專(zhuān)利名稱(chēng)：使用酮酰胺治療脫發(fā)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)的方法，所述治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)包括阻止和/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)并促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。
交叉索引根據(jù)美國(guó)法典第119(e)第35條，本申請(qǐng)以1998年9月30日提交的臨時(shí)申請(qǐng)流水號(hào)60/102,458為優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
脫發(fā)是一種常見(jiàn)問(wèn)題，其是由于例如自然過(guò)程而產(chǎn)生的或因使用某些為減輕疾病如癌癥而設(shè)計(jì)的治療藥物而通常由化學(xué)方法促使產(chǎn)生的。這類(lèi)脫發(fā)通常伴隨有毛發(fā)再生長(zhǎng)的缺乏，從而引起部分禿或全禿。這類(lèi)禿發(fā)從美觀的角度上考慮缺乏吸引力，且經(jīng)歷脫發(fā)的人特別苦惱。
正如本領(lǐng)域公知的那樣，毛發(fā)生長(zhǎng)是由包括生長(zhǎng)和休止的交替時(shí)期的活動(dòng)周期引起的。該周期通常分成公知為毛發(fā)生長(zhǎng)初期、毛發(fā)生長(zhǎng)中期和毛發(fā)生長(zhǎng)終期的三個(gè)主要階段。毛發(fā)生長(zhǎng)初期是所述周期的生長(zhǎng)期，其可以被表征為毛囊穿入真皮深處，同時(shí)正在分化的細(xì)胞快速增殖而形成毛發(fā)。下一階段是毛發(fā)生長(zhǎng)中期，該階段是過(guò)渡階段，其標(biāo)志是細(xì)胞分裂的停止，在該階段毛囊穿過(guò)真皮而退化且毛發(fā)生長(zhǎng)停止。下一階段，即毛發(fā)生長(zhǎng)終期的特征通常是休止階段，在該階段退化的毛囊含有具有壓緊的真皮乳頭細(xì)胞的芽胞。在毛發(fā)生長(zhǎng)終期，新毛發(fā)生長(zhǎng)初期的啟動(dòng)由芽胞內(nèi)細(xì)胞的快速增殖、真皮乳頭的擴(kuò)增和基膜組分的精制而引起。在毛發(fā)生長(zhǎng)的過(guò)程中該周期重復(fù)進(jìn)行。當(dāng)毛發(fā)生長(zhǎng)停止時(shí)，大部分毛囊處于毛發(fā)生長(zhǎng)終期而不進(jìn)入毛發(fā)生長(zhǎng)初期，從而導(dǎo)致全部或部分禿發(fā)的發(fā)生。
在文獻(xiàn)中已經(jīng)有許多試圖引起毛發(fā)再生長(zhǎng)的記載，例如試圖通過(guò)促進(jìn)或延長(zhǎng)毛發(fā)生長(zhǎng)初期而實(shí)現(xiàn)。目前，美國(guó)聯(lián)邦食品和藥物管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了兩種用于治療男性禿發(fā)的藥物外用米諾地爾(minoxidil)(由Pharmacia &Upjohn以Rogaine銷(xiāo)售)和口服非那司提(finasteride)(由Merck & Co.，Inc.以Propecia銷(xiāo)售)。
但是，關(guān)于米諾地爾具有使毛發(fā)生長(zhǎng)的能力，有兩種互相矛盾的報(bào)導(dǎo)。事實(shí)上，通過(guò)使用米諾地爾來(lái)降低血壓的早期臨床研究甚至沒(méi)有提到多毛癥(毛發(fā)生長(zhǎng))為一種副作用。參見(jiàn)，Dormois等人，“嚴(yán)重高血壓中的米諾地爾當(dāng)常規(guī)藥物不能起作用時(shí)的價(jià)值”American Heart Journal，第90卷，第360-368頁(yè)(1975)。確實(shí)，米諾地爾的生產(chǎn)商已經(jīng)報(bào)導(dǎo)使用米諾地爾只在一部分病人中有有限的毛發(fā)生長(zhǎng)。參見(jiàn)，如Physician’s Desk Reference，第49版(1995)，第2580頁(yè)。而且，米諾地爾可能有嚴(yán)重的副作用，包括血管舒張(其導(dǎo)致流體保持在心臟周?chē)⒃黾有穆?、呼吸困難和體重增加。Physician’s Desk Reference，第49版(1995)，第2581頁(yè)。
而且，盡管早期的指示者表明Propecia可能比Rogaine更有效，使用Propecia的病人經(jīng)歷有限的毛發(fā)生長(zhǎng)。參見(jiàn)，The New England Journal ofMedicine，第338卷，第9期，1998年2月26日。而且，Propecia有嚴(yán)重的潛在副作用。Propecia可能引起陽(yáng)萎、性欲降低、射精量降低、乳房觸痛和增大和超敏反應(yīng)，包括嘴唇腫脹和皮膚疹。而且，婦女和兒童被指示不能使用Propecia。事實(shí)上，懷孕或可能懷孕的婦女甚至不應(yīng)當(dāng)處置含有該藥物的壓碎的或破碎的藥片。參見(jiàn)，Physician’s Desk Reference，第52版(1998)，第1737頁(yè)和The New England Journal of Medicine，第338卷，第9期，1998年2月26日。
有趣的是，公知免疫抑制劑環(huán)孢菌素A和FK506會(huì)引起顯著的多毛副作用。參見(jiàn)，Iwabuchi等人，“免疫抑制性的肽基-脯氨酰基順?lè)串悩?gòu)酶(PPIase)抑制劑，環(huán)孢菌素A、FK506、子囊霉素(Ascomycin)和雷怕霉素(Rapamycin)對(duì)小鼠中毛發(fā)生長(zhǎng)起始的影響新生毛發(fā)的生長(zhǎng)不需要免疫抑制”，Journal ofDermatological Science，第9卷，第64-69頁(yè)(1995)；Yamamoto等人，“環(huán)孢菌素A和FK506，有效的免疫抑制劑，刺激毛發(fā)生長(zhǎng)的作用”，Journal ofDermatological Science，第7卷(增刊)，第S47-S54頁(yè)(1994)；Yamamoto等人，“通過(guò)局部施用FK506，有效的免疫抑制劑，刺激毛發(fā)生長(zhǎng)”，Journal ofInvestigational Dermatology，第102卷，第160-164頁(yè)(1994)；Jiang等人，“通過(guò)局部施用FK506，有效的免疫抑制劑，在毛發(fā)生長(zhǎng)終期的小鼠皮膚中誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng)初期”，Journal of Investigational Dermatology，第104卷，第523-525頁(yè)(1995)；McElwee等人，“局部FK506用于脫發(fā)簇(Alopecia Areata)的有效的免疫治療？使用Dundee實(shí)驗(yàn)禿鼠模型的研究”，British Journal ofDermatology，第137卷，第491-497頁(yè)(1997)；Maurer等人，“通過(guò)局部親免素配體調(diào)節(jié)毛發(fā)生長(zhǎng)”，American Journal of Pathology，第150卷，第4期，第1433-1441(1997)；和Paus等人，“通過(guò)免疫抑制控制毛發(fā)生長(zhǎng)”，Arch.Dermatol.Res.，第288卷，第408-410頁(yè)(1996)。但是，由于這些化合物用作免疫抑制劑的顯著效力，所以將它們用作毛發(fā)生長(zhǎng)活性物質(zhì)可能不是理想的。
FK506是具有下列結(jié)構(gòu)的復(fù)雜大環(huán)分子 Stocks等人，“在FK-506的切除的結(jié)合域內(nèi)對(duì)結(jié)合吡喃糖苷取代基的貢獻(xiàn)”，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第12期，第1457-1460頁(yè)(1994)。已經(jīng)公開(kāi)了具有毛發(fā)生長(zhǎng)性能呈例如脫發(fā)簇和/或男性禿發(fā)形式的非常類(lèi)似該復(fù)雜大環(huán)的類(lèi)似物。參見(jiàn)，如Kawai等人，USP5,541,193，轉(zhuǎn)讓給Abbott Laboratories，1996年7月30日授權(quán)；Asakura等人，USP5,496,564，轉(zhuǎn)讓給Fujisawa Pharmaceutical Co.，1996年3月5日授權(quán)；Baumann等人，USP5,352,671，轉(zhuǎn)讓給Sandoz Ltd.，1994年10月4目授權(quán)和Rupprecht等人，USP5,550,233，轉(zhuǎn)讓給Merck & Co.，Inc.，1996年8月27日授權(quán)。
但是，涉及環(huán)孢菌素A和FK506的多毛活性的興奮，在某種程度上，被有關(guān)結(jié)構(gòu)不如FK506復(fù)雜的、各種更小、非大環(huán)的免疫抑制和非免疫抑制化合物多毛癥的報(bào)導(dǎo)的缺乏所平息。參見(jiàn)，Steiner等人，WO 96/40140，轉(zhuǎn)讓給Guilford Pharmaceuticals，Inc.，1996年12月19日公開(kāi)；Hamilton等人，WO 96/40633，轉(zhuǎn)讓給Guilford Pharmaceuticals，Inc.，1996年12月19日公開(kāi)；Steiner等人，USP5,696,135，轉(zhuǎn)讓給GPI NIL Holdings，Inc.，1997年12月9日授權(quán)；Hamilton等人，US5,614,547，轉(zhuǎn)讓給Guilford Pharmaceuticals，Inc.，1997年3月25日公開(kāi)；Steiner等人，WO97/16190，轉(zhuǎn)讓給GuilfordPharmaceuticals，Inc.，1997年5月9日公開(kāi)；Zelle等人，WO 96/36630，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1996年11月21日公開(kāi)；Armistead等人，WO 97/36869，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1997年10月9日公開(kāi)；Zelle等人，WO 96/15101，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1996年5月23日公開(kāi)；Armistead等人，WO 92/19593，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1992年11月12日公開(kāi)；Armistead等人，WO 94/07858，轉(zhuǎn)讓給VertexPharmaceuticals，Inc.，1994年4月14日公開(kāi)；Zelle等人，WO 95/26337，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1995年10月5日公開(kāi)；Duffy等人，WO92/21313，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1992年12月10日公開(kāi)；Armistead等人，USP5,192,773，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1993年3月9日公開(kāi)；Armistead等人，USP5,330,993，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1994年7月19日授權(quán)；Armistead等人，USP5,622,970，轉(zhuǎn)讓給VertexPharmaceuticals，Inc.，1997年4月22日授權(quán)；Armistead等人，USP5,654,332，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1997年8月5日授權(quán)；Armistead等人，USP5,620,971，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1997年4月15日授權(quán)；Zelle等人，USP5,543,423，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1996年8月6日授權(quán)；Armistead等人，USP5,516,797，轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals，Inc.，1996年5月14日授權(quán)；Armistead等人，USP5,665,774，轉(zhuǎn)讓給VertexPharmaceuticals，Inc.，1997年9月9日授權(quán)；Andres等人，“脯氨酰胺的構(gòu)象限定的類(lèi)似物，反式脯氨酰肽擬態(tài)”，Journal of Organic Chemistry，第58卷，第6609-6613頁(yè)(1993)；和Armistead等人，“FKBP12非大環(huán)抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和結(jié)構(gòu)，用于免疫抑制劑FK506的主要結(jié)合蛋白”，ActaCrystallographica，D51，第522-528頁(yè)(1995)。
