的安死(CO2窒息)的成年雄性C3H小鼠(活的小鼠可以從Harlan Sprague Dawley，Inc.，Indianapolis，IN買到)切除脾。將脾立即放在冷的Hanks Balanced Salt Solution(HBSS，購(gòu)自Gibco-BRL，Gaithersburg，MD)中。然后，將脾在冰凍的玻璃載玻片之間研磨，并通過(guò)無(wú)菌的篩網(wǎng)進(jìn)行過(guò)濾以除去組織碎片。將所得的細(xì)胞懸浮液放在等體積的Ficoll-Paque Plus(購(gòu)自Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)的下面并在400×g下在20℃離心約40分鐘以收集脾細(xì)胞。使用一次性移液管從界面處收集脾細(xì)胞，并用HBSS洗滌兩次，接著在100×g下在20℃下離心10分鐘。將脾細(xì)胞再懸浮在5至10毫升細(xì)胞培養(yǎng)基中，該細(xì)胞培養(yǎng)基由無(wú)苯酚紅的RPMI1640構(gòu)成(從Gibco-BRL買到的細(xì)胞培養(yǎng)基)，其含有10％熱滅活的胎牛血清(Gibco-BRL)、青霉素(50U/ml)、鏈霉素(100微克/毫升)、L-谷氨酰胺(2mM)、2-巰基乙醇(10-5M)和N-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)(10mM)。使用如錐蟲(chóng)藍(lán)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)并檢查其存活性。將脾細(xì)胞以106細(xì)胞/毫升再懸浮在培養(yǎng)基中并以105細(xì)胞/孔移入96孔的圓底板中。在測(cè)試化合物的存在或不存在下通過(guò)加入50微升/孔伴刀豆凝集素A(conconavalin A)(最終檢測(cè)濃度為5微克/毫升)使脾細(xì)胞激活。將測(cè)試化合物制成在二甲基亞砜(DMSO)中的原液，然后在培養(yǎng)基中稀釋并以50微升/孔加入，使得檢測(cè)液中DMSO的最終濃度低于0.05％。在37℃在5％CO2下將板培養(yǎng)48小時(shí)。在48小時(shí)后，將細(xì)胞用1μCi/孔的甲基-3H-胸苷(購(gòu)自Amersham，Buckinghamshire，England)加脈沖并再培養(yǎng)24小時(shí)。
24小時(shí)后，將細(xì)胞收獲在GF/C過(guò)濾板(購(gòu)自Packard，Downers Grove，IL)上，溶解在Microscint 20(Packard)中，并在TopCount微量培養(yǎng)板閃爍發(fā)光板式計(jì)數(shù)器(Packard)上進(jìn)行計(jì)數(shù)。在不存在測(cè)試化合物下測(cè)量作為對(duì)照物活性的百分?jǐn)?shù)的活性，并相對(duì)于測(cè)試化合物的濃度作圖。將數(shù)據(jù)應(yīng)用于4-參數(shù)曲線配合(Sigmaplot)并計(jì)算出IC50值。正如本文所使用的，如果使用該方法，(環(huán)孢菌素AIC50/測(cè)試化合物IC50)的比值×100小于或等于0.02，即非免疫抑制測(cè)試化合物的免疫抑制活性小于環(huán)孢菌素A的2％，那么認(rèn)為該測(cè)試化合物是非免疫抑制性的。
使用MTT(3-[4，5-二甲基-噻唑基-2-基]2，5-二苯基-四唑鎓溴化物)染料檢測(cè)評(píng)估細(xì)胞存活性，正如Nelson等人所述，Journal of Immunology，第150卷，第6期，第2139-2147頁(yè)(1993)，不同之處是所述檢測(cè)在無(wú)血清、無(wú)苯酚紅的RPMI1640中進(jìn)行，且將染料溶解在100微升/孔DMSO中，在SpectraMax Plus微量培養(yǎng)板讀數(shù)儀(Molecular Devices，Menlo Park，CA)上在650納米的背景校正下在540納米的光密度下進(jìn)行讀數(shù)。
抗多藥性如本文所披露的那樣，本發(fā)明的化合物也用于例如增加藥物的抗增殖活性和/或阻止和/或治療多藥物抗性。根據(jù)下列專利所述檢測(cè)本發(fā)明化合物的上述性能，所述專利是USP5,744,485，Zelle等人，轉(zhuǎn)讓給VertexPharmaceuticals Inc.，1998年4月28日授權(quán)；USP5,726,184，Zelle等人，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals Inc.，1998年3月10日授權(quán)；USP5,620,971，Armistead等人，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals Inc.，1997年4月15日授權(quán)和USP5,543,423，Zelle等人，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals Inc.，1996年8月6日授權(quán)。
制備方法根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法制備本發(fā)明的化合物。制備本發(fā)明的化合物中所用的起始物質(zhì)是已知的，通過(guò)公知的方法制備，或作為起始物質(zhì)可以從市場(chǎng)上買到。
應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠容易進(jìn)行有機(jī)化合物的標(biāo)準(zhǔn)操作，而不需進(jìn)一步的指示。這類操作的實(shí)例在標(biāo)準(zhǔn)文章如J.March，Advanced Organic Chemisty，John Wiley&Sons，1992中進(jìn)行了討論。
普通技術(shù)人員容易理解，當(dāng)掩蔽或保護(hù)化合物中的其它官能團(tuán)時(shí)，才進(jìn)行某些反應(yīng)，從而增加反應(yīng)產(chǎn)率和/或避免不需要的副反應(yīng)。普通技術(shù)人員通常使用保護(hù)基團(tuán)來(lái)實(shí)現(xiàn)這類產(chǎn)率的增加或避免不需要的反應(yīng)。這些反應(yīng)在文獻(xiàn)中進(jìn)行了描述且也在普通技術(shù)人員的范圍之內(nèi)。這類操作的一些實(shí)例可以見(jiàn)于如T.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1981。
本發(fā)明的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性中心。結(jié)果是，人們可以優(yōu)于另一種旋光異構(gòu)體選擇性地制備一種旋光異構(gòu)體，包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體，例如通過(guò)手性起始物質(zhì)、催化劑或溶劑來(lái)得到，或可以一次同時(shí)制備兩種立體異構(gòu)體或兩種旋光異構(gòu)體，包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體(外消旋混合物)。由于本發(fā)明的化合物可以作為外消旋混合物存在，所以可以使用公知的方法，如通過(guò)使用如手性鹽和手性色譜分離旋光異構(gòu)體的混合物，包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體。
另外，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，一種旋光異構(gòu)體，包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體，可以比另一種旋光異構(gòu)體具有希望的性質(zhì)。因此，當(dāng)公開(kāi)并保護(hù)本發(fā)明時(shí)，當(dāng)披露一種外消旋混合物時(shí)，顯然打算也披露并保護(hù)兩種光學(xué)異構(gòu)體，包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體，或基本上不含其它物質(zhì)的立體異構(gòu)體。
下文提供了非限制性的實(shí)例來(lái)更具體地說(shuō)明制備本發(fā)明的各種化合物的方法。
本文使用下列縮寫(xiě)

實(shí)施例1

1a.2-(1，7-二苯基-4-庚基)-4，4-二甲基-2-噁唑啉將2，4，4-三甲基-2-噁唑啉(5.64毫升，44.2毫摩爾)在室溫下在惰性氣氛中溶解于無(wú)水THF(40毫升)中。將溶液冷卻到-78℃并滴加正丁基鋰(31.3毫升/1.6M，在己烷中，50毫摩爾)。在10分鐘內(nèi)加入1-溴-3-苯基丙烷(7.42毫升，48.8毫摩爾)的THF(20毫升)溶液。除去冷卻浴，并使反應(yīng)溶液到達(dá)室溫。30分鐘后，再將溶液冷卻到-78℃。滴加正丁基鋰(31.3毫升/1.6M，在己烷中，50毫摩爾)。30分鐘后，在10分鐘內(nèi)滴加1-溴-3-苯基丙烷(7.42毫升，48.8毫摩爾)在THF(20毫升)中的溶液。在接下來(lái)的12小時(shí)期間在攪拌下使反應(yīng)緩慢到達(dá)室溫。將反應(yīng)物倒入水(200毫升)中并用1N鹽酸進(jìn)行酸化，用乙醚(150毫升)萃取。將含水層冷卻，用50％氫氧化鈉溶液中和，并用乙醚(3×100毫升)萃取。將合并的乙醚萃取物用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮。通過(guò)在硅膠上的制備色譜法對(duì)粗產(chǎn)品進(jìn)行純化而得到所需的雙烷基化的噁唑啉1a。
