專利名稱：吲哚酮－乙酰胺衍生物,制備它們的方法和它們的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吲哚酮-乙酰胺衍生物，制備它們的方法，含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的用途。
歐洲專利No.0 162 036 B1公開了化合物(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，它以左乙拉西坦的國際非專利藥品名稱為人們所公知。
左乙拉西坦，一種左旋化合物，被公開作為治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的低氧和缺血型的病癥的防護劑。這一化合物也可有效地用于癲癎癥的治療，治療學(xué)指征已說明它的右旋對映異構(gòu)體(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(也從歐洲專利No.0 165 919 B1中獲知)，完全缺乏活性(A.J.GOWER等人，Eur.J.Pharmacol.，222，(1992)，193-203)。
蘇聯(lián)專利申請SU 841264公開了2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺和它的抗驚厥藥活性。
現(xiàn)在令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，某些吲哚酮-乙酰胺衍生物顯示出顯著改進的治療性能。
在本發(fā)明的一個方面因此提供了具有通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類或它的立體異構(gòu)形式， 其中R1是氫，R2是氫或C1-20-烷基，
R3是氫，C1-20-烷基，C4-8-環(huán)烷基，C5-8-環(huán)烯基，芳基，芳族或非芳族雜環(huán)，C1-20-烷氧基，或通式-W-R8的基團，R3a是氫，C1-20-烷基或以下通式的基團 或NR3R3a是以下通式的基團 或 R4是氫，R5是氫；硝基；鹵素；疊氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基；-SO2-C1-4-烷基；-SONH2；未取代或被鹵素取代的C1-20-烷基；或未取代或被鹵素取代的C1-20-烷氧基，R6是氫，C1-20-烷基或鹵素，R7是氫，C1-20-烷基或鹵素，W是C1-12-亞烷基，-NH-或-NHC(＝O)-，X是O，S或NH，Y是O，S，-CR12R13-，-NR14-或-C(＝O)-，R8是芳基或雜環(huán)，R9，R10，R10a和R11獨立地選自氫，C1-4-烷基，鹵素，羥基或甲氧基羰基，或R10和R10a一起形成C3-6-亞烷基，R12是氫，C1-4-烷基，鹵素或羥基，R13是氫，或CR12R13是二氧戊環(huán)基，R14是芳基，雜環(huán)或通式-V-R15的基團，V是C1-12-亞烷基，R15是芳基或雜環(huán)，
m是1到4，n是0或1，和當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時，R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
在本發(fā)明的另一個方面提供了具有通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類或它的立體異構(gòu)形式， 其中R1是氫，R2是氫或C1-20-烷基，R3是氫，C1-20-烷基，C4-8-環(huán)烷基，C5-8-環(huán)烯基，芳基，芳族或非芳族雜環(huán)，C1-20-烷氧基，或通式-W-R8的基團，R3a是氫，C1-20-烷基或以下通式的基團 或NR3R3a是以下通式的基團 或 R4是氫，R5是氫；硝基；鹵素；未被取代或被鹵素取代的C1-20-烷基；或未被取代或被鹵素取代的C1-20-烷氧基，R6是氫，C1-20-烷基或鹵素，R7是氫，C1-20-烷基或鹵素，W是C1-12-亞烷基，-NH-或-NHC(＝O)-，
X是O，S或NH，Y是O，S，-CR12R13-，-NR14-或-C(＝O)-，R8是芳基或雜環(huán)，R9，R10，R10a和R11獨立地選自氫，C1-4-烷基，鹵素，羥基或甲氧基羰基，或R10和R10a一起形成C3-6-亞烷基，R12是氫，C1-4-烷基，鹵素或羥基，R13是氫，或CR12R13是二氧戊環(huán)基，R14是芳基，雜環(huán)或通式-V-R15的基團，V是C1-12-亞烷基，R15是芳基或雜環(huán)，m是1到4，n是0或1，和當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
在這里使用的術(shù)語“烷基”被定義為包括具有直鏈、支鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)部分或它們的結(jié)合的飽和一價烴基，和對于非環(huán)狀烷基而言含有1-20個碳原子，優(yōu)選1-6個碳原子和更優(yōu)選1-4個碳原子和對于環(huán)烷基而言含有3-8個碳原子。烷基結(jié)構(gòu)部分可以任選地被獨立地選自鹵素，羥基，烷氧基，烷氧基羰基，酯或烷基氨基中的1-5個取代基所取代。優(yōu)選的烷基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，三氟甲基，正丁基，2-氟乙基，3-羥丙基，3-羥基-2，2-二甲基丙基，1-(羥甲基)丙基，3，3，3-三氟-2-羥丙基，3-乙氧基丙基，2-乙氧基-2-氧代乙基和3-(二甲基氨基)丙基。
在這里使用的術(shù)語“環(huán)烷基”指從飽和的環(huán)狀或多環(huán)烴衍生的具有3-18個碳原子、優(yōu)選4-8個碳原子的可以被任何合適基團取代的一價基團，該合適基團包括但不限于從以上對于烷基所描述的基團中選擇的一個或多個結(jié)構(gòu)部分。優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)庚基。
在這里使用的術(shù)語“亞烷基”表示具有含有1-12個碳原子、優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)部分和任選地被任何合適基團取代的二價烷基，該合適基團包括但不限于從以上對于烷基所描述的基團中選擇的一個或多個結(jié)構(gòu)部分。優(yōu)選的亞烷基是亞甲基，亞乙基，羥基亞乙基，三亞甲基或亞丙基。
在這里使用的術(shù)語“環(huán)烯基”被定義為具有至少一個雙鍵、含有4-20個碳原子、優(yōu)選5-8個碳原子的和任選地被任何合適基團取代的環(huán)狀不飽和烴基，該合適基團包括但不限于從以上對于烷基所描述的基團中選擇的一個或多個結(jié)構(gòu)部分。優(yōu)選的環(huán)烯基是6-(羥甲基)環(huán)己-3-烯-1-基。
在這里使用的術(shù)語“芳基”被定義為包括通過除去一個氫從由1-3個環(huán)組成和含有6-30個碳原子的芳族烴衍生的有機基團，如苯基和萘基，各自任選地被獨立地選自鹵素，羥基，硝基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷基磺?；?，三氟甲基硫基或吡啶基烷基中的1-5個取代基取代。芳基優(yōu)選是苯基。優(yōu)選的芳基是苯基，3-羥苯基，3-氟苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，4-羥苯基，4-羥基-3-甲氧基苯基，3-(2-吡啶-2-基乙基)苯基，3，4-二甲基苯基，4-叔丁基苯基，4-甲基磺?；交?-硝基苯基，2-氯-6-氟苯基，2-[(三氟甲基)硫基]苯基，2-氯苯基或4-溴苯基。
在這里使用的術(shù)語“鹵素”包括Cl、Br、F、I原子。
在這里使用的術(shù)語“硝基”表示式-NO2的基團。
在這里使用的術(shù)語“羥基”表示式-OH的基團。
在這里使用的術(shù)語“烷氧基”表示式-ORb的基團，其中Rb如以上所定義的烷基。