令人驚奇的是，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)化合物，其阻止和/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，但不具有FK506的復(fù)雜的大環(huán)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了在該類(lèi)化合物中引起毛發(fā)生長(zhǎng)但令人驚奇地是非免疫抑制性的或具有微小免疫抑制性的化合物。與免疫抑制化合物環(huán)孢菌素A和FK506相比，這些多毛化合物的免疫抑制活性的降低和/或缺少是明顯的好處。因此，本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)給藥包括本發(fā)明描述的化合物的組合物而提供了治療脫發(fā)的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于治療脫發(fā)的方法，所述治療脫發(fā)的方法包括給藥本發(fā)明發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的特別適用于治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)的化合物，所述治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)包括阻止和/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)并促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。用于本發(fā)明方法的化合物具有下列結(jié)構(gòu) 及其可藥用的鹽、水合物和可生物水解的酰胺、酯和亞酰胺，其中取代基X、J、K、A、B、D、Q和m如本文所定義。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及使用特別適用于治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)的化合物和組合物治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)的方法，所述治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)包括阻止和/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)并促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。
除了發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可用于治療脫發(fā)外，本發(fā)明的發(fā)明人還驚奇地發(fā)現(xiàn)對(duì)于毛發(fā)生長(zhǎng)刺激并不需要免疫抑制。本發(fā)明的發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)了用于治療脫發(fā)但令人驚奇地是非免疫抑制性的化合物。因此，本發(fā)明的優(yōu)選化合物，如本文所定義的那些，是非免疫抑制性的。
公開(kāi)文件和專(zhuān)利在本公開(kāi)內(nèi)容的全文中用作參考。引入本文所引用的所有參考文件作為參考。
除非另外指明，本文所用的所有百分?jǐn)?shù)、比例和比值都是重量比。
術(shù)語(yǔ)的定義和使用下文是本文所用的術(shù)語(yǔ)的定義本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹽”是在任何酸性基團(tuán)(如羧基)上形成的陽(yáng)離子鹽，或在任何堿性基團(tuán)(如，氨基)上形成的陰離子鹽。這類(lèi)鹽中的許多是本領(lǐng)域公知的。優(yōu)選的陽(yáng)離子鹽包括堿金屬鹽(如，鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)和有機(jī)鹽。優(yōu)選的陰離子鹽包括鹵化物(如氯鹽)。當(dāng)給藥時(shí)，這類(lèi)可接受的鹽必須適用于哺乳動(dòng)物使用。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是不飽和的烴鏈殘基。鏈烯基至少具有一個(gè)烯屬雙鍵。除非特別指明，鏈烯基具有2至約15個(gè)碳原子(C2-C15)、優(yōu)選2至約10個(gè)碳原子(C2-C10)、更優(yōu)選2至約8個(gè)碳原子(C2-C8)并最優(yōu)選約2至約6個(gè)碳原子(C2-C6)。鏈烯基的非限制性的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基和丁烯基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烴氧基(alkoxy)”是具有烷基、鏈烯基或炔基，優(yōu)選烷基或鏈烯基，最優(yōu)選是烷基取代基的氧殘基。烴氧基殘基的實(shí)例包括-O-烷基和-O-鏈烯基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是飽和的烴鏈殘基。除非特別指明，烷基具有1至約15個(gè)碳原子(C1-C15)、優(yōu)選1至約10碳原子(C1-C10)、更優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子(C1-C6)；最優(yōu)選約1至約4個(gè)碳原子(C1-C4)。優(yōu)選的烷基例如包括甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞烴基(alkylene)”指為雙殘基(diradical)的烷基、鏈烯基或炔基。例如，“亞甲基”是-CH2-。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是不飽和的烴鏈殘基。炔基至少具有一個(gè)三鍵。除非特別指明，炔基具有2至約15個(gè)碳原子(C2-C15)、優(yōu)選2至約10個(gè)碳原子(C2-C10)、更優(yōu)選2至約8個(gè)碳原子(C2-C8)并最優(yōu)選約2至約6個(gè)碳原子(C2-C6)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“可生物水解的酰胺”是不干擾所述化合物活性或者是容易被哺乳動(dòng)物主體體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性化合物的用于本發(fā)明的化合物的酰胺。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“可生物水解的酯”是不干擾所述化合物活性或者是容易被哺乳動(dòng)物主體體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性化合物的用于本發(fā)明的化合物的酯。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“可生物水解的亞酰胺”是不干擾所述化合物活性或者是容易被哺乳動(dòng)物主體體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性化合物的用于本發(fā)明的化合物的亞酰胺。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”或類(lèi)似術(shù)語(yǔ)是烴環(huán)殘基。碳環(huán)是單環(huán)或稠合環(huán)、橋聯(lián)環(huán)或螺多環(huán)。除非特別指明，單環(huán)含有3至約9個(gè)原子、優(yōu)選約4至約7個(gè)原子、最優(yōu)選5或6個(gè)原子。多環(huán)含有約7至約17個(gè)原子、優(yōu)選約7至約14個(gè)原子、最優(yōu)選約9或10個(gè)原子。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是飽和的碳環(huán)或雜環(huán)殘基。優(yōu)選的環(huán)烷基包括例如環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜鏈烯基”是在鏈烯基鏈內(nèi)含有碳原子和一個(gè)或多個(gè)雜原子的鏈烯基殘基，其中雜原子選自氧、硫、氮和磷，更優(yōu)選是氧、硫和氮。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜烷基”是在烷基鏈內(nèi)含有碳原子和一個(gè)或多個(gè)雜原子的烷基殘基，其中雜原子選自氧、硫、氮和磷，更優(yōu)選是氧、硫和氮。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或類(lèi)似術(shù)語(yǔ)是由環(huán)內(nèi)的碳原子和一個(gè)或多個(gè)雜原子構(gòu)成的環(huán)殘基，其中雜原子選自氧、硫、氮和磷，更優(yōu)選是氧、硫和氮。雜環(huán)是單環(huán)或稠合環(huán)、橋環(huán)或螺多環(huán)。除非特別指明，單環(huán)含有3至約9個(gè)原子、優(yōu)選約4至約7個(gè)原子、最優(yōu)選5或6個(gè)原子。多環(huán)含有約7至約17個(gè)原子、優(yōu)選約7至約14個(gè)原子、最優(yōu)選約9或10個(gè)原子。雜環(huán)可以是取代的或未取代的。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”部分(如“低級(jí)”烷基)是具有1至約6個(gè)、優(yōu)選1至約4個(gè)碳原子的部分。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“可藥用的”指適用于人類(lèi)或其它哺乳動(dòng)物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“安全有效量的化合物”(或組合物等)指呈現(xiàn)生物活性的有效量，優(yōu)選其中的生物活性是在哺乳動(dòng)物主體中的活性部位阻止和/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)并促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，而不會(huì)有不當(dāng)?shù)牟焕弊饔?如毒性、刺激或過(guò)敏反應(yīng))，當(dāng)用于本發(fā)明的方法中時(shí)，考慮合理的利害比。
正如本文所使用的，當(dāng)在任何變量或結(jié)構(gòu)中任何變量、部分、基團(tuán)等出現(xiàn)次數(shù)多于一次時(shí)，在每次出現(xiàn)時(shí)其定義獨(dú)立于另一次出現(xiàn)時(shí)它的定義。