1b.(1，7-二苯基-4-庚基)羧酸在室溫下將噁唑啉1a(9.36克，26.8毫摩爾)溶解于二噁烷(100毫升)中。加入3N鹽酸(200毫升)并將所得溶液回流加熱18小時(shí)。將溶液冷卻到環(huán)境溫度，然后倒入水(200毫升)中，并用乙醚(3×150毫升)萃取。將合并的乙醚萃取物依次用水(75毫升)和鹽水(75毫升)進(jìn)行洗滌，然后用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮，得到所需的產(chǎn)品。
1c.反-1，2-二氨基環(huán)己烷，(1，7-二苯基-4-庚基)羧酸酰胺在室溫在惰性氣氛下將羧酸1b(1.0克，3.37毫摩爾)溶解在二氯甲烷(50毫升)中。加入反-1，2-二氨基環(huán)己烷(0.77克，6.75毫摩爾)，隨后加入i-Pr2NEt(0.6毫升，3.4毫摩爾)和PyBOP(1.9克，3.7毫摩爾)。在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，然后倒入乙酸乙酯(300毫升)中，用0.1N鹽酸(150毫升)、飽和碳酸氫鈉溶液(75毫升)和鹽水(50毫升)依次進(jìn)行洗滌。將有機(jī)溶液在硫酸鎂上干燥、過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮。通過(guò)在硅膠上的制備色譜法對(duì)粗產(chǎn)品進(jìn)行純化而得到所需的產(chǎn)品。
1d.反-1，2-二氨基環(huán)己烷，1-N-(1，7-二苯基-4-庚基)羧酸酰胺，2-N-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基乙醛酰)酰胺將酰胺1c(0.73克，1.83毫摩爾)在室溫下溶解在無(wú)水二氯甲烷(30毫升)中。一次加入3′，4′，5′-三甲氧基苯基乙醛酸(0.67克，2.8毫摩爾)，然后加入三乙胺(0.6毫升，4.3毫摩爾)和EDAC(0.53克，2.8毫摩爾)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，然后倒入水(50毫升)中，并用二氯甲烷(3×40毫升)萃取。將合并的有機(jī)萃取物依次用0.1N鹽酸(40毫升)和飽和碳酸氫鈉溶液(40毫升)進(jìn)行洗滌，然后在硫酸鎂上干燥、過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮。通過(guò)在硅膠上的制備色譜法對(duì)粗產(chǎn)品進(jìn)行純化而得到所需的產(chǎn)品1d。
實(shí)施例2 2a.順-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-環(huán)戊烷羧酸，4-苯基丁基酰胺將順-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-環(huán)戊烷羧酸(4.1克，17.7毫摩爾)溶解于160毫升DMF中。加入4-苯基丁基胺(2.4克，16.1毫摩爾)和i-Pr2NEt(5.6毫升，32.2毫摩爾)，隨后加入PyBOP(8.8克，16.9毫摩爾)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌19小時(shí)，然后倒入冰冷的0.1N鹽酸(600毫升)中，用乙酸乙酯(600毫升)進(jìn)行萃取。將有機(jī)層依次用鹽水(100毫升)、飽和碳酸氫鈉溶液(300毫升)和鹽水(2×200毫升)進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層在硫酸鎂上干燥、過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮。通過(guò)色譜法對(duì)粗產(chǎn)品進(jìn)行純化而得到所需的酰胺2a。
2b.順-2-氨基-1-環(huán)戊烷羧酸，4-苯基丁基酰胺將酰胺2a(5.5克，15.3毫摩爾)溶解于150毫升無(wú)水二氯甲烷中。在5分鐘期間滴加TFA(120毫升)。2小時(shí)后，在冰浴中冷卻混合物，加入飽和的碳酸鉀溶液直到pH為約8。將混合物轉(zhuǎn)移到含有二氯甲烷(200毫升)和水的分液漏斗中并搖動(dòng)。將有機(jī)層用水(200毫升)洗滌，然后在硫酸鎂上干燥。將混合物進(jìn)行過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮以得到所需的胺2b。
2c.順-2-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基乙醛酰氨基)-1-環(huán)戊烷羧酸，4-苯基丁基酰胺將胺2b(3.4克，13.1毫摩爾)溶解于150毫升無(wú)水DMF中。加入3′，4′，5′-三甲氧基苯基乙醛酸(3.9克，16.4毫摩爾)，然后加入i-Pr2NEt(5.7毫升，32.7毫摩爾)，隨后加入PyBOP(8.85克，17.0毫摩爾)。在室溫下攪拌反應(yīng)物18小時(shí)，然后倒入冰冷的0.1N鹽酸(600毫升)中，并用乙酸乙酯(600毫升)萃取。將有機(jī)層依次用鹽水(100毫升)、飽和碳酸氫鈉溶液(300毫升)和鹽水(2×100毫升)進(jìn)行洗滌。將有機(jī)溶液在硫酸鎂上干燥、過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮。通過(guò)色譜法對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行純化而得到所需的酰胺2c。
實(shí)施例3
3a.順-1，2-二氨基環(huán)己烷，(1，7-二苯基-4-庚基)羧酸酰胺在室溫在惰性氣氛下將羧酸1b(2.0克，6.74毫摩爾)溶解在DMF(100毫升)中。加入順-1，2-二氨基環(huán)己烷(1.43克，12.5毫摩爾)，隨后依次加入i-Pr2NEt(1.18毫升，6.8毫摩爾)和PyBOP(3.9克，7.45毫摩爾)。在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，然后倒入乙酸乙酯(600毫升)中，用0.1N鹽酸(300毫升)、鹽水(100毫升)、飽和碳酸氫鈉溶液(150毫升)和鹽水(100毫升)依次進(jìn)行洗滌。將有機(jī)溶液在硫酸鎂上干燥、過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮。通過(guò)在硅膠上的制備色譜法對(duì)粗產(chǎn)品進(jìn)行純化而得到所需的酰胺3a。
3b.順-1，2-二氨基環(huán)己烷，1-N-(1，7-二苯基-4-庚基)羧酸酰胺，2-N-(苯基乙醛酰)酰胺將酰胺3a(1.46克，3.68毫摩爾)在室溫下溶解在無(wú)水DMF(50毫升)中。一次加入苯基乙醛酸(0.8克，5.48毫摩爾)，然后加入i-Pr2NEt(1.5毫升，8.6毫摩爾)和PyBOP(2.9克，5.54毫摩爾)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，然后倒入乙酸乙酯(300毫升)中，并依次用0.1N鹽酸(150毫升)、鹽水(50毫升)和飽和碳酸氫鈉溶液(150毫升)和鹽水(50毫升)進(jìn)行洗滌，然后在硫酸鎂上干燥、過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮。通過(guò)在硅膠上的制備色譜法對(duì)粗產(chǎn)品進(jìn)行純化而得到所需的產(chǎn)品3b。
實(shí)施例4
4a.順-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-環(huán)已烷羧酸將順-2-氨基-1-環(huán)己烷羧酸(5.0克，35毫摩爾)溶解于40毫升1∶1二烷∶水中。加入三乙胺(7.3毫升，52.4毫摩爾)，隨后加入Boc-ON(9.5克，38.4毫摩爾)。將混合物攪拌4小時(shí)，然后倒入水(75毫升)中，并用乙酸乙酯(3次，每次75毫升)進(jìn)行萃取。將水溶液在冰浴中冷卻，并用冰冷的1N鹽酸溶液將pH調(diào)節(jié)到約2.5。將所得混合物用二氯甲烷(3次，每次75毫升)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)萃取物在硫酸鎂上干燥、過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮得到4a。