在這里使用的術(shù)語“酯”表示式-COORc的基團，其中Rc是如以上所定義的烷基或芳基。
在這里使用的術(shù)語“烷氧基羰基”表示式-COORd的的基團，其中Rd如以上所定義的烷基。
在這里使用的術(shù)語“氨基”表示式-NH2的基團。
在這里使用的術(shù)語“烷基氨基”表示式-NHRe或-NReRf的基團，其中Re和Rf是如以上所定義的烷基。
在這里使用的術(shù)語烷基磺?；欢x為表示式-SO2-Rg的基團，其中Rg是C1-4-烷基。
在這里使用的術(shù)語“雜環(huán)”被定義為包括具有插入碳環(huán)結(jié)構(gòu)中的至少一個O、S和/或N原子和任選地該碳環(huán)結(jié)構(gòu)的一個碳可以被羰基替代的芳族或非芳族環(huán)烷基或環(huán)烯基結(jié)構(gòu)部分。
芳族雜環(huán)的非限制性例子是吡唑基，呋喃基，咪唑基，三唑基，噁唑基，吡啶基，吡咯基，噻吩基，異噻唑基，苯并咪唑基，四唑基，異噁唑基，噁唑基，噻唑基，1，2，4-噻二唑基，噁二唑，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，異吲哚基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基，吡唑并嘧啶基，喹唑啉基，喹嗪基，萘啶基，喹啉基，異喹啉基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，吲嗪基，嘌呤基，咔唑基，噻吩并(2，3-b)呋喃基，噻蒽基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，噌啉基，喹喔啉基，吩噻嗪基，異色滿基和呫噸基，任選地被獨立地選自鹵素，羥基，硫醇，氨基，硝基，氰基，疊氮基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，C1-6-烷基，C1-6-鹵代烷基，甲?；蝓ブ械?到5個取代基取代。更優(yōu)選的芳族雜環(huán)是吡唑基，呋喃基，咪唑基，三唑基，噁唑基和吡啶基。
非芳族雜環(huán)的非限制性例子是四氫呋喃基，哌啶基，哌啶基，哌嗪基，咪唑烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡咯烷基，噻唑烷基，二氫吲哚基，四氫苯并吖辛因基，二氫異色烯基，四氫吡喃基，氧雜八氫喹啉基，二氧戊環(huán)基，1-氧雜螺(4.5)癸-2-基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，8-硫雜雙環(huán)[3.2.1]環(huán)辛烷基，1，4-dithiepanyl，四氫-2H-硫代吡喃基，azepanyl和azocanyl，任選被獨立地選自鹵素，羥基，硫醇，氨基，硝基，氰基，疊氮基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，C1-6-烷基，C1-6-鹵代烷基，甲酰基或酯中的1到5個取代基取代。更優(yōu)選的非芳族雜環(huán)是四氫呋喃基，哌啶基，哌啶基，哌嗪基，咪唑烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡咯烷基，噻唑烷基，二氫吲哚基，四氫-1-苯并吖辛因-1(2H)-基，3，4-二氫-1H-異色烯-1-基，四氫吡喃基，氧雜八氫喹啉基和二氧戊環(huán)基。術(shù)語“雜環(huán)”還包括二環(huán)，三環(huán)和四環(huán)的螺基團，其中以上雜環(huán)基團中的任何一個稠合到獨立地選自芳基環(huán)，環(huán)烷基環(huán)，環(huán)烯基環(huán)或另一個單環(huán)雜環(huán)中的一個或兩個環(huán)上，或其中單環(huán)雜環(huán)基團被亞烷基橋連，如奎寧環(huán)基，7-氮雜雙環(huán)(2.2.1)庚烷基，7-氧雜雙環(huán)(2.2.1)庚烷基和8-氮雜雙環(huán)(3.2.1)辛烷基。
在這里使用的“吡啶基烷基”表示式-Rh-吡啶基的基團，其中Rh是C1-4-亞烷基。
在這里使用的術(shù)語“疊氮基”表示式-N3的基團。
在這里使用的術(shù)語“氰基”表示式-CN的基團。
一般，R2是氫或C1-4-烷基。
優(yōu)選，R2是氫，甲基或乙基。更優(yōu)選，R2是氫或甲基。
一般，R3是氫；未取代或被選自鹵素，羥基，烷氧基，烷氧基羰基或烷基氨基中的1-5個取代基取代的C1-6-烷基；C5-7-環(huán)烷基；(羥甲基)環(huán)己烯基；未取代或被選自鹵素，C1-4-烷基，羥基，甲氧基，硝基，甲基磺?；谆蚧蜻拎せ榛械?-5個取代基取代的苯基；未取代或被甲氧基取代的吡啶基；三唑基；C1-4-烷氧基；或式-W-R8的基團，其中一般，W是未取代或被鹵素，羥基，C1-4-烷基或烷氧基取代的C1-4-亞烷基；-NH-；或-NHC(＝O)-；和R8是未取代的或被選自鹵素，C1-4-烷基，羥基，甲氧基，硝基，甲基磺?；蛉谆蚧械?-5個取代基取代的苯基；未取代的或被甲基取代的呋喃基；吡唑基；吡啶基；嗎啉基；四氫苯并吖辛因基；未取代或被甲基取代的哌啶基；二氫異色烯基或二氫咪唑基。
優(yōu)選，R3是氫，正丁基，環(huán)庚基，2-氟乙基，3-羥丙基，3-羥基-2，2-二甲基丙基，1-(羥甲基)丙基，3，3，3-三氟-2-羥丙基，3-乙氧基丙基，2-乙氧基-2-氧代乙基，3-(二甲基氨基)丙基，6-(羥甲基)環(huán)己-3-烯-1-基，3-羥苯基，3-氟苯基，3-(2-吡啶-2-基乙基)苯基，3，4-二甲基苯基，4-叔丁基苯基，芐基，4-羥基-3-甲氧苯甲基，4-甲基磺?；S基，2-硝基芐基，2-氯-6-氟芐基，2-[(三氟甲基)硫基]芐基，2-羥基-2-苯基乙基，2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基，2-(2-氯苯基)乙基，2-(4-甲基苯基)乙基，(4-溴苯基)氨基，吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3-基，4H-1，2，4-三唑-3-基，吡啶-4-基甲基，(5-甲基-2-呋喃基)甲基，3-(1H-吡唑-1-基)丙基，2-嗎啉-4-基乙基，2-((3，4，5，6-四氫-1-苯并吖辛因-1(2H)-基)丙基，2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基，3，4-二氫-1H-異色烯-1-基甲基，甲氧基，(4-吡啶基羰基)氨基或4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基。更優(yōu)選，R3是氫。
一般，R3a是氫，C1-4-烷基或下式的基團 其中m是1到4。
優(yōu)選，R3a是氫，甲基或四氫呋喃-2-基甲基。更優(yōu)選，R3a是氫。
在另一個實施方案中，NR3R3a是未被取代的或被羥基取代的哌啶基；硫代嗎啉基；未被取代的或被C1-4-烷氧基羰基取代的噻唑烷基；2，5-二氫-1H-吡咯-1-基；1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基；4-氧代八氫-1(2H)-喹啉基；或下式的基團 其中R14是吡啶基；未被取代的或被鹵素、羥基、C1-4-烷基取代的苯基；或式-V-R15的基團，其中V是未被取代的C1-4-亞烷基和R15是苯基或嗎啉基。
在優(yōu)選的實施方案中，NR3R3a是4-吡啶-2-基哌嗪-1-基，4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基，4-(4-羥苯基)哌嗪-1-基，4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基，4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基，3-羥基哌啶-1-基，硫代嗎啉-4-基，4-甲氧基羰基-1，3-噻唑烷-3-基，2，5-二氫-1H-吡咯-1-基，1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基或4-氧代八氫-1(2H)-喹啉基。