本發(fā)明的方法本發(fā)明涉及治療脫發(fā)的方法，包括給服一種組合物，所述組合物包括(a)具有下述結(jié)構(gòu)的化合物 及其可藥用的鹽、水合物和可生物水解的酰胺、酯和亞酰胺，其中(i)Q是第一雜原子，其中第一雜原子是氮；(ii)A選自CH2、O和NR1；(iii)R1選自氫和烷基；(iv)J選自氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、芐基、Ar取代的C1-C6烷基、Ar取代的C3-C6鏈烯基、Ar取代的C3-C6炔基；K選自C1-C6烷基、Ar取代的C1-C6烷基、Ar取代的C2-C6鏈烯基、Ar取代的C2-C6炔基和環(huán)己基甲基；或者J和K可以連接在一起形成5-、6-或7-元雜環(huán)，其中該環(huán)可任選地包含選自下列的其他雜原子O、S、S(O)、S(O)2、NH和NE，其中當(dāng)B和D連接在一起形成取代或未取代的四氫化萘部分時(shí)，J和K可任選地連接在一起形成5-或6-元與苯環(huán)稠合的碳環(huán)；(v)X選自氫、C1-C9烷基、C2-C9鏈烯基、C5-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、Ar、-OR2、[C1-C4烷基]-Y、[C2-C4鏈烯基]-Y、Y和-NR3R4；(vi)R2、R3、R4、B、D和E各自獨(dú)立地選自零、氫、Ar、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C5-C7環(huán)烷基取代的C1-C6烷基、C5-C7環(huán)烷基取代的C3-C6鏈烯基、C5-C7環(huán)烷基取代的C3-C6炔基、C5-C7環(huán)烯基取代的C1-C6烷基、C5-C7環(huán)烯基取代的C3-C6鏈烯基、C5-C7環(huán)烯基取代的C3-C6炔基、Ar取代的C1-C6烷基、Ar取代的C3-C6鏈烯基、Ar取代的C3-C6炔基；其中烷基、鏈烯基和炔基中的一個(gè)或多個(gè)CH2部分可以任選地被選自下列的雜原子取代；O、S、S(O)、S(O)2和NR，其中R選自氫、C1-C4烷基、C3-C4鏈烯基、C3-C4炔基和C1-C4橋接烷基，其中橋在NR的N和含雜原子的烷基、鏈烯基或炔基中的碳原子之間形成以形成橋環(huán)，并且其中橋接環(huán)任選地與Ar稠合；其中B和D還可以連接在一起形成5-、6-或7-元碳環(huán)，該環(huán)任選地和芳基稠合；其中B和D還可以各自獨(dú)立地為 其中Z選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基；V選自Ar和取代的5-、6-或7-元碳環(huán)，其具有獨(dú)立地選自下列的取代基氧代、氫、羥基、O-(C1-C4烷基)和O-(C2-C4鏈烯基)；其中B也可以是T，其中T具有下示結(jié)構(gòu)
其中X2選自O(shè)和NR10，其中R10選自氫、C1-C6烷基和C1-C6鏈烯基；R9選自苯基、芐基、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、苯基取代的C1-C5烷基、苯基取代的C1-C5鏈烯基；其中當(dāng)B是T時(shí)，那么D是R8，其中R8選自任選地被C1-C8環(huán)烷基取代的C1-C8烷基，和Ar；并且其中R3和R4也可以連在一起形成5-、6-或7-元雜脂族或芳族環(huán)；(vii)Ar和Y各自獨(dú)立地選自苯基、芐基、1-萘基、2-萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫代苯基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹噁啉基、1，8-二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、1，4-二噁烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、奎寧環(huán)基；其中Ar上帶有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基氫、鹵素、羥基、硝基、-SO3H、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、O-(C1-C6烷基)、O-(C2-C4鏈烯基)、O-芐基、O-苯基、1，2-亞甲二氧基、-NR5R6、羧基、N-(C1-C5烷基)羧酰胺、N-(C3-C5鏈烯基)羧酰胺、N，N-二-(C1-C5烷基)羧酰胺、N，N-二-(C3-C5鏈烯基)羧酰胺、N-嗎啉代羧酰胺、N-芐基羧酰胺、N-硫代嗎啉代羧酰胺、N-吡啶甲?；弱０?、嗎啉基、哌啶基、O-M、CH2-(CH2)q-M、O-(CH2)q-M、(CH2)q-O-M和CH＝CH-M；其中R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基和芐基，或者R5和R6可以連接在一起形成5-或6-元雜環(huán)；M選自4-甲氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡喃基(pyrazyl)、喹啉基、3，5-二甲基異噁唑基(dimethylisoxazoyl)、異噁唑基(isoxazoly)、2-甲基噻唑基、噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基和嘧啶基；q是0至2的整數(shù)；并且其中Y帶有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、O-(C1-C4烷基)、O-(C2-C4鏈烯基)、O-芐基、O-苯基、1，2-亞甲二氧基、氨基和羧基；(vii)m是0至3的整數(shù)；以及(b)藥用載體。
X部分用于本發(fā)明方法中的化合物包括一連接到所述二酮酰胺部分上的部分，本文中稱(chēng)為X部分或X。X選自氫、C1-C9烷基、C2-C9鏈烯基、C5-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、Ar、-OR2、[C1-C4烷基]-Y、[C2-C4鏈烯基]-Y、Y和-NR3R4。如上文所述，所有的部分都可以是取代或未取代的，但是其中X是取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基時(shí)，在所述X部分環(huán)上的優(yōu)選的取代基是C1-C4烷基或羥基或者C2-C4鏈烯基。Ar、R2、Y、R3和R4如本發(fā)明其它部分所述。當(dāng)X是Ar時(shí)，優(yōu)選的Ar部分選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、咪唑基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基和1，2，3，4-四氫喹啉基。如本發(fā)明所說(shuō)明的，所有的部分可以是取代的或未取代的，但是當(dāng)X是取代的Ar時(shí)，那么優(yōu)選的取代基包括羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、O-[C1-C6烷基]、鹵素、-SO3H和-NR5R6，其中R5和R6如上文所述。更優(yōu)選的X部分選自3，4，5-三甲氧基苯基、異丙基、苯基、叔丁基、硫代苯基-2-基、3-芐氧苯基、3-烯丙基氧苯基、2-呋喃基和3-異丙氧基苯基。最優(yōu)選的X部分是3，4，5-三甲氧基苯基。
J和K部分J和K部分可以相互獨(dú)立地具有如上所述的結(jié)構(gòu)，或者如上所述可以連接在一起形成5-、6-或7-元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地含有其它選自O(shè)、S、S(O)和S(O)2、NH和NE的雜原子。當(dāng)B和D連接在一起形成取代或未取代的四氫化萘部分時(shí)，J和K可任選地連接在一起形成與苯環(huán)稠合的5-或6-元碳環(huán)。用于本發(fā)明的取代或未取代的四氫化萘部分為 其中R61、R62和R63各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、O-烷基、(CH2)b-芳基和R50(CH2)b-芳基，其中R50選自O(shè)、S和NR51；其中R51選自烷基和氫；b為0至4的整數(shù)；R64選自氫和(CH2)c-R52，其中R52選自芳基和NR53R54，其中R53和R54各自獨(dú)立地選自氫、烷基和(CH2)-芳基，或者其中R53和R54連接在一起形成5-或6-元雜環(huán)；c是1至3的整數(shù)。
當(dāng)J和K形成雜環(huán)時(shí)，該環(huán)優(yōu)選是5-或6-元環(huán)。當(dāng)J和K形成雜環(huán)時(shí)，該環(huán)優(yōu)選在本文所示環(huán)的1-位不包含任何非Q氮原子的任何其它雜原子。
A部分A選自CH2、O、S和NR1，其中R1如本文所述。優(yōu)選，A選自O(shè)和NR1。最優(yōu)選，A是NR1。在這些情況下，R1最優(yōu)選是氫。
B和D部分B和D是側(cè)鏈，選自各種如上所述的部分。
優(yōu)選的B部分選自氫、烷基、鏈烯基、3-(2-吡啶基)丙基、3-苯基丙基、2-苯氧基丙基、3-苯氧基丙基、苯基、芐基、2-(3-吡啶基)乙基、E-3-[反式-(4-羥基環(huán)己基)]-2-甲基-丙-2-烯基、E-3-[反式-(4-羥基環(huán)己基)]-2-甲基-乙-2-烯基、3-(3-吡啶基)丙基、2-苯基乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、3-(N-苯并咪唑基)丙基、3-(4-甲氧基苯基)乙基、3-[N-(7-氮雜吲哚基)]丙基、3-(N-嘌呤基)丙基、3-(3-吡啶基)-N-氧化物、3-(4-羥基甲基苯基)丙基、3-(2-噻吩基)丙基、3-(4-羧基苯基)丙基、4-苯基甲基、2-羥甲基苯基、2-烯丙基氧苯基、3-(3-羥甲基苯基)丙基、3-(3-羧基苯基)丙基、3-羥甲基苯基、2-羥基苯基、3-吡啶基、5-苯基戊基、4-(4-甲氧基苯基)丁基、4-環(huán)己基丁基、3-環(huán)己基丙基、3-環(huán)戊基丙基、3-苯氧基芐基和3-(3-吲哚基)丙基。
優(yōu)選的D部分選自零、氫、3-苯基丙基、2-苯氧基苯基、3-(3-吲哚基)-丙基、2-苯基乙基、4-苯基丁基、3，5-雙(芐氧基)苯基、烷基、鏈烯基、苯基和3-(甲氧基苯基)丙基。
整數(shù)m整數(shù)m為0至3，優(yōu)選為0至1。
優(yōu)選的Ar部分Ar部分如本文所定義。優(yōu)選的Ar部分選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、咪唑基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、2-呋喃基和1，2，3，4-四氫喹啉基，其中Ar具有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基氫、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、O-[C1-C6烷基]、鹵素、-SO3H和-NR5R6，其中R5和R6如上文所述。
用于本發(fā)明方法的優(yōu)選的化合物如下表所示表1 其中G、L和M各自獨(dú)立地選自CH2、S、O、NH和NE，其中E的定義如上文所述。
表2 其中R8、R9和R10的定義如上文所述。
其它優(yōu)選用于本發(fā)明方法的化合物包括其中B和D連接在一起形成與芳族環(huán)稠合的5-、6-或7-元環(huán)，如 其中(a)R12選自氫和(CH2)t-R16，其中t是1至3的整數(shù)，R16選自Ar和NR17R18，其中R17和R18各自獨(dú)立地選自氫、C1-C5烷基和-(CH2)-Ar，或者其中R17和R18連接在一起形成5-或6-元雜環(huán)；和(b)R13、R14和R15各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、O-(C1-C6)烷基、-(CH2)e-Ar和-G(CH2)e-Ar，其中e是0至4的整數(shù)；G選自O(shè)、S和NR19，其中R19選自氫和C1-C6烷基；和(c)A選自-O-和-NH-。
表3 其中，優(yōu)選(a)R13和R15獨(dú)立地選自-OCH2-4-吡啶、-O-丙基和氫；(b)R14選自-OCH2-4-吡啶、甲基和氫；(c)R12選自-CH2-3-吡啶和氫；和(c)X是3，4，5-三甲氧基苯基。
表4