4b.順-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-環(huán)己烷羧酸，1，7-二苯基-4-庚基酰胺將羧酸4a(4.3克，17.7毫摩爾)溶解在160毫升DMF中。加入1，7-二苯基-4-氨基庚烷(4.3克，16.1毫摩爾)和i-Pr2NEt(5.6毫升，32.2毫摩爾)，隨后加入PyBOP(8.8克，16.9毫摩爾)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌19小時(shí)，然后倒入冰冷的0.1N鹽酸(600毫升)中，并用乙酸乙酯(600毫升)進(jìn)行萃取。分離有機(jī)層，并用鹽水(100毫升)、飽和碳酸氫鈉溶液(300毫升)和鹽水(2×200毫升)依次進(jìn)行洗滌。將有機(jī)溶液在硫酸鎂上干燥、過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮。通過(guò)在硅膠上的色譜法對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行純化而得到所需的酰胺4b。
4c.順-2-氨基-1-環(huán)己烷烷羧，1，7-二苯基-4-庚基酰胺將酰胺4b(7.54克，15.3毫摩爾)溶解于150毫升無(wú)水二氯甲烷中。在5分鐘期間滴加TFA(120毫升)。2小時(shí)后，在冰浴中冷卻混合物，加入飽和的碳酸鉀溶液直到pH為約8。將混合物轉(zhuǎn)移到含有二氯甲烷(200毫升)和水的分液漏斗中并搖動(dòng)。將有機(jī)層用水(200毫升)洗滌，然后在硫酸鎂上干燥。將混合物進(jìn)行過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮以得到所需的胺4c。
4d.順-2-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基乙醛酰氨基)-1-環(huán)己烷羧酸，1，7-二苯基-4-庚基酰胺將胺4c(5.14克，13.1毫摩爾)溶解于150毫升無(wú)水DMF中。加入3′，4′，5′-三甲氧基苯基乙醛酸(3.93克，16.4毫摩爾)和i-Pr2NEt(5.7毫升，32.7毫摩爾)，然后加入PyBOP(8.9克，17.0毫摩爾)。在室溫下攪拌反應(yīng)物18小時(shí)，然后倒入冰冷的0.1N鹽酸(600毫升)中，并用乙酸乙酯(600毫升)萃取。分離各層，并將有機(jī)層依次用鹽水(100毫升)、飽和碳酸氫鈉溶液(300毫升)和鹽水(2×100毫升)進(jìn)行洗滌。將有機(jī)溶液在硫酸鎂上干燥、過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮。通過(guò)在硅膠上的色譜法對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行純化而得到所需的酰胺4d。
實(shí)施例5 5a.N-(二苯基亞甲基)-2-氨基-5-苯基戊酸芐酯N-(二苯基亞甲基)-甘氨酸芐酯(20.0克，60.8毫摩爾)溶解于130毫升乙腈中。加入1-溴-3-苯基丙烷(14.5克，72.8毫摩爾)、碳酸鉀(25.2克，182.2毫摩爾)和四丁基溴化銨(1.96克，6.0毫摩爾)并將混合物回流。3小時(shí)后，將混合物冷卻到室溫、過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮。加入水(400毫升)并用醚(1.2升)萃取混合物。將有機(jī)萃取物用水(400毫升)和鹽水(200毫升)進(jìn)行洗滌，在硫酸鎂上干燥、過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮。通過(guò)在硅膠上的色譜法對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行純化而得到所需的酯5a。
5b.2-氨基-5-苯基戊酸芐酯將酯5a(24.62克，55.0毫摩爾)溶解于1N無(wú)水鹽酸(600毫升)和醚(200毫升)中，在室溫下攪拌該混合物。20小時(shí)后，分離各層，并將含水層用醚(200毫升)進(jìn)行萃取。在冰浴中冷卻含水層，用飽和的碳酸鉀水溶液將pH調(diào)整到約10。將混合物用二氯甲烷(3×300毫升)和鹽水(100毫升)進(jìn)行萃取，然后在硫酸鎂上干燥、過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮得到氨基酯5b。
5c.順-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-環(huán)戊烷羧酸，芐基5-苯基-2-戊酸酯酰胺將順-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-環(huán)戊烷羧酸(4.8克，20.9毫摩爾)溶解在230毫升二氯甲烷中。加入氨基酯5b(5.4克，19.0毫摩爾)和i-Pr2NEt(7.0毫升，39.9毫摩爾)，隨后加入PyBOP(10.9克，20.9毫摩爾)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)，然后倒入冰冷的0.1N鹽酸(250毫升)中，并用乙酸乙酯(300毫升)進(jìn)行萃取。分離各層，并依次用飽和碳酸氫鈉溶液(150毫升)和鹽水(50毫升)對(duì)有機(jī)層進(jìn)行洗滌。將有機(jī)溶液在硫酸鎂上干燥、過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮。通過(guò)在硅膠上的色譜法對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行純化而得到所需的酰胺5c。
5d.順-2-氨基-1-環(huán)戊烷羧酸，芐基5-苯基-2-戊酸酯酰胺將酰胺5c(9.6克，19.4毫摩爾)溶解于185毫升無(wú)水二氯甲烷中。在5分鐘期間滴加TFA(150毫升)。2小時(shí)后，在冰浴中冷卻混合物，加入飽和的碳酸鉀溶液直到pH為約8。將混合物轉(zhuǎn)移到含有二氯甲烷(250毫升)和水(250毫升)的分液漏斗中并搖動(dòng)。分離有機(jī)層并用水(200毫升)洗滌。將水層用二氯甲烷(100毫升)進(jìn)行反萃取。將合并的有機(jī)萃取物在硫酸鎂上干燥、過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮以得到所需的胺5d。
5e.順-2-(3′，4′ 5′-三甲氧基苯基乙醛酰氨基)-1-環(huán)戊烷羧酸，芐基5-苯基-2-戊酸酯酰胺將胺5d(7.14克，18.1毫摩爾)溶解于220毫升無(wú)水二氯甲烷中。加入3′，4′，5′-三甲氧基苯基乙醛酸(5.2克，21.7毫摩爾)和i-Pr2NEt(5.14克，39.8毫摩爾)，隨后加入PyBOP(11.3克，21.7毫摩爾)。在室溫下攪拌反應(yīng)物13小時(shí)，然后倒入冰冷的0.1N鹽酸(250毫升)中，并用乙酸乙酯(300毫升)進(jìn)行萃取。分離各層，將有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液(200毫升)和鹽水(50毫升)進(jìn)行洗滌。將有機(jī)溶液在硫酸鎂上干燥、過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜法對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行純化而得到所需的酰胺5e。
實(shí)施例6 6a.N，N′-二甲基-反-1，2-二氨基環(huán)己烷，5-苯基戊酸酰胺在室溫下在惰性氣氛中將5-苯基戊酸酰胺(6.0克，33.7毫摩爾)溶解于二氯甲烷(500毫升)中。加入N，N′-二甲基-反-1，2-二氨基環(huán)己烷(9.6克，67.5毫摩爾)，隨后加入i-Pr2NEt(5.9毫升，33.9毫摩爾)和PyBOP(19.3克，37.1毫摩爾)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，然后倒入乙酸乙酯(300毫升)中，依次用0.1N鹽酸(150毫升)、飽和碳酸氫鈉溶液(75毫升)和鹽水(50毫升)進(jìn)行洗滌。將有機(jī)溶液在硫酸鎂上干燥、過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮。通過(guò)硅膠上的制備色譜法對(duì)粗產(chǎn)品進(jìn)行純化而得到所需的酰胺6a。
6b.N，N′-二甲基-反-1，2-二氨基環(huán)己烷，1-N-5-苯基戊酸酰胺，2-N-(苯基乙醛酰)酰胺在室溫下將酰胺6a(0.55克，1.83毫摩爾)溶解于無(wú)水二氯甲烷(30毫升)中。一次加入苯基乙醛酸(0.42克，2.8毫摩爾)，隨后依次加入i-Pr2NEt(0.75毫升，4.3毫摩爾)和PyBOP(1.44克，2.77毫摩爾)。在室溫下攪拌反應(yīng)物18小時(shí)，然后倒入冰冷的0.1N鹽酸(30毫升)中并用二氯甲烷(40毫升)進(jìn)行萃取。分離各層，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液(30毫升)和鹽水(15毫升)進(jìn)行洗滌。通過(guò)硅膠上的制備色譜法對(duì)粗產(chǎn)品進(jìn)行純化而得到所需的產(chǎn)品6b。