一般，R5是氫，硝基，鹵素，未被取代的或被鹵素取代的C1-4-烷基，或未被取代的或被鹵素取代的C1-4-烷氧基。
優(yōu)選，R5是氫，甲基，乙基，三氟甲基，三氟甲氧基，正丙基，異丙基，硝基，或鹵素。更優(yōu)選，R5是鹵素或三氟甲基。
一般，R6是氫，C1-6-烷基或鹵素。
優(yōu)選，R6是氫，甲基或Cl。更優(yōu)選，R6是氫。
一般，R7是氫，甲基或鹵素。
優(yōu)選，R7是氫，甲基，Br，F(xiàn)或Cl。更優(yōu)選，R7是氫，Br或F。
這些優(yōu)選化合物組中的一種或多種的結(jié)合物是尤其優(yōu)選的。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了具有通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類或它的立體異構(gòu)形式， 其中R1是氫，R2是氫或C1-4-烷基，R3是氫；未取代或被選自鹵素，羥基，烷氧基，烷氧基羰基或烷基氨基中的1-5個取代基取代的C1-6-烷基；C5-7-環(huán)烷基；(羥甲基)環(huán)己烯基；未取代或被選自鹵素，C1-4-烷基，羥基，甲氧基，硝基，甲基磺?；?，三氟甲基硫基或吡啶基烷基中的1-5個取代基取代的苯基；未取代或被甲氧基取代的吡啶基；三唑基；C1-4-烷氧基；或式-W-R8的基團，R3a是氫，C1-4-烷基或下式的基團 或NR3R3a是未被取代的或被羥基取代的哌啶基；硫代嗎啉基；未被取代的或被C1-4-烷氧基羰基取代的噻唑烷基；2，5-二氫-1H-吡咯-1-基；1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基；4-氧代八氫-1(2H)-喹啉基；或下式的基團R4是氫，
R5是氫，硝基，鹵素，未被取代的或被鹵素取代的C1-4-烷基，或未被取代的或被鹵素取代的C1-4-烷氧基，R6是氫，C1-6-烯丙基或鹵素，R7是氫，甲基或鹵素，W是未被取代的或被鹵素，羥基，C1-4-烷基或烷氧基取代的C1-4-亞烷基；-NH-；或-NHC(＝O)-，R8是未取代的或被選自鹵素，C1-4-烷基，羥基，甲氧基，硝基，甲基磺?；蛉谆蚧械?-5個取代基取代的苯基；未取代的或被甲基取代的呋喃基；吡唑基；吡啶基；嗎啉基；四氫苯并吖辛因基；未取代或被甲基取代的哌啶基；二氫異色烯基或二氫咪唑基，R14是吡啶基；未被取代的或被鹵素，羥基，C1-4-烷基取代的苯基；或式-V-R15的基團，V是未被取代的C1-4-亞烷基，R15是苯基或嗎啉基，m是1-4，和當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時，R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了具有通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類或它的立體異構(gòu)形式， 其中R1是氫，R2是氫，甲基或乙基，R3是氫，正丁基，環(huán)庚基，2-氟乙基，3-羥丙基，3-羥基-2，2-二甲基丙基，1-(羥甲基)丙基，3，3，3-三氟-2-羥丙基，3-乙氧基丙基，2-乙氧基-2-氧代乙基，3-(二甲基氨基)丙基，6-(羥甲基)環(huán)己-3-烯-1-基，3-羥苯基，3-氟苯基，3-(2-吡啶-2-基乙基)苯基，3，4-二甲基苯基，4-叔丁基苯基，芐基，4-羥基-3-甲氧芐基，4-甲基磺?；S基，2-硝基芐基，2-氯-6-氟芐基，2-[(三氟甲基)硫基]芐基，2-羥基-2-苯基乙基，2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基，2-(2-氯苯基)乙基，2-(4-甲基苯基)乙基，(4-溴苯基)氨基，吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3-基，4H-1，2，4-三唑-3-基，吡啶-4-基甲基，(5-甲基-2-呋喃基)甲基，3-(1H-吡唑-1-基)丙基，2-嗎啉-4-基乙基，2-((3，4，5，6-四氫-1-苯并吖辛因-1(2H)-基)丙基，2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基，3，4-二氫-1H-異色烯-1-基甲基，甲氧基，(4-吡啶基羰基)氨基或4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基，R3a是氫，甲基或四氫呋喃-2-基甲基，或NR3R3a是4-吡啶-2-基哌嗪-1-基，4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基，4-(4-羥苯基)哌嗪-1-基，4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基，4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基，3-羥基哌啶-1-基，硫代嗎啉-4-基，4-甲氧基羰基-1，3-噻唑烷-3-基，2，5-二氫-1H-吡咯-1-基，1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基或4-氧代八氫-1(2H)-喹啉基，R4是氫，R5是氫，甲基，乙基，三氟甲基，三氟甲氧基，正丙基，異丙基，硝基或鹵素，R6是氫，甲基或Cl，R7是氫，甲基，Br，F(xiàn)或Cl，和當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時，R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
更優(yōu)選，R2是氫或甲基，R3是氫，R3a是氫，R5是鹵素或三氟甲基，R6是氫和R7是氫，Br或F。
在所有上述范圍內(nèi)，當(dāng)R2是C1-20-烷基時，R2所連接到的碳原子優(yōu)選是“S”-構(gòu)型。
優(yōu)選的化合物是2-(5-碘-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；
2-(5，7-二溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-硝基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；(2R)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；(2S)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；2-[2-氧代-5-(三氟甲氧基)-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]乙酰胺；2-(5-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(2-氧代-5-丙基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]乙酰胺；2-(5，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(7-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(6-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；(+)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；(-)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；(+)-2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；(-)-2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；(-)-2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