表5 其它的用于本發(fā)明方法的優(yōu)選化合物包括(a)3-苯基-1-丙基(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-2-吡咯烷羧酸酯；(b)3-苯基-1-丙-2-(E)-烯基(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-2-吡咯烷羧酸酯；(c)3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙基(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-2-吡咯烷羧酸酯；(d)3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯基(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-2-吡咯烷羧酸酯；(e)3-(4，5-二氯苯基)-1-丙基(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-2-吡咯烷羧酸酯；(f)3-(4，5-二氯苯基)-1-丙-2-(E)-烯基(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-2-吡咯烷羧酸酯；(g)3-(4，5-亞甲二氧基苯基)-1-丙基(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-2-吡咯烷羧酸酯；(h)3-(4，5-亞甲二氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯基(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-2-吡咯烷羧酸酯；(i)3-環(huán)己基-1-丙基(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-2-吡咯烷羧酸酯；(j)3-環(huán)己基-1-丙-2-(E)-烯基(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-2-吡咯烷羧酸酯；(k)(1R)-1，3-二苯基-1-丙基(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-2-吡咯烷羧酸酯；(1)(1R)-1，3-二苯基-1-丙-2-(E)-烯基(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-2-吡咯烷羧酸酯；(m)(1R)-1-環(huán)己基-3-苯基-1-丙基(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-2-吡咯烷羧酸酯；(n)(1R)-1-環(huán)己基-3-苯基-1-丙-2-(E)-烯基(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-2-吡咯烷羧酸酯；(o)(1R)-1-(4，5-二氯苯基-3-苯基)-1-丙基(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-2-吡咯烷羧酸酯；(p)3-苯基-1-丙基(2S)-1-(1，2-二氧-2-環(huán)己基)乙基-2-吡咯烷羧酸酯；(q)3-苯基-1-丙基(2S)-1-(1，2-二氧-2-環(huán)己基)丁基-2-吡咯烷羧酸酯；(r)3-苯基-1-丙基(2S)-1-(1，2-二氧-2-呋喃基)乙基-2-吡咯烷羧酸酯；(s)3-苯基-1-丙基(2S)-1-(1，2-二氧-2-噻吩基)乙基-2-吡咯烷羧酸酯；(t)3-苯基-1-丙基(2S)-1-(1，2-二氧-2-[2-噻唑基])乙基-2-吡咯烷羧酸酯；(u)3-苯基-1-丙基(2S)-1-(1，2-二氧-2-苯基)乙基-2-吡咯烷羧酸酯；(v)1，7-二苯基-4-庚基(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-2-吡咯烷羧酸酯；(w)3-苯基-1-丙基(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧-4-羥基丁基)-2-吡咯烷羧酸酯；(x)3-苯基-1-丙基(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-2-吡咯烷羧酸酯；(y)1-[1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-L-脯氨酸]-L-苯丙胺酸乙基酯；(z)1-[1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-L-脯氨酸]-L-亮氨酸乙基酯；(aa)1-[1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-L-脯氨酸]-L-苯基甘氨酸乙基酯；(bb)1-[1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-L-脯氨酸]-L-苯丙胺酸苯基酯；(cc)1-[1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-L-脯氨酸]-L-苯丙胺酸芐基酯；和(dd)1-[1-(3，3-二甲基-1，2-二氧戊基)-L-脯氨酸]-L-異亮氨酸乙基酯。
表6






表7






表8






表9





<p>表13油墨組5的配方

用于上述油墨組5的包膜顏料分散體

作為分散劑，使用可溶于堿的水性聚合物。
表14構(gòu)成油墨組5的油墨的評(píng)估結(jié)果

毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)換檢測(cè)毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)換檢測(cè)(Telogen Conversion Assay)測(cè)量的是測(cè)試化合物將小鼠的毛發(fā)發(fā)生長(zhǎng)周期的休止階段(“毛發(fā)生長(zhǎng)終期”)轉(zhuǎn)換成毛發(fā)生長(zhǎng)周期的生長(zhǎng)階段(“毛發(fā)生長(zhǎng)初期”)的潛能。
不希望受理論的束縛，毛發(fā)生長(zhǎng)周期有三個(gè)主要階段毛發(fā)生長(zhǎng)初期、毛發(fā)生長(zhǎng)中期和毛發(fā)生長(zhǎng)終期。相信，約40天齡至約75天齡的C3H小鼠(Harlan Sprague Dawley，Inc.，Indianapolis，IN)有較長(zhǎng)的毛發(fā)生長(zhǎng)終期，此時(shí)毛發(fā)生長(zhǎng)同時(shí)存在。相信在75天齡后，毛發(fā)生長(zhǎng)不再同時(shí)出現(xiàn)。當(dāng)在毛發(fā)生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)中使用具有黑色毛皮(棕或黑)的約40天齡的小鼠時(shí)，伴隨毛發(fā)(毛皮)生長(zhǎng)出現(xiàn)黑素原生成，其中評(píng)估局部施用的毛發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)劑。使用下文的毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)換檢測(cè)通過(guò)測(cè)量黑素原生成來(lái)篩選具有毛發(fā)生長(zhǎng)潛勢(shì)的化合物。
使用三組44天齡的C3H小鼠媒介(vehicle)對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組和測(cè)試化合物組，其中測(cè)試化合物組給服的是用于本發(fā)明方法中的化合物。檢測(cè)期至少為19天，其中有15個(gè)治療日(其中治療日為周一至周五)。第一天為治療的第一天。大多數(shù)研究將在第19天結(jié)束，但是如果黑素原生成響應(yīng)看上去是陽(yáng)性但進(jìn)行得較慢時(shí)，那么一些研究將進(jìn)行到第24天。下表16中示出了典型的研究設(shè)計(jì)表16

**媒介是60％乙醇、20％丙二醇和20％異山梨酸二甲酯(購(gòu)自Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)。
從周一至周五在對(duì)小鼠的背下部(從尾部底至下肋)對(duì)其進(jìn)行局部治療。使用移液管和管頭(tip)將400微升移至每個(gè)小鼠的背部。緩慢地施用400微升施用量，同時(shí)移動(dòng)小鼠上的毛發(fā)使施用到達(dá)皮膚。
當(dāng)在小鼠上局部施用每次治療時(shí)，對(duì)每個(gè)動(dòng)物的施用區(qū)內(nèi)的皮膚顏色給出0-4的目測(cè)級(jí)別。當(dāng)小鼠從毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)換成毛發(fā)生長(zhǎng)初期時(shí)，其皮膚顏色將變成更加帶藍(lán)色的黑色。如下表10所示，當(dāng)皮膚由白色變成藍(lán)黑色時(shí)，級(jí)別0至4代表下列目測(cè)觀察結(jié)果表17


免疫抑制檢測(cè)本文的免疫抑制檢測(cè)預(yù)測(cè)了用于本發(fā)明方法的化合物的免疫抑制活性。如下進(jìn)行檢測(cè)從7至16周齡的安死(CO2窒息)的成年雄性C3H小鼠(活的小鼠可以從Harlan Sprague Dawley，Inc.，Indianapolis，IN買(mǎi)到)切除脾。將脾立即放在冷的Hanks Balanced Salt Solution(HBSS，購(gòu)自Gibco-BRL，Gaithersburg，MD)中。然后，將脾在冰凍的玻璃載玻片之間研磨，并通過(guò)無(wú)菌的篩網(wǎng)進(jìn)行過(guò)濾以除去組織碎片。將所得的細(xì)胞懸浮液放在等體積的Ficoll-Paque Plus(購(gòu)自Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)的下面并在400×g下在20℃離心約40分鐘以收集脾細(xì)胞。使用一次性移液管從界面處收集脾細(xì)胞，并用HBSS洗滌兩次，接著在100×g下在20℃下離心10分鐘。將脾細(xì)胞再懸浮在5至10毫升細(xì)胞培養(yǎng)基中，該細(xì)胞培養(yǎng)基由無(wú)苯酚紅的RPMI1640構(gòu)成(從Gibco-BRL買(mǎi)到的細(xì)胞培養(yǎng)基)，其含有10％熱滅活的胎牛血清(Gibco-BRL)、青霉素(50U/ml)、鏈霉素(100微克/毫升)、L-谷氨酰胺(2mM)、2-巰基乙醇(10-5M)和N-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)(10mM)。使用如錐蟲(chóng)藍(lán)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)并檢查其存活性。將脾細(xì)胞以106細(xì)胞/毫升再懸浮在培養(yǎng)基中并以105細(xì)胞/孔移入96孔的圓底板中。在測(cè)試化合物的存在或不存在下通過(guò)加入50微升/孔伴刀豆凝集素A(conconavalinA)(最終檢測(cè)濃度為5微克/毫升)使脾細(xì)胞激活。將測(cè)試化合物制成在二甲基亞砜(DMSO)中的原液，然后在培養(yǎng)基中稀釋并以50微升/孔加入，使得檢測(cè)液中DMSO的最終濃度低于0.05％。在37℃在5％CO2下將板培養(yǎng)48小時(shí)。在48小時(shí)后，將細(xì)胞用1μCi/孔的甲基-3H-胸苷(購(gòu)自Amersham，Buckinghamshire，England)加脈沖并再培養(yǎng)24小時(shí)。
24小時(shí)后，將細(xì)胞收獲在GF/C過(guò)濾板(購(gòu)自Packard，Downers Grove，IL)上，溶解在Microscint 20(Packard)中，并在TopCount微量培養(yǎng)板閃爍發(fā)光板式計(jì)數(shù)器(Packard)上進(jìn)行計(jì)數(shù)。在不存在測(cè)試化合物下測(cè)量作為對(duì)照物活性的百分?jǐn)?shù)的活性，并相對(duì)于測(cè)試化合物的濃度作圖。將數(shù)據(jù)應(yīng)用于4-參數(shù)曲線配合(Sigmaplot)并計(jì)算出IC50值。正如本文所使用的，如果使用該方法，(環(huán)孢菌素A IC50/測(cè)試化合物IC50)的比值×100小于或等于0.02，即非免疫抑制測(cè)試化合物的免疫抑制活性小于環(huán)孢菌素A的2％，那么認(rèn)為該測(cè)試化合物是非免疫抑制性的。
使用MTT(3-[4，5-二甲基-噻唑基-2-基]2，5-二苯基-四唑鎓溴化物)染料檢測(cè)評(píng)估細(xì)胞存活性，正如Nelson等人所述，Journal of Immunology，第150卷，第6期，第2139-2147頁(yè)(1993)，不同之處是所述檢測(cè)在無(wú)血清、無(wú)苯酚紅的RPMI1640中進(jìn)行，且將染料溶解在100微升/孔DMSO中，在SpectraMax Plus微量培養(yǎng)板讀數(shù)儀(Molecular Devices，Menlo Park，CA)上在650納米的背景校正下在540納米的光密度下進(jìn)行讀數(shù)。
制備方法根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法制備用于本發(fā)明方法的化合物。用于制備這些化合物的起始物質(zhì)是已知的，通過(guò)公知的方法制備的，或作為起始物質(zhì)可以從市場(chǎng)上買(mǎi)到。