實(shí)施例7 7a.N，N′-二甲基-反-1，2-二氨基環(huán)己烷，1-N-5-苯基戊酸酰胺，2-N-(2-呋喃基)乙醛酸酰胺在室溫下將N，N′-二甲基-反-1，2-二氨基環(huán)己烷，5-苯基戊酸酰胺6a(10.0克，33.1毫摩爾)溶解于無(wú)水二氯甲烷(600毫升)中。一次加入苯基乙醛酸(5.5克，49.7毫摩爾)，隨后依次加入i-Pr2NEt(13.5毫升，77.8毫摩爾)和PyBOP(25.8克，49.6毫摩爾)。在室溫下攪拌反應(yīng)物18小時(shí)，然后倒入冰冷的0.1N鹽酸(600毫升)中并用二氯甲烷(800毫升)進(jìn)行萃取。分離各層，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液(600毫升)和鹽水(300毫升)進(jìn)行洗滌。通過(guò)硅膠上的制備色譜法對(duì)粗產(chǎn)品進(jìn)行純化而得到所需的產(chǎn)品7a。
實(shí)施例8 8b.順-2-(2-丁基乙醛酰氨基)-1-環(huán)己烷羧酸，1，7-二苯基-4-庚基酰胺將胺4c(3.14克，8.0毫摩爾)溶解于100毫升無(wú)水二氯甲烷中。加入2-丁基乙醛酸(1.56克，12.0毫摩爾)和i-Pr2NEt(4.2毫升，24.0毫摩爾)，然后加入PyBOP(7.3克，14.0毫摩爾)。在室溫下攪拌反應(yīng)物18小時(shí)，然后倒入冰冷的0.1N鹽酸(100毫升)中，并用乙酸乙酯(150毫升)萃取。分離各層，并將有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液(1500毫升)和鹽水(100毫升)進(jìn)行洗滌。將有機(jī)溶液在硫酸鎂上干燥、過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮。通過(guò)在硅膠上的色譜法對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行純化而得到所需的酰胺8b。
實(shí)施例9 9a.在攪拌下將鎂(40.2克，1.65摩爾)和無(wú)水醚(ether)(3.2升)合并在反應(yīng)容器中。將1-溴-3-苯基丙烷在1.6升無(wú)水醚中的溶液加入加料漏斗中。在1小時(shí)期間將所述溴化物溶液滴加入正在攪拌的反應(yīng)容器中。在加料完成時(shí)，將混合物攪拌1至2小時(shí)。將4-苯基丁腈(160克，1.1摩爾)在2.4升無(wú)水醚中的溶液放入加料漏斗中。在1小時(shí)期間將所述溶液滴加入反應(yīng)容器中。在加料完成時(shí)，將溶液加熱至回流10小時(shí)，然后在室溫下攪拌6小時(shí)得到9a的溶液。
9b.1，7-二苯基-4-氨基庚烷使用加料漏斗用甲醇(3.2升)稀釋9a的反應(yīng)混合物。分多次加入硼氫化鈉(83.4克，2.2摩爾)。在加料完成時(shí)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌6小時(shí)。通過(guò)緩慢加入水(3.2升)使反應(yīng)混合物急冷?；旌衔镉妹?3.2升)和水(1.6升)稀釋。分離醚層并用醚(3.2升×2)將含水層萃取兩次。用氯化鈉溶液將合并的醚萃取物洗滌一次，干燥，過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮得到粗產(chǎn)品。將該產(chǎn)品稀釋在醚(1.2升)中，并通過(guò)緩慢加入1MHCl(1.2升)酸化。將混合物攪拌1小時(shí)并進(jìn)行真空濃縮。所得沉淀物用乙腈稀釋，并再攪拌16小時(shí)。過(guò)濾收集所需的1，7-二苯基-4-氨基庚烷9b。
本發(fā)明化合物的用途本文的化合物可以用于這類這類病況，如治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)，包括阻止和/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)并促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。這類病況可以表現(xiàn)為如脫發(fā)，包括男性方式的禿發(fā)和女性方式的禿發(fā)。
盡管本發(fā)明的某些化合物可能呈現(xiàn)出免疫抑制活性，但如本文所定義的那樣，本發(fā)明的優(yōu)選化合物是非免疫抑制性的。
而且，除了治療脫發(fā)外，本發(fā)明的化合物可以用于治療多種臨床疾病，這些疾病包括但不限于抗多藥性(特別是用于癌癥化療)、神經(jīng)紊亂和神經(jīng)變性疾病、與局部缺血/再灌注損傷相關(guān)的心臟損傷和治療真菌、微生物、病毒(特別是HIV)、瘧疾或其它寄生蟲(chóng)疾病或病況。本發(fā)明的化合物也可以用作多藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑以增強(qiáng)如藥物動(dòng)力學(xué)和生物利用率。本發(fā)明的某些化合物可以呈現(xiàn)出免疫調(diào)制性質(zhì)。這些化合物在治療器官移植排斥和各種自身免疫病方面證明是有用的，上述疾病包括但不限于貝赫切特病(Behcet’s disease)、局限性回腸炎(Crohn’s disease)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、濕疹、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、胰島素依賴型糖尿病和格雷夫斯病。另外，本發(fā)明的化合物可用于治療某些炎性和過(guò)敏疾病狀態(tài)，包括蕁麻疹、過(guò)敏性接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、特應(yīng)性角結(jié)膜炎、炎性腸疾病和哮喘。本發(fā)明的化合物還可用于治療充血心力衰竭中的心臟肥大。
本發(fā)明的化合物也可與基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑聯(lián)合使用用于治療各種疾病包括如由過(guò)分的金屬蛋白酶活性介導(dǎo)的組織破壞性疾病、癌癥和抗多藥物性，以及治療上文早已經(jīng)提到的所有疾病。用于這類組合中的特別優(yōu)選的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑包括下列文件中描述的那些美國(guó)專利申請(qǐng)流水號(hào)60/024,765，Pikul等人，轉(zhuǎn)讓給P&G公司，1996年8月28日提交；美國(guó)專利申請(qǐng)流水號(hào)60/024,842，Natchus等人，轉(zhuǎn)讓給P&G公司，1996年8月28日提交；美國(guó)專利申請(qǐng)流水號(hào)60/024,846，Pikul等人，轉(zhuǎn)讓給P&G公司，1996年8月28日提交；美國(guó)專利申請(qǐng)流水號(hào)60/024,746，Almstead等人，轉(zhuǎn)讓給P&G公司，1996年8月28日提交；美國(guó)專利申請(qǐng)流水號(hào)60/024,830，Pikul等人，轉(zhuǎn)讓給P&G公司，1996年8月28日提交；美國(guó)專利申請(qǐng)流水號(hào)60/024,764，De等人，轉(zhuǎn)讓給P&G公司，1996年8月28日提交；美國(guó)專利申請(qǐng)流水號(hào)60/024,766，Wang等人，轉(zhuǎn)讓給P&G公司，1996年8月28日提交。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選配制成藥物組合物用于治療或預(yù)防如前述的各種疾病。使用標(biāo)準(zhǔn)藥物配制技術(shù)，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，PA.(1990)所披露的那些。
通常，對(duì)于系統(tǒng)給藥來(lái)說(shuō)，每天給藥本發(fā)明化合物的劑量約5毫克至約3000毫克、優(yōu)選約5毫克至約1000毫克、更優(yōu)選約10毫克至約100毫克。應(yīng)當(dāng)理解的是，這些劑量只是用作舉例，可以根據(jù)各種因素調(diào)整每天的給藥量。將要給藥的化合物的具體劑量以及治療的時(shí)間長(zhǎng)短、以及治療是局部的或系統(tǒng)的是互相依賴的。劑量和治療方案還取決于這類因素如所用的具體化合物、治療指示、化合物的功效、主體的個(gè)人特征(如主體的重量、年齡、性別和醫(yī)療狀況)、與治療方案的順應(yīng)性以及治療中任何副作用的存在和嚴(yán)重性。
除了含本發(fā)明的化合物外，本發(fā)明的組合物含有可藥用的載體(“載體”)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“可藥用的載體”指一種或多種適合給藥于哺乳動(dòng)物的相容的固體或液體填料稀釋劑或包膠物質(zhì)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“相容的”指組合物的各組分能夠以一種方式與本發(fā)明的化合物摻混、彼此摻混，所述方式應(yīng)使得沒(méi)有在通常的使用情況下基本上降低組合物的功效的反應(yīng)。當(dāng)然，載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性使得其適合給藥于被治療的動(dòng)物，優(yōu)選是哺乳動(dòng)物。載體本身可以是惰性的或其可以具有其自身的藥學(xué)好處。