；(+)-2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；2-(5-氯-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3-羥苯基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[3-(2-吡啶-2-基乙基)苯基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[6-(羥甲基)環(huán)己-3-烯-1-基]乙酰胺；5-氯-1-[2-氧代-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；5-氯-1-{2-[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(4-羥基-3-甲氧芐基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)乙酰胺；5-氯-1-[2-(3-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N’-異煙?；阴ｋ拢?-氯-1-(2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(4H-1，2，4-三唑-3-基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]乙酰胺；1-[(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰基]八氫喹啉-4(1H)-酮；N，-(4-溴苯基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰肼；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺；N-丁基-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3-羥丙基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]乙酰胺；
5-氯-1-{2-氧代-2[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；{[(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}乙酸乙基酯；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3-乙氧基丙基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3，4-二甲基苯基)乙酰胺；N-(4-叔丁基苯基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[1-(羥甲基)丙基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3，3，3-三氟-2-羥丙基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(2-羥基-2-苯基乙基)乙酰胺；5-氯-1-{2-[4-(4-羥苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]乙酰胺；3-[(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]乙酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸甲基酯；
5-氯-1-[2-(2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N’-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)乙酰肼；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(2-氯苯基)乙基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(3，4，5，6-四氫-1-苯并吖辛因-1(2H)-基)丙基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(2-硝基芐基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3，4-二氫-1H-異色烯-1-基甲基)乙酰胺；N-(2-氯-6-氟芐基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；N-芐基-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-甲基乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-{2-[(三氟甲基)硫基]芐基}乙酰胺；5-氯-1-[2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氧代乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-環(huán)庚基乙酰胺；5-氯-1-{2-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；和2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-吡啶-3-基乙酰胺。
更優(yōu)選的化合物是2-(5-碘-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5，7-二溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；(2S)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；2-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]乙酰胺和2-(5-氯-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺。
在最優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及選自2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺和(2S)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺中的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的“藥物學(xué)上可接受的鹽類”通式I的化合物所能夠形成的治療活性、無毒的堿鹽(base salt)形式。
含有酸性質(zhì)子的通式I化合物可通過用合適的有機和無機堿處理被轉(zhuǎn)化成它們的治療活性、無毒的堿加成鹽形式，例如金屬或胺鹽。合適的堿加成鹽包括，例如但不限于，銨鹽，堿金屬和堿土金屬鹽，例如鋰，鈉，鉀，鎂，鈣鹽等等，與有機堿例如N-甲基-D-葡萄糖胺形成的鹽，hydrabamine鹽，和與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。
相反地，該鹽可通過用合適的酸處理被轉(zhuǎn)化成游離形式。
通式I的化合物和它們的鹽能夠是溶劑化物的形式，它包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此類溶劑化物包括例如水合物，醇化物等等。
通式I的化合物當(dāng)中的許多以及這些化合物的中間體中的一些在它們的結(jié)構(gòu)中具有至少一個立構(gòu)中心。這一立構(gòu)中心可以是R或S構(gòu)型，該R和S標(biāo)志與在Pure App1.Chem.，45(1976)11-30中描述的規(guī)則對應(yīng)地使用。