應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠容易進(jìn)行有機(jī)化合物的標(biāo)準(zhǔn)操作，而不需進(jìn)一步的指示。這類(lèi)操作的實(shí)例在標(biāo)準(zhǔn)文章如J.March，Advanced Organic Chemisty，John Wiley &amp; Sons，1992中進(jìn)行了討論。
普通技術(shù)人員容易理解，最好在掩蔽或保護(hù)化合物中的其它官能團(tuán)時(shí)，進(jìn)行某些反應(yīng)，從而增加反應(yīng)產(chǎn)率和/或避免不需要的副反應(yīng)。普通技術(shù)人員通常使用保護(hù)基團(tuán)來(lái)實(shí)現(xiàn)這類(lèi)產(chǎn)率的增加或避免不需要的反應(yīng)。這些反應(yīng)在文獻(xiàn)中進(jìn)行了描述且也在普通技術(shù)人員的范圍之內(nèi)。這類(lèi)操作的一些實(shí)例可以見(jiàn)于如T.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley &amp; Sons，1981。
本發(fā)明的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性中心。結(jié)果是，人們可以?xún)?yōu)于另一種旋光異構(gòu)體選擇性地制備一種旋光異構(gòu)體，包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體，例如通過(guò)手性起始物質(zhì)、催化劑或溶劑來(lái)得到，或可以一次同時(shí)制備兩種立體異構(gòu)體或兩種旋光異構(gòu)體，包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體(外消旋混合物)。由于本發(fā)明的化合物可以作為外消旋混合物存在，所以可以使用公知的方法，如通過(guò)使用如手性鹽和手性色譜分離旋光異構(gòu)體的混合物，包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體。
另外，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，一種旋光異構(gòu)體，包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體，可以比另一種旋光異構(gòu)體具有有利的性質(zhì)。因此，當(dāng)公開(kāi)并保護(hù)本發(fā)明時(shí)，當(dāng)披露一種外消旋混合物時(shí)，顯然打算也披露并同時(shí)保護(hù)兩種光學(xué)異構(gòu)體，包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體，或基本上不含其它物質(zhì)的立體異構(gòu)體。
下文提供了非限制性的實(shí)例來(lái)更具體地說(shuō)明制備本發(fā)明的各種化合物的方法。
本文使用下列縮寫(xiě)

實(shí)施例1

上述化合物是根據(jù)Hamilton等人的US 5,614,547所述制備的，該專(zhuān)利授權(quán)于1997年3月25日，現(xiàn)轉(zhuǎn)讓給Guilford Pharmaceuticals Inc.。
實(shí)施例2

上述化合物是根據(jù)Hamilton等人的US 5,614,547所述制備的，該專(zhuān)利授權(quán)于1997年3月25日，現(xiàn)轉(zhuǎn)讓給Guilford Pharmaceuticals Inc.。
實(shí)施例3 3a.(S)-(N-叔丁氧羰基)-2-哌啶酸1，7-二苯基-4-庚基酰胺將(S)-(N-叔丁氧羰基)-2-哌啶酸(4.7克，20.3毫摩爾)溶解在200毫升DMF中。加入1，7-二苯基-4-氨基庚烷(5.44克，20.3毫摩爾)(根據(jù)下述實(shí)施例4制備的)和i-Pr2EtN(7.1毫升，40.7毫摩爾)，接下來(lái)加入PyBOP(10.6克，20.3毫摩爾)。在室溫下攪拌反應(yīng)物18小時(shí)，然后倒入冰冷的0.1N鹽酸(600毫升)中，用乙酸乙酯(800毫升)提取。分離各層，有機(jī)層用鹽水(200毫升)、飽和的碳酸氫鈉溶液(400毫升)和鹽水(200毫升)連續(xù)洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜將產(chǎn)品純化，得到所需的酰胺3a。
3b.(S)-2-哌啶酸1，7-二苯基-4-庚基酰胺將酰胺3a(8.74克，18.3毫摩爾)溶解在150毫升無(wú)水二氯甲烷中。在5分鐘內(nèi)逐滴加入TFA(100毫升)。兩小時(shí)后，在冰浴中冷卻混合物，加入飽和碳酸鉀溶液直至pH大約為8為止。將混合物轉(zhuǎn)移至包含二氯甲烷(200毫升)和水(200毫升)的分液漏斗中，搖晃。在用硫酸鎂干燥前，分離有機(jī)層并用水(200毫升)洗滌有機(jī)層。過(guò)濾混合物，真空濃縮得到所需的酰胺3b。
3c.(S)-N-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基乙醛?；?-2-哌啶酸1，7-二苯基-4-庚基酰胺在室溫下，將酰胺3b(0.65克，1.72毫摩爾)溶解在35毫升無(wú)水DMF中。加入3’，4’，5’-甲氧基苯基乙醛酸(0.4克，1.72毫摩爾)和i-Pr2EtN(0.44克，3.43毫摩爾)，接下來(lái)加入PyBOP(0.9克，1.72毫摩爾)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物21小時(shí)，然后倒入冰冷的0.1N鹽酸(150毫升)中，并用乙酸乙酯(150毫升)提取。分離各層，有機(jī)層用鹽水(50毫升)、飽和的碳酸氫鈉溶液(150毫升)和鹽水(50毫升)順序洗滌。有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮。通過(guò)在硅膠上的色譜純化粗品，得到所需的酰胺3c。
實(shí)施例4 4a.在攪拌下將鎂(40.2克，1.65摩爾)和無(wú)水醚(3.2升)合并在反應(yīng)容器中。將1-溴-3-苯基丙烷在1.6升無(wú)水醚中的溶液加入加料漏斗中。在1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，將所述溴化物溶液滴加入正在攪拌的反應(yīng)容器中。在加料完成后，將混合物攪拌1至2小時(shí)。將4-苯基丁腈(160克，1.1摩爾)在無(wú)水醚(2.4升)中的溶液放入加料漏斗中。在1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，將所述溶液滴加入反應(yīng)容器中。在加料完成時(shí)，將溶液加熱回流10小時(shí)，然后在室溫下攪拌6小時(shí)。
4b.1，7-二苯基-4-氨基庚烷使用加料漏斗用甲醇(3.2升)稀釋4a的反應(yīng)混合物。分多次加入硼氫化鈉(83.4克，2.2摩爾)。在加料完成后，將反應(yīng)物在室溫下攪拌6小時(shí)。通過(guò)緩慢加入水(3.2升)使反應(yīng)混合物驟冷?；旌衔镉妹?3.2升)和水(1.6升)稀釋。分離醚層并用醚(3.2升×2)將水層提取兩次。用氯化鈉溶液將合并的醚提取物洗滌一次，干燥，過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮，得到粗產(chǎn)品。將該產(chǎn)品稀釋在醚(1.2升)中，并通過(guò)緩慢加入1M鹽酸(1.2升)酸化。將混合物攪拌1小時(shí)，真空濃縮。所得的沉淀物用乙腈稀釋?zhuān)⒃贁嚢?6小時(shí)。過(guò)濾收集所需的1，7-二苯基-4-氨基庚烷。
實(shí)施例5
上述化合物是根據(jù)Armistead等人的US 5,620,971所述制備的，該專(zhuān)利授權(quán)于1997年4月15日，現(xiàn)轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals Inc.。
實(shí)施例6 上述化合物是根據(jù)Armistead等人的US 5,620,971所述制備的，該專(zhuān)利授權(quán)于1997年4月15日，現(xiàn)轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals Inc.。
實(shí)施例7 上述化合物是根據(jù)Armistead等人的US 5,620,971所述制備的，該專(zhuān)利授權(quán)于1997年4月15日，現(xiàn)轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals Inc.。
實(shí)施例8 上述化合物是根據(jù)Zelle等人的US 5,726,184所述制備的，該專(zhuān)利授權(quán)于1998年3月10日，現(xiàn)轉(zhuǎn)讓給Vertex Pharmaceuticals Inc.。
本發(fā)明化合物的用途本發(fā)明的方法是通過(guò)給服具有本文所述結(jié)構(gòu)的化合物和藥用載體而進(jìn)行的。
本文的化合物可用于治療這樣的疾病，如哺乳動(dòng)物脫發(fā)，所述治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)包括抑制和/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)并促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。這樣的疾病可表現(xiàn)為例如禿頭癥包括男性禿頭和女性禿頭。
盡管本發(fā)明的某些化合物可能呈現(xiàn)出免疫抑制活性，但如本文所定義的本發(fā)明的優(yōu)選化合物是非免疫抑制性的。
優(yōu)選，在本發(fā)明的方法中，這些化合物被配制成藥物組合物用于治療或預(yù)防如前述的各種疾病。使用標(biāo)準(zhǔn)藥物配制技術(shù)，如Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA.(1990)所披露的那些。
通常，對(duì)于系統(tǒng)給藥來(lái)說(shuō)，每天給藥本發(fā)明化合物的劑量為約5毫克至約3000毫克、優(yōu)選約5毫克至約1000毫克、更優(yōu)選約10毫克至約100毫克。應(yīng)當(dāng)理解的是，這些劑量只是用作舉例，可以根據(jù)各種因素調(diào)整每天的給藥量。將要給藥的化合物的具體劑量以及治療的持續(xù)時(shí)間以及治療是否為局部的或系統(tǒng)的，這些是互相依賴(lài)的。劑量和治療方案還取決于這類(lèi)因素如所用的具體化合物、治療指示、化合物的功效、主體的個(gè)人特征(如主體的重量、年齡、性別和醫(yī)療狀況)、與治療方案的依從性和治療的任何副作用的存在和嚴(yán)重性。
根據(jù)本發(fā)明，主題化合物和可藥用的載體(“載體”)共同給藥。本文所用的術(shù)語(yǔ)“可藥用的載體”指的是一種或多種適合給藥于哺乳動(dòng)物的相容的固體或液體填料稀釋劑或包膠物質(zhì)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“相容的”指的是組合物的各組分能夠以一種方式與本發(fā)明的化合物摻混、彼此摻混，所述方式在通常的使用情況下基本上沒(méi)有降低組合物功效的作用。當(dāng)然，載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性使得其適合給藥于被治療的動(dòng)物，優(yōu)選是哺乳動(dòng)物。載體本身可以是惰性的或其可以具有其自身的藥學(xué)好處。
本發(fā)明的組合物可以呈適合(例如)用于口服、直腸、局部、鼻、眼或非腸道給藥的各種形式的任意一種。在這些形式中，局部或口服給藥是特別優(yōu)選的。取決于所需的特定給藥途徑，可以使用本領(lǐng)域公知的多種可藥用的載體。這些包括固體或液體填料、稀釋劑、水溶助長(zhǎng)劑、表面活性劑和包膠物質(zhì)?？梢园ɑ旧喜桓蓴_本發(fā)明化合物活性的任選的藥物活性物質(zhì)。與化合物聯(lián)合使用的載體的量應(yīng)足以給給藥每單位劑量化合物提供實(shí)際的物質(zhì)量。在下列參考文件中描述了本發(fā)明方法中所用的制備劑型的技術(shù)和組合物Modern Pharmaceutics，第9和10章，Banker &amp; Rhodes編輯(1979)；Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage FormsTablets(1981)和Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第二版(1976)。