本發(fā)明的組合物可以呈適合，例如，用于口服、直腸、局部、鼻、眼或非腸道給藥的各種形式的任意一種。在這些形式中，局部或口服給藥是尤其優(yōu)選的。取決于所需的特定給藥途徑，可以使用本領(lǐng)域公知的多種可藥用的載體。這些包括固體或液體填料、稀釋劑、水溶助長(zhǎng)劑、表面活性劑和包膠物質(zhì)?？梢园ɑ旧喜桓蓴_本發(fā)明化合物活性的任選的藥物活性物質(zhì)。與化合物聯(lián)合使用的載體的量應(yīng)足以給給藥每單位劑量化合物提供實(shí)際的物質(zhì)量。在下列參考文件中描述了本發(fā)明方法中所用的制備劑型的技術(shù)和組合物Modem Pharmaceutics，第9和10章，Banker & Rhodes編輯(1979)；Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage FormsTablets(1981)和Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第二版(1976)。
可以用作可藥用的載體或其組分的物質(zhì)的一些例子是糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉化的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固體潤(rùn)滑劑如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油；多元醇如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；藻酸；乳化劑如TWEENS；潤(rùn)濕劑如月桂基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；壓片劑、穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無(wú)焦精水；等滲鹽水和磷酸鹽緩沖液。
和本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用的可藥用的載體的選擇基本上由化合物的給藥途徑?jīng)Q定。
特別是，用于系統(tǒng)性給藥的可藥用載體包括糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸鹽緩沖液、乳化劑、等滲鹽水和無(wú)焦精水。非腸道給藥所用的優(yōu)選載體包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。優(yōu)選的是，非腸道給藥的組合物中的可藥用的載體占整個(gè)組合物重量的至少約90％。
可以使用多種口服劑型，包括這類固體形式如片劑、膠囊劑、顆粒劑和松散的粉末劑。這些口服劑型包含安全有效量，通常至少約5％，優(yōu)選約25％至約50％的本發(fā)明的化合物。片劑可以被壓實(shí)、壓片研制、包有腸溶衣、糖包衣、薄膜包衣或多重壓實(shí)，其中含有合適的粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、流動(dòng)誘導(dǎo)劑和熔化劑。液體口服劑型包括水溶液、乳劑、懸浮液、由非泡騰的顆粒再構(gòu)成的溶液和/或懸浮液，由泡騰顆粒再構(gòu)成的泡騰制劑，其含有合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、增甜劑、熔化劑、著色劑和調(diào)味劑。
適用于制備口服的單位劑型的可藥用的載體是本領(lǐng)域公知的。片劑通常含有常規(guī)的藥物相容的佐劑如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露糖醇、乳糖和纖維素；粘結(jié)劑如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑如淀粉、藻酸和croscarmelaose；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。可以使用助流劑(glidants)如二氧化硅來(lái)改善粉末混合物的流動(dòng)特性?？梢蕴砑又珓┤鏔D & C染料改善外觀。增甜劑和調(diào)味劑如天冬甜素、糖精、薄荷醇、薄荷和水果調(diào)料用作可咀嚼片劑的佐劑。膠囊劑(包括時(shí)間釋放和緩釋制劑)通常包含上述公開(kāi)的一種或多種固體稀釋劑。載體組分的選擇取決于輔助考慮因素如味道、成本和儲(chǔ)存穩(wěn)定性，這些因素對(duì)于本發(fā)明的目的不是重要的且能夠由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員決定。
口服給藥的組合物還包括液體溶液、乳劑、懸浮液、粉末、顆粒、酏劑、酊劑、糖漿等。適用于制備這類組合物的可藥用的載體是本領(lǐng)域公知的。用于糖漿、酏劑、乳劑和懸浮液的載體的典型組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。對(duì)于懸浮液而言，典型的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICEL RC-591、黃蓍膠和藻酸鈉；典型的潤(rùn)濕劑包括卵磷脂和多乙氧基醚(polysorbate 80)；典型的防腐劑包括羥苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。通過(guò)口服的液體組合物也可以包含一種或多種組分如上文所述的增甜劑、調(diào)味劑和著色劑。
這類組合物也可以通過(guò)常規(guī)方法包衣，通常用pH或時(shí)間依賴性的包衣進(jìn)行，這樣使得本發(fā)明的化合物在所需的局部使用位置附近的胃腸道中釋放或在不同的時(shí)間釋放以延長(zhǎng)所需的作用。這類劑型通常包括但不限定于一種或多種纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯(polyvinylacetate phthalate)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、Eudragit包衣、蠟和紫膠。
用于實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)性傳送本發(fā)明化合物的其它組合物包括舌下、頰和鼻劑型。這類組合物通常包含一種或多種可溶的填料物質(zhì)如蔗糖、山梨醇和甘露糖醇；粘結(jié)劑如金合歡、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。也可以包括上文公開(kāi)的助流劑、潤(rùn)滑劑、增甜劑、著色劑、抗氧化劑和調(diào)味劑。
本發(fā)明的化合物也可以通過(guò)局部給藥。局部組合物的載體優(yōu)選有助于本發(fā)明的化合物滲透入皮膚內(nèi)以到達(dá)毛囊的周圍環(huán)境中。本發(fā)明的局部組合物可以呈任何形式包括如溶液、霜膏、油膏、凝膠、露(lotion)、香波、免洗型和漂洗型毛發(fā)調(diào)理劑、奶液、清潔劑、保濕劑、噴霧劑、皮膚貼片(skin patch)等。
含有活性化合物的局部組合物可以與本領(lǐng)域公知的多種載體物質(zhì)共混，所述載體物質(zhì)如水、醇類、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇、PPG-2肉豆蔻基丙酸酯等。
適用于局部載體的其它物質(zhì)包括如潤(rùn)膚劑(emollient)、溶劑、保濕劑、增稠劑和粉末?？梢詥为?dú)使用或作為一種或多種物質(zhì)的混合物使用的運(yùn)些類型的物質(zhì)中每一種的實(shí)例如下所示潤(rùn)膚劑，如硬脂醇、單蓖麻油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、丙烷-1，2-二醇、丁烷-1，3-二醇、貂油、鯨蠟醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異鯨蠟酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異鯨蠟醇、棕櫚酸鯨蠟酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙?；难蛎?、石油、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推進(jìn)劑，如丙烷、丁烷、異丁烷、二甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶劑，如乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二甘醇單丁醚、二甘醇單乙醚、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃；保濕劑，如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸鈉、可溶性的膠原、鄰苯二甲酸二丁酯和明膠；粉末，如白堊、滑石、漂白土、高嶺土、淀粉、樹(shù)膠(gum)、膠體二氧化硅、聚丙烯酸鈉、四烷基銨綠土、三烷基芳基銨綠土、化學(xué)改性的硅酸鋁鎂、有機(jī)改性的蒙脫粘土、水合的硅酸鋁、熱解法二氧化硅、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉和乙二醇單硬脂酸酯。