本發(fā)明還涉及通式I的化合物的全部立體異構(gòu)形式如對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式或它們的混合物(包括立體異構(gòu)體的全部可能的混合物)。
通式I的化合物中的一些也能夠以互變異構(gòu)形式存在。此類形式，盡管沒有在上述通式中明確地指明，被認(rèn)為包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明對于化合物或化合物類的引證希望包括處于其可能的異構(gòu)形式中的每一種形式的化合物以及它們的混合物，除非具體地指定了具體的異構(gòu)形式。
根據(jù)本發(fā)明的化合物能夠以不同的多形態(tài)(polymorphic)形式存在。雖然沒有明確地在以上結(jié)構(gòu)式指明，但是此類形式認(rèn)為被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物能夠與合成有機化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員了解的普通方法類似地制備。
A.根據(jù)一個實施方案，具有通式I的化合物中的一些可根據(jù)以下反應(yīng)式由通式II化合物的脫硫作用來制備 這一反應(yīng)可以通過在惰性溶劑(優(yōu)選THF)中，在0℃和40℃之間的溫度下，使用阮內(nèi)鎳或按照在Mehta L.，Parrick J.，Payne F.，J.Chem.Research(S)(1998)，190-191中所述來進行。
通式II的化合物可以根據(jù)以下反應(yīng)式由通式III的化合物與通式IV的化合物的烷基化來制備 其中Hal是鹵素原子，優(yōu)選Br或Cl，以及R1，R2，R3，R3a，R4，R5和R7具有與以上所述的相同的定義。
這一反應(yīng)可以利用強堿例如氫化鈉，在0和40℃之間的溫度下和在惰性溶劑例如DMF中在惰性氣氛下，或按照在專利GB1,309,692(UCB)中所述來進行。
通式III的化合物可以根據(jù)以下反應(yīng)式由通式V化合物與1，2-乙烷二硫醇的反應(yīng)來制備 其中R4，R5和R7具有與以上所述相同的定義。
這一反應(yīng)可以在25和100℃之間的溫度下在惰性溶劑中或在乙酸中，在路易斯酸優(yōu)選BF3.Et2O存在下在惰性氣氛下進行。
通式V的化合物可從市場上買到或可以根據(jù)在下面文獻中描述的方法來制備Smith K.，El-Hiti G.A.，Hawes A.C.，Synlett(1999)，945-947；Lackey K.，Sternbach D.D.，Synthesis(1993)，10，993；或Organic Synthesis，Collective Volume I，Second Edition，GilmanH. & Blatt A.H.，J.Wiley & Sons Inc.，327-330。
B.根據(jù)另一個實施方案，具有通式I的一些化合物可以根據(jù)以下反應(yīng)式通過通式(VI)的相應(yīng)吲哚的氧化溴化作用，隨后用化合物(VII)的還原反應(yīng)來制備 這一反應(yīng)可以按照在Marfat A.，Carta M.P.，TetrahedronLett.(1987)，28，4027-4031中所述來進行。
通式VI的化合物可以根據(jù)以下反應(yīng)式由通式VIII化合物與通式IV化合物的烷基化來制備。
其中Hal是鹵素原子，優(yōu)選Br或Cl。
這一反應(yīng)可以在強堿優(yōu)選氫化鈉存在下，在0和40℃之間的溫度下，在惰性溶劑例如DMF中，在惰性氣氛下，或按照在專利GB1,309,692(UCB)中所述來進行。
C.根據(jù)另一個實施方案，具有通式I的一些化合物可以可通過其中R5是氫的通式I的相應(yīng)化合物與N-鹵代琥珀酰亞胺的鹵化反應(yīng)來制備，按照在Castanet A.-S.，Colobert F.，Broutin P.-E.，Tetrahedron Lett.(2002)，43，5047-5048中描述的工序。
根據(jù)另一個實施方案，具有通式I的一些化合物可以通過使用兩當(dāng)量的N-鹵代琥珀酰亞胺從其中R5＝R7＝H的通式I的相應(yīng)化合物類似地制備。
D.根據(jù)另一個實施方案，具有通式I的一些化合物可以根據(jù)在Sun L.，Rubin J.R.，Kraker A.J.，Showalter H.D.，J.HeterocyclicChem.(1997)，34，1399-1405中描述的工序，由其中R5是氫的通式I的相應(yīng)化合物的硝化來制備。
E.根據(jù)另一個實施方案，具有通式I的一些化合物可以通過通式NHR3R3a的胺與通式IX的羧酸衍生物在偶聯(lián)劑如二環(huán)己基碳二亞胺的存在下在二氯甲烷或THF中的偶聯(lián)來制備。
在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及通式II的中間體或它的立體異構(gòu)形式， 其中R1是氫，R2是氫或C1-20-烷基，R3是氫，C1-20-烷基，C4-8-環(huán)烷基，C5-8-環(huán)烯基，芳基，芳族或非芳族雜環(huán)，C1-20-烷氧基，或通式-W-R8的基團，R3a是氫，C1-20-烷基或以下通式的基團 或NR3R3a是以下通式的基團 或 R4是氫，R5是氫；硝基；鹵素；疊氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基；-SO2-C1-4-烷基；-SONH2；未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷基；或未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷氧基，R6是氫，C1-20-烷基或鹵素，R7是氫，C1-20-烷基或鹵素，W是C1-12-亞烷基，-NH-或-NHC(＝O)-，X是O，S或NH，Y是O，S，-CR12R13-，-NR14-或-C(＝O)-，R8是芳基或雜環(huán)，R9，R10，R10a和R11獨立地選自氫，C1-4-烷基，鹵素，羥基或甲氧基羰基，或R10和R10a一起形成C3-6-亞烷基，R12是氫，C1-4-烷基，鹵素或羥基，R13是氫，或CR12R13是二氧戊環(huán)基，R14是芳基，雜環(huán)或通式-V-R15的基團，V是C1-12-亞烷基，R15是芳基或雜環(huán)，m是1-4，n是0或1，
以及當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時，R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
在另一個實施方案中，本發(fā)明還涉及通式II的合成中間體或它的立體異構(gòu)形式， 其中R1是氫，R2是氫或C1-20-烷基，R3是氫，C1-20-烷基，C4-8-環(huán)烷基，C5-8-環(huán)烯基，芳基，芳族或非芳族雜環(huán)，C1-20-烷氧基，或通式-W-R8的基團，R3a是氫，C1-20-烷基或以下通式的基團 或NR3R3a是以下通式的基團 或 R4是氫，R5是氫；硝基；鹵素；未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷基；或未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷氧基，R6是氫，C1-20-烷基或鹵素，R7是氫，C1-20-烷基或鹵素，W是C1-12-亞烷基，-NH-或-NHC(＝O)-，X是O，S或NH，Y是O，S，-CR12R13-，-NR14-或-C(＝O)-，R8是芳基或雜環(huán)，