可以用作可藥用載體或其組分的物質(zhì)的一些例子是糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉化的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固體潤(rùn)滑劑如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油；多元醇如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；藻酸；乳化劑如TWEENS；潤(rùn)濕劑如月桂基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；壓片劑、穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無(wú)焦精水；等滲鹽水和磷酸鹽緩沖液。
可與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用的藥用載體的選擇基本上由化合物的給藥途徑?jīng)Q定。
特別是，用于系統(tǒng)給藥的可藥用載體包括糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸鹽緩沖液、乳化劑、等滲鹽水和無(wú)焦精水。非腸道給藥所用的優(yōu)選載體包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。優(yōu)選的是，非腸道給藥的組合物中的可藥用的載體占整個(gè)組合物重量的至少約90％。
可以使用多種口服劑型，包括這類(lèi)固體形式如片劑、膠囊劑、顆粒劑和松散的粉劑。這些口服劑型包含安全、有效量的本發(fā)明化合物，通常至少為約5％，優(yōu)選約25％至約50％。片劑可以被壓實(shí)、壓片研制、腸溶衣包衣、糖包衣、薄膜包衣或多重壓實(shí)，含有合適的粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、矯味劑、流動(dòng)引導(dǎo)劑和熔化劑。液體口服劑型包括水溶液、乳劑、懸浮液、由非泡騰的顆粒再構(gòu)成的溶液和/或懸浮液，由泡騰顆粒再構(gòu)成的泡騰制劑，其含有合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、增甜劑、熔化劑、著色劑和矯味劑。
適用于制備口服的單位劑型的可藥用的載體是本領(lǐng)域公知的。片劑通常含有常規(guī)的藥物相容的佐劑如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露糖醇、乳糖和纖維素；粘結(jié)劑如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑如淀粉、藻酸和croscarmelaose；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。可以使用助流劑(glidant)如二氧化硅來(lái)改善粉末混合物的流動(dòng)特性?？梢蕴砑又珓┤鏔D &amp; C染料改善外觀。增甜劑和調(diào)味劑如天冬甜素、糖精、薄荷醇、薄荷和水果調(diào)料用作可咀嚼片劑的佐劑。膠囊劑(包括隨時(shí)間釋放劑和緩釋制劑)通常包含上述公開(kāi)的一種或多種固體稀釋劑。載體組分的選擇取決于輔助考慮因素如味道、成本和儲(chǔ)存穩(wěn)定性，這些因素對(duì)于本發(fā)明的目的不是重要的且能夠由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員決定。
口服給藥的組合物還包括液體溶液、乳劑、懸浮液、粉末、顆粒、酏劑、酊劑、糖漿等。適用于制備這類(lèi)組合物的可藥用的載體是本領(lǐng)域公知的。用于糖漿、酏劑、乳劑和懸浮液的載體的典型組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。對(duì)于懸浮液而言，典型的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICEL RC-591、黃蓍膠和藻酸鈉；典型的潤(rùn)濕劑包括卵磷脂和多乙氧基醚(polysorbate 80)；典型的防腐劑包括羥苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。通過(guò)口服(peroral)的液體組合物也可以包含一種或多種組分如上文所述的增甜劑、調(diào)味劑和著色劑。
這類(lèi)組合物也可以通過(guò)常規(guī)方法包衣，通常用pH或時(shí)間依賴(lài)性的包衣進(jìn)行，這樣使得本發(fā)明的化合物在所需的局部使用位置附近的胃腸道中釋放或在不同的時(shí)間釋放以延長(zhǎng)所需的作用。這類(lèi)劑型通常包括但不限定于一種或多種纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯(polyvinylacetate phthalate)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、Eudragit包衣、蠟和紫膠。
用于實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)性傳送本發(fā)明化合物的其它組合物包括舌下、頰和鼻劑型。這類(lèi)組合物通常包含一種或多種可溶的填料物質(zhì)如蔗糖、山梨醇和甘露糖醇；粘結(jié)劑如金合歡、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。也可以包括上文公開(kāi)的助流劑、潤(rùn)滑劑、增甜劑、著色劑、抗氧化劑和調(diào)味劑。
本發(fā)明的化合物也可以通過(guò)局部施用來(lái)給藥。局部組合物的載體優(yōu)選有助于本發(fā)明的化合物滲透入皮膚內(nèi)以到達(dá)毛囊的周?chē)h(huán)境中。本發(fā)明的局部組合物可以呈任何形式包括如溶液、霜膏、油膏、凝膠、露(lotion)、香波、免洗型和漂洗型頭發(fā)調(diào)理劑、奶液、清潔劑、保濕劑、噴霧劑、皮膚貼片(skinpatches)等。
含有活性化合物的局部組合物可以與本領(lǐng)域公知的多種載體物質(zhì)共混，所述載體物質(zhì)如水、醇類(lèi)、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇、PPG-2肉豆蔻基丙酸酯等。
適用于局部載體的其它物質(zhì)包括如潤(rùn)膚劑(emollient)、溶劑、保濕劑、增稠劑和粉末?？梢詥为?dú)使用或作為一種或多種物質(zhì)的混合物使用的這些類(lèi)型的物質(zhì)中每一種的實(shí)例如下所示潤(rùn)膚劑，如硬脂醇、單蓖麻油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、丙烷-1，2-二醇、丁烷-1，3-二醇、貂油、鯨蠟醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異鯨蠟酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異鯨蠟醇、棕櫚酸鯨蠟酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙?；难蛎肌⑹?、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推進(jìn)劑，如丙烷、丁烷、異丁烷、二甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶劑，如乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二甘醇單丁醚、二甘醇單乙醚、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃；保濕劑，如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸鈉、可溶性的膠原、鄰苯二甲酸二丁酯和明膠；粉末，如白堊、滑石、漂白土、高嶺土、淀粉、樹(shù)膠(gum)、膠體二氧化硅、聚丙烯酸鈉、四烷基銨綠土、三烷基芳基銨綠土、化學(xué)改性的硅酸鋁鎂、有機(jī)改性的蒙脫粘土、水合的硅酸鋁、熱解法二氧化硅、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉和乙二醇單硬脂酸酯。
本發(fā)明的化合物也可以以脂質(zhì)體傳送系統(tǒng)的形式給藥，如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體的形式給藥。脂質(zhì)體可以由各種磷脂，如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成。局部傳送本發(fā)明的化合物所用的優(yōu)選制劑使用如下列文件中描述的脂質(zhì)體Dowton等人，“脂質(zhì)體組分對(duì)局部傳送包膠的環(huán)孢菌素A的影響I.使用無(wú)毛的小鼠皮膚進(jìn)行體外研究”，S.T.P.Pharma Sciences，第三卷，第404-407頁(yè)(1993)，Wallach和Philippot，“新型脂小泡Novasome”，Liposome Technology，第1卷，第141-156頁(yè)(1993)和Wallach，US 4,911,928，轉(zhuǎn)讓給Micro-Pak，Inc.，1990年3月27日授權(quán)。
本發(fā)明的化合物也可以通過(guò)離子電滲療法(iontophoresis)給藥。參見(jiàn)；如，www.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/erasm 14.html，Banga等人，“用于經(jīng)皮傳送肽/蛋白質(zhì)藥物的基于水凝膠的離子電滲治療傳送裝置”P(pán)harm.Res.，第10(5)卷，第697-702頁(yè)(1993)，F(xiàn)erry L.L.，“用于經(jīng)皮藥物傳送的離子電滲療法的理論模型”，Pharmaceutical Acta Helvetiae，第70卷，第279-287頁(yè)(1995)，Gangarosa等人，“用于局部藥物傳送的現(xiàn)代離子電滲療法”Int.J.Pharm，第123卷，第159-171(1995)，Green等人，“經(jīng)過(guò)皮膚體外離子電滲療法傳送一系列三肽”，Pharm.Res.，第8卷，第1121-1127頁(yè)(1991)，Jadoul等人，“通過(guò)皮膚內(nèi)的離子電滲療法傳送的芬太尼(Fentanyl)和TRH的定量和定位”，Int.J.Pharm.，第120卷，第221-8(1995)，O’Brien等人，“其抗病毒活性、藥物動(dòng)力學(xué)性能和治療功效的最新綜述”，Drugs，第37卷，第233-309頁(yè)(1989)，Parry等人，“人體皮膚內(nèi)阿昔洛韋的生物有效度”，J.Invest.Dermatol.，第98(6)，第856-63(1992)，Santi等人，“經(jīng)皮離子電滲療法中鮭降鈣素的藥物貯源組合物和傳輸”，Pharm.Res.，第14(1)卷，第63-66頁(yè)(1997)，Santi等人，“反離子電滲療法-決定電滲流動(dòng)的參數(shù)I.pH和離子強(qiáng)度”，J.Control.Release，第38卷，第159-165頁(yè)(1996)，Santi等人，“反離子電滲療法-決定電滲流動(dòng)的參數(shù)II.電極室組成”，J.Control.Release，第42卷，第29-36頁(yè)(1996)，Rao等人，“反離子電滲療法-人體內(nèi)非侵害葡萄糖監(jiān)控”，Pharm.Res.，第12(12)卷，第1869-1873頁(yè)(1995)，Thysman等人，“通過(guò)離子電滲療法在大鼠內(nèi)傳送人類(lèi)降鈣素”，J.Pharm.Pharmacol.，第46卷，第725-730頁(yè)(1994)，Volpato等人，“借助電排斥和電滲離子電滲療法增強(qiáng)阿昔洛韋經(jīng)過(guò)裸鼠皮膚的傳輸”，Pharm.Res.，第12(11)卷，第1623-1627頁(yè)(1995)。
本發(fā)明的組合物還可以任選地包含活性增強(qiáng)劑。活性增強(qiáng)劑可以選自多種分子，這些分子能夠以不同方式起作用以增強(qiáng)本發(fā)明的化合物的毛發(fā)生長(zhǎng)效果。特定類(lèi)型的活性增強(qiáng)劑包括其它其它毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑和滲透增強(qiáng)劑。