本發(fā)明的化合物也可以以脂質(zhì)體傳送系統(tǒng)的形式給藥，如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體的形式給藥。脂質(zhì)體可以由各種磷脂，如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成。局部傳送本發(fā)明的化合物所用的優(yōu)選制劑使用如下列文件中描述的脂質(zhì)體Dowton等人，“脂質(zhì)體組分對(duì)局部傳送包膠的環(huán)孢菌素A的影響I.使用無(wú)毛的小鼠皮膚進(jìn)行體外研究”S.T.P.Pharma Sciences，第三卷，第404-407頁(yè)(1993)，Wallach和Philippot，“新型脂小泡Novasome”，Liposome Technology，第1卷，第141-156頁(yè)(1993)和Wallach，USP4,911,928，轉(zhuǎn)讓給Micro-Pak，Inc.，1990年3月27日授權(quán)。
本發(fā)明的化合物也可以通過(guò)離子電滲療法(iontophoresis)給藥。參見(jiàn)，如，www.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/erasm 14.html，Banga等人，“用于經(jīng)皮傳送肽/蛋白質(zhì)藥物的基于水凝膠的離子電滲治療傳送裝置”，Pharm.Res.，第10(5)卷，第697-702頁(yè)(1993)，F(xiàn)erry L.L.，“用于經(jīng)皮藥物傳送的離子電滲療法的理論模型”，Pharmaceutical Acta Helvetiae，第70卷，第279-287頁(yè)(1995)，Gangarosa等人，“用于局部藥物傳送的現(xiàn)代離子電滲療法”，Int.J.Pharm，第123卷，第159-171(1995)，Green等人，“經(jīng)過(guò)皮膚體外離子電滲療法傳送一系列三肽”，Pharm.Res.，第8卷，第1121-1127頁(yè)(1991)，Jadoul等人，“通過(guò)皮膚內(nèi)的離子電滲療法傳送的芬太尼(Fentanyl)和TRH的定量和定位”Int.J.Pharm.，第120卷，第221-8(1995)，O’Brien等人，“其抗病毒活性、藥物動(dòng)力學(xué)性能和治療功效的最新綜述”，Drugs，第37卷，第233-309頁(yè)(1989)，Parry等人，“人體皮膚內(nèi)阿昔洛韋的生物有效度”，J.Invest.Dermatol.，第98(6)，第856-63(1992)，Santi等人，“經(jīng)皮離子電滲療法中鮭降鈣素的藥物貯源組合物和傳輸”，Pharm.Res.，第14(1)卷，第63-66頁(yè)(1997)，Santi等人，“反離子電滲療法-決定電滲流動(dòng)的參數(shù)I.pH和離子強(qiáng)度”，J.Control.Release，第38卷，第159-165頁(yè)(1996)，Santi等人，“反離子電滲療法-決定電滲流動(dòng)的參數(shù)II.電極室組成”，J.Control.Release，第42卷，第29-36頁(yè)(1996)，Rao等人，“反離子電滲療法-人體內(nèi)非侵害葡萄糖監(jiān)控”，Pharm Res.，第12(12)卷，第1869-1873頁(yè)(1995)，Thysman等人，“通過(guò)離子電滲療法在大鼠內(nèi)傳送人類降鈣素”，J.Pharm.Pharmacol.，第46卷，第725-730頁(yè)(1994)，Volpato等人，“借助電排斥和電滲離子電滲療法增強(qiáng)阿昔洛韋經(jīng)過(guò)裸鼠皮膚的傳輸”，Pharm.Res.，第12(11)卷，第1623-1627頁(yè)(1995)。
本發(fā)明的組合物還可以任選地包含活性增強(qiáng)劑?；钚栽鰪?qiáng)劑可以選自多種分子，這些分子能夠以不同方式起作用以增強(qiáng)本發(fā)明的化合物的毛發(fā)生長(zhǎng)效果。特定類型的活性增強(qiáng)劑包括其它其它毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑和滲透增強(qiáng)劑。
附加的毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑可以選自多種分子，這些分子能夠以不同方式起作用以增強(qiáng)本發(fā)明的化合物的毛發(fā)生長(zhǎng)效果。這些任選的其它毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑(如果存在)通常在本發(fā)明的組合物中的用量范圍是組合物重量的約0.01-15％、優(yōu)選約0.1-10％、最優(yōu)選約0.5-5％。
血管舒張藥如鉀通道激動(dòng)劑，包括例如米諾地爾(minoxidil)和米諾地爾衍生物如aminexil和如下列文件中描述的那些USP3,382,247，USP5,756,092，1998年5月26日授權(quán)，USP5,772,990，1998年6月30日授權(quán)，USP5,760,043，1998年6月2日授權(quán)，USP5,328,914，1994年7月12日授權(quán)，USP5,466,694，1995年11月14日授權(quán)，USP5,438,058，1995年8月1日授權(quán)和USP4,973,474，1990年11月27日授權(quán)(將所有這些專利引入本發(fā)明作為參考)，并且cromakalin和二氮嗪(diazoxide)可用作本發(fā)明組合物中的附加的毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑。
適用于本發(fā)明的一種附加的毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑是抗雄激素。合適的抗雄激素的實(shí)例可以包括但不限定于5-α-還原酶抑制劑，如非那司提(finasteride)和1996年5月14日授權(quán)的USP5,516,779(引入本發(fā)明作為參考)和Nane等人的，Cancer Research 58，“C17，20-裂合酶和5α-還原酶的一些新抑制劑在體外和體內(nèi)的效果和其在治療前列腺癌中的潛在作用”中描述的那些，以及環(huán)丙孕酮醋酸酯、壬二酸及其衍生物和1996年1月2日授權(quán)的USP5,480,913中描述的那些化合物，氟他胺(flutamide)和下列專利中描述的那些物質(zhì)USP5,411,981，1995年5月2日授權(quán)；USP5,565,467，1996年10月15日授權(quán)；和USP4,910,226，1990年3月20日授權(quán)，將所有上述文件引入本發(fā)明作為參考。
另一類合適的任選的毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑是免疫抑制劑或非免疫抑制劑如1)環(huán)孢菌素和環(huán)孢菌素類似物，包括下列文件中描述的那些美國(guó)暫時(shí)專利申請(qǐng)流水號(hào)60/122,925，F(xiàn)ulmer等人，1999年3月5日提交，引入本發(fā)明作為參考，和2)FK506類似物，如下列文件中描述的那些美國(guó)暫時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/147,279，Degenhardt等人，1999年8月5日提交；美國(guó)暫時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/147,313，Degenhardt等人，1999年8月5日提交；美國(guó)暫時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/147,280，Degenhardt等人，1999年8月5日提交；美國(guó)暫時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/147,278，Degenhardt等人，1999年8月5日提交；和美國(guó)暫時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/147,276，Eickhoff等人，1999年8月5日提交；將所有這些文件引入本發(fā)明作為參考。