R9，R10，R10a和R11獨立地選自氫，C1-4-烷基，鹵素，羥基或甲氧基羰基，或R10和R10a一起形成C3-6-亞烷基，R12是氫，C1-4-烷基，鹵素或羥基，R13是氫，或CR12R13是二氧戊環(huán)基，R14是芳基，雜環(huán)或通式-V-R15的基團，V是C1-12-亞烷基，R15是芳基或雜環(huán)，m是1到4，n是0或1，和當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時，R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
優(yōu)選，通式II的合成中間體選自2-(5’-甲基-2’-氧代螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺；2-[2’-氧代-5’-[(三氟甲基)氧基]螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基]乙酰胺；2-[5’-(1-甲基乙基)-2’-氧代螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基]乙酰胺；2-(5’-乙基-2’-氧代螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺；2-(5’-氟-2’-氧代螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺；2-(5’，7’-二甲基-2’-氧代螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺；2-(2’-氧代-5’-丙基螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺；2-[2’-氧代-5’-(三氟甲基)螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基]乙酰胺；和2-(5’，6’-二甲基-2’-氧代螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺。
在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及通式通式III的合成中間體或它的立體異構(gòu)形成，
其中R4是氫，R5是氫；硝基；疊氮基；氰基，-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基；-SO2-C1-4-烷基；-SONH2；未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷基；或未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷氧基，R6是氫，C1-20-烷基或鹵素，R7是氫，C1-20-烷基或鹵素，和R5，R6或R7中的至少一個不是氫。
在另一個實施方案中，本發(fā)明還涉及通式III的合成中間體或它的立體異構(gòu)形式， 其中R4是氫，R5是氫；硝基；未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷基；或未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷氧基，R6是氫，C1-20-烷基或鹵素，R7是氫，C1-20-烷基或鹵素，和R5，R6或R7中的至少一個不是氫。
優(yōu)選，通式III的合成中間體選自5’-甲基螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-[(三氟甲基)氧基]螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-(1-甲基乙基)螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-乙基螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-氟螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’，7’-二甲基螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-丙基螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-(三氟甲基)螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；和5’，6’-二甲基螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮。
在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及通式VI的合成中間體或它的立體異構(gòu)形式， 其中R1是氫，R2是氫或C1-20-烷基，R3是氫，C1-20-烷基，C4-8-環(huán)烷基，C5-8-環(huán)烯基，芳基，芳族或非芳族的雜環(huán)，C1-20-烷氧基，或式-W-R8的基團，R3a是氫，C1-20-烷基或以下通式的基團 或NR3R3a是下式的基團 或 R4是氫，R5是氫；鹵素；疊氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基；-SO2-C1-4-烷基；-SONH2；或未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷基，R6是氫，C1-20-烷基或鹵素，R7是氫，C2-20-烷基或鹵素，W是C1-12-亞烷基，-NH-或-NHC(＝O)-，X是O，S或NH，Y是O，S，-CR12R13-，NR14-或-C(＝O)-，R8是芳基或雜環(huán)，R9，R10，R10a和R11獨立地選自氫，C1-4-烷基，鹵素，羥基或甲氧基羰基，或R10和R10a一起形成C3-6-亞烷基，
R12是氫，C1-4-烷基，鹵素或羥基，R13是氫，或CR12R13是二氧戊環(huán)基，R14是芳基，雜環(huán)或通式-V-R15的基團，V是C1-12-亞烷基，R15是芳基或雜環(huán)，m是1到4，n是0或1，和當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時，R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式VI的合成中間體或它的立體異構(gòu)形式， 其中R1是氫，R2是氫或C1-20-烷基，R3是氫，C1-20-烷基，C4-8-環(huán)烷基，C5-8-環(huán)烯基，芳基，芳族或非芳族雜環(huán)，C1-20-烷氧基，或通式-W-R8的基團，R3a是氫，C1-20-烷基或以下通式的基團 或NR3R3a是下式的基團 或 R4是氫，R5是氫；鹵素；或未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷基，R6是氫，C1-20-烷基或鹵素，
R7是氫，C2-20-烷基或鹵素，W是C1-12-亞烷基，-NH-或-NHC(＝O)-，X是O，S或NH，Y是O，S，-CR12R13-，-NR14-或-C(＝O)-，R8是芳基或雜環(huán)，R9，R10，R10a和R11獨立地選自氫，C1-4-烷基，鹵素，羥基或甲氧基羰基，或R10和R10a一起形成C3-6-亞烷基，R12是氫，C1-4烷基，鹵素或羥基，R13是氫，或CR12R13是二氧戊環(huán)基，R14是芳基，雜環(huán)或式-V-R15的基團，V是C1-C12亞烷基，R15是芳基或雜環(huán)，M是1-4，n是0或1，和當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時，R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