附加的毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑可以選自多種分子，這些分子能夠以不同方式起作用以增強(qiáng)本發(fā)明的化合物的毛發(fā)生長(zhǎng)效果。這些任選的其它毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑(如果存在)通常在本發(fā)明的組合物中的用量范圍是組合物重量的約0.01-15％、優(yōu)選約0.1-10％、最優(yōu)選約0.5-5％。
血管舒張藥如鉀通道激動(dòng)劑，包括例如米諾地爾(minoxidil)和米諾地爾衍生物如aminexil和如下列文件中描述的那些US 3,382,247，US 5,756,092，1998年5月26日授權(quán)，US 5,772,990，1998年6月30日授權(quán)，US 5,760,043，1998年6月2日授權(quán)，US 5,328,914，1994年7月12日授權(quán)，US 5,466,694，1995年11月14日授權(quán)，US 5,438,058，1995年8月1日授權(quán)和US 4,973,474，1990年11月27日授權(quán)(將所有這些專(zhuān)利引入本發(fā)明作為參考)，并且cromakalin和二氮嗪(diazoxide)可用作本發(fā)明組合物中的附加的毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑。
適用于本發(fā)明的一種附加的毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑是抗雄激素。合適的抗雄激素的實(shí)例可以包括但不限定于5-α-還原酶抑制劑，如非那司提(finasteride)和1996年5月14日授權(quán)的US 5,516,779(引入本發(fā)明作為參考)和Nane等人的，Cancer Research 58，“C17，20-裂合酶和5α-還原酶的一些新抑制劑在體外和體內(nèi)的效果和其在治療前列腺癌中的潛在作用”中描述的那些，以及環(huán)丙孕酮醋酸酯、壬二酸及其衍生物和1996年1月2日授權(quán)的US 5,480,913中描述的那些化合物，氟他胺(flutamide)和下列專(zhuān)利中描述的那些物質(zhì)US5,411,981，1995年5月2日授權(quán)；US 5,565,467，1996年10月15日授權(quán)；和US 4,910,226，1990年3月20日授權(quán)，將所有上述文件引入本發(fā)明作為參考。
另一類(lèi)合適的任選毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑是免疫抑制劑或非免疫抑制劑如1)環(huán)孢菌素和環(huán)孢菌素類(lèi)似物，包括下列文件中描述的那些美國(guó)暫時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)流水號(hào)60/122,925，F(xiàn)ulmer等人，1999年3月5日提交，引入本發(fā)明作為參考，和2)FK506類(lèi)似物，如下列文件中描述的那些美國(guó)暫時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/147,279，Degenhardt等人，1999年8月5日提交；美國(guó)暫時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/147,313，Degenhardt等人，1999年8月5日提交；美國(guó)暫時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/147,280，Degenhardt等人，1999年8月5日提交；美國(guó)暫時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/147,278，Degenhardt等人，1999年8月5日提交；和美國(guó)暫時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/147,276，Eickhoff等人，1999年8月5日提交；將所有這些文件引入本發(fā)明作為參考。
另一類(lèi)合適的任選毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑是抗菌劑，如硫化硒、酮康唑、三氯卡班(triclocarbon)、三氯森(triclosan)、2-巰基吡啶氧化鋅(zinc pyrithione)、伊曲康唑(itraconazole)、亞細(xì)亞酸(asiatic acid)、4-異丙基環(huán)庚二烯酚酮、mipirocin和EPA 0,680,745中描述的那些(引入本發(fā)明作為參考)，clinacycin鹽酸鹽、過(guò)氧化苯甲酰、芐基過(guò)氧化物和米諾環(huán)素(minocyclin)。
消炎藥也可以作為任選的毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑加入本發(fā)明的組合物中。合適的消炎藥的實(shí)例可以包括糖皮質(zhì)類(lèi)固醇如氫化可的松、糠酸莫米松和強(qiáng)的松龍，非類(lèi)固醇消炎藥包括環(huán)氧合酶或脂氧合酶抑制劑，如美國(guó)專(zhuān)利US5,756,092中描述的那些，以及芐達(dá)明(benzydamine)、水楊酸和下列文件中描述的那些化合物EPA 0,770,399(1997年5月2日公開(kāi))；WO 94/06434(1994年3月31日公開(kāi))和FR 2,268,523(1975年11月27日公開(kāi))，將所有這些文件引入本發(fā)明作為參考。
另一類(lèi)合適的任選毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑是甲狀腺激素及其衍生物和類(lèi)似物。適用于本發(fā)明的甲狀腺激素的實(shí)例包括三碘甲狀腺原氨酸。適用于本發(fā)明的甲狀腺激素類(lèi)似物的實(shí)例包括下列文件中描述的那些美國(guó)暫時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/136,996，Zhang等人，1999年6月1日提交，美國(guó)暫時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/137,024，Zhang等人，1999年6月1日提交，美國(guó)暫時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/137,022，Zhang等人，1999年6月1日提交，美國(guó)暫時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/137,023，Zhang等人，1999年6月1日提交，美國(guó)暫時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/137,052，Youngquist等人，1999年6月1日提交，美國(guó)暫時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/137,063，Youngquist等人，1999年6月1日提交和美國(guó)暫時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/136,958，Youngquist等人，1999年6月1日提交。
前列腺素激動(dòng)劑或拮抗劑也能夠用作本發(fā)明組合物中的任選毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑。合適的前列腺素激動(dòng)劑或拮抗劑的實(shí)例包括latanoprost和下列文件中描述的那些WO 98/33497，Johnstone，1998年8月6日公開(kāi)；WO 95/11003，Stjernschantz，1995年4月27日公開(kāi)；JP 97-100091(Ueno)和JP 96-134242(Nakamura)。
用于本發(fā)明的另一類(lèi)任選的毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑是類(lèi)維生素A。合適的類(lèi)維生素A包括異維A酸(isotretionoin)、阿維A(acitretin)和tazarotene。
用于本發(fā)明的另一類(lèi)任選的毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑是三萜類(lèi)，如下列文件中描述的那些Bradbury等人的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)流水號(hào)09/353,408，“調(diào)節(jié)毛發(fā)生長(zhǎng)的方法”，1999年7月15日提交和Bradbury等人，美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)流水號(hào)09/353,409，“含有用于調(diào)節(jié)毛發(fā)生長(zhǎng)的三萜的組合物”，1999年7月15日提交，將其全文引入本發(fā)明作為參考。
用于本發(fā)明的其它類(lèi)型的任選的毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑包括類(lèi)黃素(flavinoids)、子囊霉素衍生物和類(lèi)似物，組胺拮抗劑如鹽酸苯海拉明，其它三萜類(lèi)如齊墩果酸(oleanolic acid)和熊果酸(ursolic acid)，如下列文件中描述的那些US 5,529,769、JP 10017431、WO 95/35103、US 5,468,888、JP09067253、WO 92/09262、JP 62093215、US 5,631,282、US 5,679,705、JP08193094，角甙類(lèi)(saponins)，如EP 0,558,509(Bonte等人)，1993年9月8日公開(kāi)和WO 97/01346(Bonte等人)，1997年1月6日公開(kāi)(將這兩個(gè)文件引入本發(fā)明作為參考)中描述的那些，蛋白聚糖酶或糖胺聚糖酶抑制劑如US5,015,470，1991年5月14日授權(quán)，US 5,300,284，1994年4月5日授權(quán)和US 5,185,325，1993年2月9日授權(quán)(將這些專(zhuān)利引入本發(fā)明作為參考)，雌激素激動(dòng)劑和拮抗劑，pseudoterins，細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子啟動(dòng)子、類(lèi)似物或抑制劑如白細(xì)胞介素-1抑制劑、白細(xì)胞介素-6抑制劑、白細(xì)胞介素-10啟動(dòng)子和腫瘤壞死因子抑制劑、維生素如維生素D類(lèi)似物和甲狀旁腺激素拮抗劑、維生素B12類(lèi)似物和泛醇，interfuron激動(dòng)劑和拮抗劑，羥基酸如USP5,550,158中所描述的那些，二苯酮和乙內(nèi)酰脲抗驚厥藥如苯妥英(phenytoin)。
其它附加的毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑詳細(xì)描述在下列文件中JP 09-157,139，Tsuji等人，1997年6月17日公開(kāi)；EP 0277455 A1，Mirabeau，1988年8月10日公開(kāi)；WO 97/05887，Cabo Soler等人，1997年2月20日公開(kāi)；WO92/16186，Bonte等人，1992年3月13日公開(kāi)；JP 62-93215，Okazaki等人，1987年4月28日公開(kāi)；US 4,987,150，Kurono等人，1991年1月22日授權(quán)；JP 290811，Ohba等人，1992年10月15日公開(kāi)；JP 05-286,835，Tanaka等人，1993年11月2日公開(kāi)；FR 2,723,313，Greff，1994年8月2日公開(kāi)；US 5,015,470，GibSon等人，1991年5月14日授權(quán)；US 5,559,092，1996年9月24日授權(quán)；US 5,536,751，1996年7月16日授權(quán)；US 5,714,515，1998年2月3日授權(quán)；EPA 0,319,991，1989年6月14日公開(kāi)；EPA 0,357,630，1988年10月6日公開(kāi)；EPA 0,573,253，1993年12月8日公開(kāi)；JP 61-260010，1986年11月18日公開(kāi)；US 5,772,990，1998年6月30日授權(quán)；US 5,053,410，1991年10月1日授權(quán)；US 4,761,401，1988年8月2日授權(quán)；將所有上述文件引入本發(fā)明作為參考。