另一類合適的任選的毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑是抗菌劑，如硫化硒、酮康唑、三氯卡班(triclocarbon)、三氯森(triclosan)、2-巰基吡啶氧化鋅(zinc pyrithione)、伊曲康唑(itraconazole)、亞細(xì)亞酸(asiatic acid)、4-異丙基環(huán)庚二烯酚酮、mipirocin和EPA0,680,745中描述的那些(引入本發(fā)明作為參考)，clinacycin鹽酸鹽、過(guò)氧化苯甲酰、芐基過(guò)氧化物和米諾環(huán)素(minocyclin)。
消炎藥也可以作為任選的毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑加入本發(fā)明的組合物中。合適的消炎藥的實(shí)例可以包括糖皮質(zhì)類固醇如氫化可的松、糠酸莫米松和強(qiáng)的松龍，非類固醇消炎藥包括環(huán)氧合酶或脂氧合酶抑制劑，如美國(guó)專利USP5,756,092中描述的那些，和芐達(dá)明(benzydamine)、水楊酸和下列文件中描述的那些化合物EPA0,770,399(1997年5月2日公開(kāi))；WO94/06434(1994年3月31日公開(kāi))和FR2,268,523(1975年11月27日公開(kāi))，將所有這些文件引入本發(fā)明作為參考。
另一類合適的任選毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑是甲狀腺激素及其衍生物和類似物。適用于本發(fā)明的甲狀腺激素的實(shí)例包括三碘甲狀腺原氨酸。適用于本發(fā)明的甲狀腺激素類似物的實(shí)例包括下列文件中描述的那些美國(guó)暫時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/136,996，Zhang等人，1999年6月1日提交，美國(guó)暫時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/137,024，Zhang等人，1999年6月1日提交，美國(guó)暫時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/137,022，Zhang等人，1999年6月1日提交，美國(guó)暫時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/137,023，Zhang等人，1999年6月1日提交，美國(guó)暫時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/137,052，Youngquist等人，1999年6月1日提交，美國(guó)暫時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/137,063，Youngquist等人，1999年6月1日提交和美國(guó)暫時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/136,958，Youngquist等人，1999年6月1日提交。
前列腺素激動(dòng)劑或拮抗劑也能夠用作本發(fā)明組合物中的任選毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑。合適的前列腺素激動(dòng)劑或拮抗劑的實(shí)例包括latanoprost和下列文件中描述的那些WO98/33497，Johnstone，1998年8月6日公開(kāi)；WO95/11003，Stjernschantz，1995年4月27日公開(kāi)；JP 97-100091，Ueno和JP 96-134242，Nakamura。
用于本發(fā)明的另一類任選的毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑是類維生素A。合適的類維生素A包括異維A酸(isotretionoin)、阿維A(acitretin)和tazarotene。
用于本發(fā)明的另一類任選的毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑是三萜類，如下列文件中描述的那些Bradbury等人的美國(guó)專利申請(qǐng)流水號(hào)09/353,408，“調(diào)節(jié)毛發(fā)生長(zhǎng)的方法”，1999年7月15日提交和Bradbury等人，美國(guó)專利申請(qǐng)流水號(hào)09/353,409，“含有用于調(diào)節(jié)毛發(fā)生長(zhǎng)的三萜的組合物”，1999年7月15日提交，將其全文引入本發(fā)明作為參考。
用于本發(fā)明的其它類型的任選的毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑包括類黃素(flavinoids)、子囊霉素衍生物和類似物，組胺拮抗劑如鹽酸苯海拉明，其它三萜類如齊墩果酸(oleanolic acid)和熊果酸(ursolic acid)，如下列文件中描述的那些USP5,529,769、JP10017431、WO95/35103、USP5,468,888、JP09067253、WO92/09262、JP62093215、USP5,631,282、USP5,679,705、JP08193094，角甙類(saponins)，如EP0,558,509(Bonte等人)，1993年9月8日公開(kāi)和WO97/01346(Bonte等人)，1997年1月16日公開(kāi)(將這兩個(gè)文件引入本發(fā)明作為參考)中描述的那些，蛋白聚糖酶或糖胺聚糖酶抑制劑如USP5,015,470，1991年5月14日授權(quán)，USP5,300,284，1994年4月5日授權(quán)和USP5,185,325，1993年2月9日授權(quán)(將這些專利引入本發(fā)明作為參考)，雌激素激動(dòng)劑和拮抗劑，pseudoterins，細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子啟動(dòng)子、類似物或抑制劑如白細(xì)胞介素-1抑制劑、白細(xì)胞介素-6抑制劑、白細(xì)胞介素-10啟動(dòng)子和腫瘤壞死因子抑制劑、維生素如維生素D類似物和甲狀旁腺激素拮抗劑、維生素B12類似物和泛醇，interfuron激動(dòng)劑和拮抗劑，羥基酸如USP5,550,158中所描述的那些，二苯酮和乙內(nèi)酰脲抗驚厥藥如苯妥英(phenytoin)。
其它附加的毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑詳細(xì)描述在下列文件中JP09-157,139，Tsuji等人，1997年6月17日公開(kāi)；EP 0277455 A1，Mirabeau，1988年8月10日公開(kāi)；WO97/05887，Cabo Soler等人，1997年2月20日公開(kāi)；WO92/16186，Bonte等人，1992年3月13日公開(kāi)；JP62-93215，Okazaki等人，1987年4月28日公開(kāi)；USP4,987,150，Kurono等人，1991年1月22日授權(quán)；JP290811，Ohba等人，1992年10月15日公開(kāi)；JP05-286,835，Tanaka等人，1993年11月2日公開(kāi)；FR 2,723,313，Greff，1994年8月2日公開(kāi)；USP5,015,470，Gibson等人，1991年5月14日授權(quán)；USP5,559,092，1996年9月24日授權(quán)；USP5,536,751，1996年7月16日授權(quán)；USP5,714,515，1998年2月3日授權(quán)；EPA0,319,991，1989年6月14日公開(kāi)；EPA0,357,630，1988年10月6日公開(kāi)；EPA0,573,253，1993年12月8日公開(kāi)；JP61-260010，1986年11月18日公開(kāi)；USP5,772,990，1998年6月30日授權(quán)；USP5,053,410，1991年10月1日授權(quán)；USP4,761,401，1988年8月2日授權(quán)；將所有上述文件引入本發(fā)明作為參考。