優(yōu)選，通式VI的合成中間體選自2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；2-(7-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰胺，2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；2-(5-甲基-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；2-(5-溴-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；2-(7-氟-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；和2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰胺。
在-個實施方案中，本發(fā)明還涉及通式IX的合成中間體或它的立體異構(gòu)形式，
其中R1是氫，R2是氫或C1-20-烷基，R4是氫，R5是氫；硝基；鹵素；疊氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基；-SO2-C1-4-烷基；-SONH2；未取代或被鹵素取代的C1-20-烷基；或未取代或被鹵素取代的C1-20-烷氧基，R6是氫，C1-20-烷基或鹵素，R7是氫，C1-20-烷基或鹵素，和當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時，R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式IX的合成中間體或它的立體異構(gòu)形式， 其中R1是氫，R2是氫或C1-20-烷基，R4是氫，R5是氫；硝基；鹵素；未被取代或被鹵素取代的C1-20-烷基；或未被取代或被鹵素取代的C1-20-烷氧基，R6是氫，C1-20-烷基或鹵素，R7是氫，C1-20-烷基或鹵素，和當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時，R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
優(yōu)選，通式IX的合成中間體是(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酸。
本發(fā)明還涉及合成中間體2-(7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺和(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酸乙基酯。
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)，通式I的化合物和它們的藥物學(xué)上可接受的鹽可用于各種藥物指征。
例如，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療癲癎癥，致癲癎因素，癲癎發(fā)作病癥和驚厥。
這些化合物也可用于帕金森氏病的治療。
這些化合物也可用于由多巴胺代替治療所誘導(dǎo)的運動障礙，由服用神經(jīng)安定藥所誘導(dǎo)的遲發(fā)性運動障礙或亨廷頓舞蹈病的治療。
另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物也可用于處理其它神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，其中包括雙相性精神障礙，躁狂癥，抑郁癥，憂慮癥，注意力缺陷障礙(ADHD)，偏頭痛，三叉神經(jīng)痛和其它神經(jīng)痛，慢性痛，神經(jīng)性疼痛，腦缺血，心律失常，肌強直癥，可卡因濫用，中風(fēng)，肌陣攣，震顫，特發(fā)性震顫，單純或復(fù)雜抽搐，圖雷特多綜合征，多動腿綜合征和其它運動障礙，初生兒腦出血，肌萎縮性側(cè)索硬化，痙攣狀態(tài)和退行性疾病，支氣管性哮喘，哮喘持續(xù)狀態(tài)和過敏性支氣管炎，哮喘綜合征，支氣管過度反應(yīng)癥和支氣管痙攣綜合征以及過敏性和血管舒縮性鼻炎和鼻結(jié)膜炎。
因此，本發(fā)明還涉及用作藥物的以上所定義的具有通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類或它的立體異構(gòu)形式。
在另一方面，本發(fā)明還涉及通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類用于制造治療上述神經(jīng)疾病和其它疾病的藥物的用途。
尤其，本發(fā)明涉及通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類用于制造治療癲癎癥，帕金森氏病，運動障礙，偏頭痛，雙相性精神，慢性痛，神經(jīng)性疼痛，或支氣管病癥，哮喘病或過敏癥狀的藥物的用途。
本發(fā)明的方法包括以足以減輕或預(yù)防上述病癥或癥狀的量對患有該癥狀或病癥的哺乳動物(優(yōu)選人)施用根據(jù)本發(fā)明的化合物。
化合物可方便地按照任何合適的單位劑型來施用，后者包括但不限于含有3到3000mg，優(yōu)選25到500mg的活性成分/單位劑型的一種單位劑型。
在這里使用的術(shù)語“治療”包括醫(yī)治性治療和預(yù)防性治療。
“醫(yī)治性”是指在治療病癥或癥狀的當(dāng)前癥狀發(fā)作上的功效。
“預(yù)防性”是指病癥或癥狀的發(fā)生或再發(fā)生的預(yù)防。
在這里使用的術(shù)語“癲癎癥”指以無故的、復(fù)發(fā)性的癲癎發(fā)作為特征的慢性神經(jīng)病癥狀。癲癎發(fā)作是一組腦神經(jīng)元的異常和過度同時放電的表現(xiàn)；它的臨床表現(xiàn)是突然的和短暫的。在這里使用的術(shù)語“癲癎癥”也指以癲癎發(fā)作的周期發(fā)生為特征的腦功能的病癥。癲癎發(fā)作能夠，當(dāng)由諸如高燒或接觸到毒素之類的癥狀在正常腦中喚起時是“非癲癎性的”，或當(dāng)在沒有明顯的激發(fā)下被喚起時是“癲癎性的”。
在這里使用的術(shù)語“癲癎發(fā)作”指由于腦神經(jīng)元的群體的無序的、同時的和有節(jié)奏的激發(fā)所引起的行為的短暫變化。
該術(shù)語“帕金森氏癥狀”指以運動的緩慢(運動徐緩)，剛性和/或顫動為特征的綜合征。帕金森氏癥狀可以在各種狀況下見到，最通常發(fā)生在自發(fā)性帕金森氏綜合征(即帕金森氏病)，而且發(fā)生在精神分裂癥，與毒素/藥物的接觸和顱腦損傷的治療之后。廣泛地認(rèn)識到，處于帕金森氏病之中的主要病理學(xué)是來自黑質(zhì)的多巴胺能投射在腦中退化成紋狀體。這已經(jīng)導(dǎo)致了多巴胺替換劑(例如L-3，4-二羥苯丙氨酸(L-DOPA)和多巴胺促效藥)作為帕金森氏病的癥狀治療劑的廣泛應(yīng)用并且這些治療已經(jīng)成功地提高患有帕金森氏病的患者的生活質(zhì)量。然而，多巴胺替換治療具有一些限制，尤其在長期的治療之后。問題包括表現(xiàn)為異常不隨意運動如運動障礙的一定范圍副作用的治療和外在表現(xiàn)的抗帕金森氏病功效的逐漸減弱。
該術(shù)語“運動障礙”被定義為異常不隨意運動在患者中的發(fā)展。這會在具有亨廷頓氏病的患者，在接受慢性多巴胺代替治療的帕金森氏病患者中，和在接受用神經(jīng)安定藥的慢性治療的精神分裂癥患者中表現(xiàn)出來。運動障礙總體上表現(xiàn)為異常不隨意運動在受治療者中的發(fā)展。產(chǎn)生運動障礙的一種途徑是對于帕金森病或其它基底神經(jīng)節(jié)相關(guān)性運動障礙的多巴胺代替治療的副作用。
在這里使用的術(shù)語“偏頭痛”指以在強度、頻率和持續(xù)時間上廣泛變化的頭痛復(fù)發(fā)性襲擊為特征的病癥。該襲擊通常是單側(cè)的和通常與厭食，惡心，嘔吐，恐響應(yīng)，和/或畏光有關(guān)。在一些情況下，在它們之前有神經(jīng)性和情緒紊亂或它們與神經(jīng)性和情緒紊亂有關(guān)。偏頭痛可以持續(xù)4小時到約72小時。國際頭痛協(xié)會(IHS，1988)將有預(yù)兆的偏頭痛(典型偏頭痛)和沒有預(yù)兆的偏頭痛(普通偏頭痛)歸類為主要類型的偏頭痛。有預(yù)兆的偏頭痛是由之前出現(xiàn)了特征性視覺、感官、言語或運動(motor)癥狀的頭疼階段組成。在沒有此類癥狀的情況下，該頭痛被稱作沒有預(yù)兆的偏頭痛。