可以用于本發(fā)明的組合物中的滲透增強(qiáng)劑的非限制性的實(shí)例包括如2-甲基丙-2-醇、丙-2-醇、乙基-2-羥基丙酸酯、己-2，5-二醇、POE(2)乙醚、二(2-羥丙基)醚、戊-2，4-二醇、丙酮、POE(2)甲醚、2-羥基丙酸、2-羥基辛酸、丙-1-醇、1，4-二噁烷、四氫呋喃、丁-1，4-二醇、丙二醇二壬酸酯、聚氧亞丙基15硬脂醚、辛醇、油醇的POE酯、油醇、月桂醇、己二酸二辛酯、己二酸二辛酯、己二酸二癸酰酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二甲酯、癸二酸二辛酯、辛二酸二丁酯、壬二酸二辛酯、癸二酸二芐酯、鄰苯二甲酸二丁酯、壬二酸二丁酯、肉豆蔻酸乙酯、壬二酸二甲酯、肉豆蔻酸丁酯、丁二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二癸酯、油酸癸酯、己酸乙酯、水楊酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂酸乙酯、壬酸2-乙基-己基酯、異硬脂酸異丙酯、月桂酸丁酯、苯甲酸芐酯、苯甲酸丁酯、月桂酸己酯、癸酸乙酯、辛酸乙酯、硬脂酸丁酯、水楊酸芐酯、2-羥基丙酸、2-羥基辛酸、二甲基亞砜、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1，5-二甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、氧化膦、糖酯、四氫糠醇、脲、二乙基-間-甲苯酰胺和1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮。
當(dāng)然，在所有上文中，用于本發(fā)明方法中的化合物可以單獨(dú)給藥或以混合物的形式給藥，并且本發(fā)明的組合物還可以包括適用于適應(yīng)癥的附加的藥物或賦形劑。
組合物給藥的實(shí)施例下列實(shí)施例并不是用于限制本發(fā)明，而是為了給普通技術(shù)人員提供實(shí)施本發(fā)明的方法的說(shuō)明。在每一個(gè)實(shí)施例中，不同于所提到的化合物之外的化合物在實(shí)施例中可以被具有本文所描述的結(jié)構(gòu)的化合物取代，具有類(lèi)似的結(jié)果。
實(shí)施例A制備用于局部給藥的組合物，包含

患有男式禿頭的男性患者用本發(fā)明的方法治療。具體方案是每天局部使用上述組合物，持續(xù)6周。
實(shí)施例B根據(jù)Dowton等人的“脂質(zhì)體組合物對(duì)局部傳送包膠的環(huán)孢菌素A的影響I.使用無(wú)毛發(fā)的小鼠皮膚進(jìn)行體外研究”，S.T.P. Pharma Sciences，第3卷，第404-407頁(yè)(1993)所述，使用實(shí)施例2的化合物代替環(huán)孢菌素A且使用Novasome 1作為非離子脂質(zhì)體組成來(lái)制備根據(jù)本發(fā)明局部給藥的組合物。
患有男性方式的禿發(fā)的男性患者每天用上述組合物治療。具體方案是，給患者局部給藥上述組合物，持續(xù)6周。
實(shí)施例C制備香波，包含


患有男式禿頭的男性患者用本發(fā)明的方法治療。具體方案是每天局部使用上述香波，持續(xù)12周。
權(quán)利要求
1.治療脫發(fā)的方法，包括給服一種組合物，所述組合物包括(a)具有下述結(jié)構(gòu)的非抑制性的化合物 及其可藥用的鹽、水合物和可生物水解的酰胺、酯和亞酰胺，其中(i) Q是第一雜原子，其中第一雜原子是氮；(ii) A選自CH2、O和NR1；(iii)R1選自氫和烷基；(iv) J選自氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、芐基、Ar取代的C1-C6烷基、Ar取代的C3-C6鏈烯基、Ar取代的C3-C6炔基；K選自C1-C6烷基、Ar取代的C1-C6烷基、Ar取代的C2-C6鏈烯基、Ar取代的C2-C6炔基和環(huán)己基甲基；或者J和K可以連接在一起形成5-、6-或7-元雜環(huán)，其中該環(huán)可任選地包含選自下列的其他雜原子O、S、S(O)、S(O)2、NH和NE，其中當(dāng)B和D連接在一起形成取代或未取代的四氫化萘部分時(shí)，J和K可任選地連接在一起形成5-或6-元與苯環(huán)稠合的碳環(huán)；(v) X選自氫、C1-C9烷基、C2-C9鏈烯基、C5-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、Ar、-OR2、[C1-C4烷基]-Y、[C2-C4鏈烯基]-Y、Y和-NR3R4；(vi) R2、R3、R4、B、D和E各自獨(dú)立地選自零、氫、Ar、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C5-C7環(huán)烷基取代的C1-C6烷基、C5-C7環(huán)烷基取代的C3-C6鏈烯基、C5-C7環(huán)烷基取代的C3-C6炔基、C5-C7環(huán)烯基取代的C1-C6烷基、C5-C7環(huán)烯基取代的C3-C6鏈烯基、C5-C7環(huán)烯基取代的C3-C6炔基、Ar取代的C1-C6烷基、Ar取代的C3-C6鏈烯基、Ar取代的C3-C6炔基；其中烷基、鏈烯基和炔基中的一個(gè)或多個(gè)CH2部分可以任選地被選自下列的雜原子取代O、S、S(O)、S(O)2和NR，其中R選自氫、C1-C4烷基、C3-C4鏈烯基、C3-C4炔基和C1-C4橋接烷基，其中橋在NR的N和含雜原子的烷基、鏈烯基或炔基中的碳原子之間形成以形成橋環(huán)，并且其中橋接環(huán)任選地與Ar稠合；其中B和D還可以連接在一起形成5-、6-或7-元碳環(huán)，該環(huán)任選地和芳基稠合；其中B和D還可以各自獨(dú)立地為 其中Z選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基；V選自Ar和取代的5-、6-或7-元碳環(huán)，其具有獨(dú)立地選自下列的取代基氧代、氫、羥基、O-(C1-C4烷基)和O-(C2-C4鏈烯基)；其中B也可以是T，其中T具有下示結(jié)構(gòu) 其中X2選自O(shè)和NR10，其中R10選自氫、C1-C6烷基和C1-C6鏈烯基；R9選自苯基、芐基、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、苯基取代的C1-C5烷基、苯基取代的C1-C5鏈烯基；其中當(dāng)B是T時(shí)，那么D是R8，其中R8選自任選地被C1-C8環(huán)烷基取代的C1-C8烷基，和Ar；并且其中R3和R4也可以連在一起形成5-、6-或7-元雜脂族或芳族環(huán)；(vii) Ar和Y各自獨(dú)立地選自苯基、芐基、1-萘基、2-萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫代苯基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹噁啉基、1，8-二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、1，4-二噁烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、奎寧環(huán)基；其中Ar上帶有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基氫、鹵素、羥基、硝基、-SO3H、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、O-(C1-C6烷基)、O-(C2-C4鏈烯基)、O-芐基、O-苯基、1，2-亞甲二氧基、-NR5R6、羧基、N-(C1-C5烷基)甲酰胺、N-(C3-C5鏈烯基)甲酰胺、N，N-二-(C1-C5烷基)甲酰胺、N，N-二-(C3-C5鏈烯基)甲酰胺、N-嗎啉代甲酰胺、N-芐基羧酰胺、N-硫代嗎啉代羧酰胺、N-吡啶甲?；弱０?、嗎啉基、哌啶基、O-M、CH2- (CH2)q-M、O-(CH2)q-M、(CH2)q-O-M和CH＝CH-M；其中R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基和芐基，或者R5和R6可以連接在一起形成5-或6-元雜環(huán)；M選自4-甲氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡喃基(pyrazyl)、喹啉基、3，5-二甲基異噁唑基(dimethylisoxazoyl)、異噁唑基(isoxazoly)、2-甲基噻唑基、噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基和嘧啶基；q是0至2的整數(shù)；并且其中Y帶有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、O-(C1-C4烷基)、O-(C2-C4鏈烯基)、O-芐基、O-苯基、1，2-亞甲二氧基、氨基和羧基；(viii)m是0至3的整數(shù)；以及(b)藥用載體。
2.權(quán)利要求1的方法，其中J和K連接在一起形成5-、6-或7-元雜環(huán)，m是0至1的整數(shù)。
3.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中J和K連接在一起形成5-、6-或7-元雜環(huán)，該雜環(huán)包含選自S、O、NH和NE的其它雜原子。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述化合物具有選自下列的結(jié)構(gòu) 其中G、L和M各自獨(dú)立地選自CH2、S、O、NH和NE。
5.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述化合物具有選自下列的結(jié)構(gòu) 其中G、L和M各自獨(dú)立地選自CH2、S、O、NH和NE。
6.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述化合物具有下列結(jié)構(gòu) 其中(a)R12選自氫和-(CH2)t-R16，其中t是1至3的整數(shù)，R16選自Ar和NR17R18，其中R17和R18各自獨(dú)立地選自氫、C1-C5烷基和-(CH2)-Ar，或者R17和R18可以連接在一起形成5-或6-元雜環(huán)；(b)R13、R14和R15各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、O-(C1-C6烷基)、-(CH2)e-Ar和-G(CH2)e-Ar，其中e是0至4的整數(shù)；G選自O(shè)、S和NR19，其中R19選自氫和C1-C6烷基；和(c)A選自-O-和-NH-。
7.權(quán)利要求6的方法，其中(a)R13和R15各自獨(dú)立地選自-OCH2-4-吡啶、-O-丙基和氫；(b)R14選自-OCH2-4-吡啶、甲基和氫；(c)R12選自-CH2-3-吡啶和氫；(d)A選自O(shè)、NH2和N-芐基；和(e)X是3，4，5-三甲氧基苯基。
8.權(quán)利要求7的方法，其中(a)R13和R15各自獨(dú)立地選自-OCH2-4-吡啶、-O-丙基和氫；(b)R14選自-OCH2-4-吡啶、甲基和氫；(c)R12選自-CH2-3-吡啶和氫；(d)A選自O(shè)、NH2和N-芐基；和(f)X是3，4，5-三甲氧基苯基。
9.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中給藥是局部給藥。
10.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中給藥是口服。
全文摘要
本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容描述了治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)的方法,所述治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)包括阻止和/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)并促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。該方法包括給服具有本文所述結(jié)構(gòu)的化合物和藥用載體。
文檔編號(hào)A61P17/14GK1367678SQ99811572
公開(kāi)日2002年9月4日 申請(qǐng)日期1999年9月24日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月30日
發(fā)明者杰伊·P·蒂斯曼, 安德魯·W·富爾默, 約翰·M·麥基弗, 查爾斯·R·德根哈特, 戴維·J·艾克霍夫 申請(qǐng)人:寶潔公司