可以用于本發(fā)明的組合物中的滲透增強(qiáng)劑的非限制性的實(shí)例包括如2-甲基丙-2-醇、丙-2-醇、乙基-2-羥基丙酸酯、己-2，5-二醇、POE(2)乙醚、二(2-羥丙基)醚、戊-2，4-二醇、丙酮、POE(2)甲醚、2-羥基丙酸、2-羥基辛酸、丙-1-醇、1，4-二噁烷、四氫呋喃、丁-1，4-二醇、丙二醇二壬酸酯、聚氧亞丙基15硬脂醚、辛醇、油醇的POE酯、油醇、月桂醇、己二酸二辛酯、己二酸二辛酯、己二酸二癸酰酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二甲酯、癸二酸二辛酯、辛二酸二丁酯、壬二酸二辛酯、癸二酸二芐酯、鄰苯二甲酸二丁酯、壬二酸二丁酯、肉豆蔻酸乙酯、壬二酸二甲酯、肉豆蔻酸丁酯、丁二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二癸酯、油酸癸酯、己酸乙酯、水楊酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂酸乙酯、壬酸2-乙基-己基酯、異硬脂酸異丙酯、月桂酸丁酯、苯甲酸芐酯、苯甲酸丁酯、月桂酸己酯、癸酸乙酯、辛酸乙酯、硬脂酸丁酯、水楊酸芐酯、2-羥基丙酸、2-羥基辛酸、二甲基亞砜、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1，5-二甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、氧化膦、糖酯、四氫糠醇、脲、二乙基-間-甲苯酰胺和1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮。
當(dāng)然，在所有上文中，本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給藥或以混合物的形式給藥，本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包括適用于適應(yīng)癥的附加的藥物或賦形劑。
組合物實(shí)施例下列組合物和方法實(shí)施例不是限制本發(fā)明，而是給普通技術(shù)人員提供制備并使用本發(fā)明的化合物、組合物和方法的指導(dǎo)。在每一個(gè)實(shí)施例中，除了所提到的化合物之外的本發(fā)明化合物在實(shí)施例中可以被取代，且具有類似的結(jié)果。
實(shí)施例A制備根據(jù)本發(fā)明口服給藥的片劑，其包含

患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的重60千克(132磅)的女性患者用本發(fā)明的方法進(jìn)行治療。具體方案是每天給患者口服給藥上述組合物3片，給藥2年。
實(shí)施例B制備本發(fā)明局部給藥的組合物，其包含

男性禿頭患者用本發(fā)明的方法治療。具體方案是每天局部使用上述化合物，持續(xù)6周。
實(shí)施例C根據(jù)Dowton等人，“脂質(zhì)體組合物對(duì)局部傳送包膠的環(huán)孢菌素A的影響I.使用無(wú)毛發(fā)的小鼠皮膚進(jìn)行體外研究”，S.T.P.Pharma Sciences，第3卷，第404-407頁(yè)(1993)，使用實(shí)施例4的化合物代替環(huán)孢菌素A且使用Novasome1作為非離子脂質(zhì)體組成來(lái)制備根據(jù)本發(fā)明局部給藥的組合物。
用上述組合物每天治療患有男性方式的禿發(fā)的男性患者。具體方案是，給患者局部給藥上述組合物6周。
實(shí)施例D制備根據(jù)本發(fā)明的香波，其包含


權(quán)利要求
1.一種化合物，其特征在于下列結(jié)構(gòu) 及其可藥用的鹽、水合物和可生物水解的酰胺、酯和亞酰胺，其中(a)Z是飽和或不飽和的4-、5-、6-、7-、8-或9-員的碳環(huán)或雜環(huán)，其中雜環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N、S、S(O)、S(O)2和P((O)OK)的雜原子；(b)V是-CU-，其中U選自氫、烷基、鏈烯基、雜烷基、雜鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基鏈烯基和雜芳基鏈烯基；(c)G選自零、O、S和NR17；(d)K選自氫、烷基、鏈烯基、雜烷基、雜鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基鏈烯基和雜芳基鏈烯基；(e)R1選自烷基、鏈烯基、雜烷基、雜鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基鏈烯基和雜芳基鏈烯基；(f)W選自零、氫和低級(jí)烷基；(g)A選自零和烷基；(h)X和Y各自獨(dú)立地選自C(O)、P(O)、N、O和S，其中(i)當(dāng)X是C(O)時(shí)，那么R3是零且Y選自N、O和S；(ii)當(dāng)X是P(O)時(shí)，那么R3是零且Y選自N和O；(iii)當(dāng)X是N時(shí)，那么R3選自氫、烷基和芳烷基，Y選自C(O)和P(O)且R2是零；(iv)當(dāng)X是O時(shí)，那么R3是零，Y選自C(O)和P(O)且R2是零；(v)當(dāng)X是S時(shí)，那么R3是零，Y是C(O)且R2是零；(f)R2和R3各自獨(dú)立地選自零、氫、烷基和芳烷基；(g)R4是烷基；(h)R5和R6各自獨(dú)立地選自零、氫、具有至少兩個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、雜烷基、雜鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基鏈烯基和雜芳基鏈烯基；或其中R5和R6連接在一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；其中R5和R6中的至少一個(gè)不是零或氫；(i)R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立地選自零、氫、烷基、鏈烯基、雜烷基、雜鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基鏈烯基、雜芳基鏈烯基、鹵素、氰基、羥基、氧代、亞氨基、-R14SR15、-R14S(O2)R15、-R14S(O)R15、-R14C(O)R15、-R14C(O)NR15R16、-R14C(O)OR15、-R14OR15、-R14NR15R16、-R14P(O)NR15R16、-R14P(O)OR15R16和螺環(huán)部分，并且其中R7和R8可以任選連接在一起形成芳族或飽和的、碳環(huán)或雜環(huán)，其中該環(huán)稠合到Z上；(j)R14和R15各自獨(dú)立地選自零、氫、烷基、鏈烯基、雜烷基、雜鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基鏈烯基和雜芳基鏈烯基；和(k)R16和R17各自獨(dú)立地選自氫和烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是5-、6-或7-員的碳環(huán)或雜環(huán)。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z是5-員的碳環(huán)或雜環(huán)。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z是6-員的碳環(huán)或雜環(huán)。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中G是-NH-，A是零，X是C(O)，Y是N且R2是氫。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R8、R9和R10各自獨(dú)立地選自零和氫。
7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R7和R8連接在一起形成5-、6-或7-員的碳環(huán)或雜環(huán)芳族環(huán)，其中所述環(huán)稠合到Z上。
8.一種組合物，其特征在于前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物和可藥用的載體。
9.一種治療脫發(fā)的方法，包括向哺乳動(dòng)物給藥前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物。
10.一種治療或預(yù)防抗多藥性的方法，包括向哺乳動(dòng)物給藥前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物。
全文摘要
本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容描述了特別適用于治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)的新化合物和組合物,所述治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)包括阻止和/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)并促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。本發(fā)明的化合物和組合物還可用于抵抗多種紊亂,例如包括抗多藥性、人體免疫缺損病毒(HIV)、心臟損傷和神經(jīng)紊亂,并且可用于控制寄生蟲(chóng)和引起免疫抑制。
文檔編號(hào)A61K8/00GK1332722SQ99811570
公開(kāi)日2002年1月23日 申請(qǐng)日期1999年9月24日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月30日
發(fā)明者約翰·M·麥基弗, 查爾斯·R·德根哈特, 戴維·J·艾克霍夫 申請(qǐng)人:寶潔公司