在這里使用的術(shù)語“雙相性精神障礙”指根據(jù)the Diagnostic andand Statistical Manual of Mental Disorders，第四版(Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IVTM)，AmericanPsychiatry Association，Washington，DC，1994)被歸類為情緒異常的那些異常。雙相性精神障礙一般體現(xiàn)特征于自發(fā)觸發(fā)的反復(fù)(即至少兩次)發(fā)作，其中患者的過興奮性、活性和情緒被顯著地干擾，這些干擾在一些場合由情緒的提升和提高的能量和活性(躁狂或輕躁狂)組成，和在其它場合由情緒的降低和減少的能量和活性(抑郁癥)組成。雙相性障礙在DSM-IV中被分成四種主要種類(雙相性I障礙，雙相性II障礙，循環(huán)性精神病，和不作別的詳細(xì)說明的雙相性障礙)。
在這里使用的術(shù)語“躁狂發(fā)作”指明顯的一段時間，在這一時間中有異常地和持續(xù)地提升的、擴張性的或易受刺激的情緒，同時有受壓迫的言語和精神運動性激越的跡象。
在這里使用的術(shù)語“輕躁狂”指較少極端的躁狂發(fā)作，具有較低程度的嚴(yán)重性。
在這里使用的術(shù)語“嚴(yán)重抑郁發(fā)作”指至少2星期的一段時間，在這一時間中會有壓抑的情緒或有在幾乎所有活動性中興趣或快樂的喪失，同時有受損害的注意力集中和精神運動性阻滯的跡象。
在這里使用的術(shù)語“混合發(fā)作”指一段時間(持續(xù)至少1周)，在這一段時間中幾乎每天對于躁狂發(fā)作和對于嚴(yán)重抑郁發(fā)作都滿足該標(biāo)準(zhǔn)。
在這里使用的術(shù)語“慢性疼痛”指逐漸地被認(rèn)識為與劇痛不同的疾病過程的那一狀況。通常定義為持續(xù)超過了正常復(fù)原時間的疼痛，當(dāng)個體認(rèn)識到疼痛將要成為對于可預(yù)見到的未來而言的他們生命的一持續(xù)部分時該疼痛被認(rèn)為是慢性的。很可能是，大部分的慢性疼痛綜合征包括神經(jīng)病性因素，它通常比急性軀體疼痛更難治療。
在這里使用的術(shù)語“神經(jīng)病性疼痛”指由于功能障礙性神經(jīng)系統(tǒng)所引起的疼痛，有時在對中樞神經(jīng)系統(tǒng)傷害之后發(fā)生(中樞性痛)，但更常常由對于外周神經(jīng)損害所引起的(疼痛的外周神經(jīng)病)。神經(jīng)病性疼痛很可能由在部分損傷的神經(jīng)中的神經(jīng)興奮過度所引起。可以共有一些基本發(fā)病機理的幾種類型的疼痛的外周神經(jīng)病已經(jīng)區(qū)分開，如(1)創(chuàng)傷后痛苦的周圍神經(jīng)?。?2)假性肢痛；(3)面部(三叉神經(jīng))痛；(4)帶狀皰疹神經(jīng)痛；(5)疼痛的糖尿病性神經(jīng)痛；(6)由于癌癥腫瘤引起的神經(jīng)??；(7)用抗腫瘤藥劑治療所引起的神經(jīng)??；和(8)與脫髓鞘疾病有關(guān)的神經(jīng)損傷，如多發(fā)性硬化癥。在神經(jīng)病性疼痛中，疼痛的反應(yīng)會響應(yīng)正常中性刺激而出現(xiàn)(異常性疼痛)或作為對痛苦的刺激的放大反應(yīng)(痛覺過敏)而出現(xiàn)。自發(fā)性疼痛不由外界刺激所引起，也會在神經(jīng)病性疼痛中出現(xiàn)，并且是最困難形式的需要衡量和治療的疼痛。
術(shù)語“抽搐”指通常的和常常喪失能力的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。它們通常與行為困難有關(guān)，包括強迫性的-強制性障礙，注意力缺乏的亢進和沖動控制。抽搐是不知不覺的，突然的，快速的，反復(fù)的，非節(jié)律性定型運動或發(fā)聲。抽搐以各種形式表現(xiàn)出來，有不同的持續(xù)時間和復(fù)雜程度。簡單的馬達(motor)抽搐是常常牽涉到僅僅一個肌群的簡短快速運動。復(fù)雜的馬達抽搐是牽涉到一簇的簡單運動或更配合的動作順序的突然運動。簡單的發(fā)音抽搐包括諸如咕噥，吠聲，叫喊，和喉嚨清掃(clearing)之類的發(fā)聲，復(fù)雜的發(fā)音痙攣包括音節(jié)，字句，重復(fù)別人的詞和重復(fù)本人的詞。
術(shù)語“震顫”指身體部分的不自主的，間歇的，振蕩性的運動。震顫能夠在現(xiàn)象上定義為休息時的震顫或與活動有關(guān)。此類活動能夠是姿勢性的(肢位置的保持)，動作性的(運動相關(guān)的)，或意向性的(在有目的的運動結(jié)束時)。根據(jù)病因?qū)W，震顫最常常出現(xiàn)在帕金森氏病中(帕金森氏休息震顫)和特發(fā)性震顫(姿勢性和動作性的震顫)中出現(xiàn)，它由遺傳的和年齡相關(guān)的形式組成。震顫也可以在張力障礙中和在多發(fā)性硬化中出現(xiàn)。其它震顫，它們起因于各種病因?qū)W，是小腦(意向性震顫)和霍姆斯中腦震顫(姿勢震顫)。震顫還可以是正常生理震顫的放大形式。除了出現(xiàn)震顫的行為背景之外，震顫頻率是在各種形式的震顫之間進行區(qū)分的重要標(biāo)準(zhǔn)。特發(fā)性震顫具有所有震顫當(dāng)中的最高發(fā)病率(incidence)。由于是年齡相關(guān)的，能夠預(yù)計在老年人中增多。動物模型和臨床數(shù)據(jù)表明，特發(fā)性震顫可能主要地以腦干(下橄欖核)-小腦功能紊亂為基礎(chǔ)，而帕金森氏震顫大概從基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)的異常活動性產(chǎn)生。在神經(jīng)元回路中的過度同步作用和/或興奮過度會成為震顫活動性的基礎(chǔ)。
作為抗驚厥藥的通式I化合物或它們的藥物學(xué)上可接受的鹽類的活性能夠在聽原性癲癎模型中測定。這一測試的宗旨是利用在聲音易感的小鼠(有反射癲癎發(fā)作的遺傳動物模型)中誘發(fā)的聽原性癲病發(fā)作來評價化合物的抗驚厥潛力。在主要的一般性癲癎癥的這一模型中，在沒有電或化學(xué)刺激的情況下喚起癲癎發(fā)作并且癲癎發(fā)作類型，至少部分地，在它們的臨床現(xiàn)象學(xué)上類似于在人中發(fā)生的癲癎發(fā)作(Loscher W.& Schmidt D.，Epilepsy Res.(1998)，2，第145-181頁；Buchhalter J.R.，Epilepsia(1993)，34，S31-S41)。用通式I化合物獲得的結(jié)果是強烈的藥理學(xué)效果的指征。
潛在抗驚厥活性的另一個分析指征是結(jié)合于左乙拉西坦結(jié)合部位(LBS)，下面將描述。
在上述指征的任何一種中的活性當(dāng)然能夠按照相關(guān)領(lǐng)域中普通技術(shù)人員已知的方式對于具體的指征和/或在一般的臨床試驗的設(shè)計中進行合適的臨床試驗來測定。
為了治療這些疾病，通式I的化合物或它們的藥物學(xué)上可接受的鹽類能夠以每日有效的劑量施用并以藥物組合物形式給藥。
因此，本發(fā)明的另一個實施方案涉及藥物組合物，它包括有效量的通式I化合物或它們的藥物學(xué)上可接受的鹽類以及與之相結(jié)合使用的藥物學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
為了制備根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，通式I化合物或它們的藥物學(xué)上可接受的鹽類之中的一種或多種可以根據(jù)普通專業(yè)人員已知的普通藥物配混技術(shù)來與藥物稀釋劑或載體徹底混合。
合適的稀釋劑和載體可以采取各種各樣的形式，這取決于所希望的給藥途徑，例如，口服，直腸給藥，胃腸外給藥或鼻內(nèi)給藥。
包括本發(fā)明化合物的藥物組合物能夠，例如，口服或胃腸外給藥，即，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)注射或皮下注射，鞘內(nèi)注射，吸入或鼻內(nèi)。
適合于口服的藥物組合物能夠是固體或液體并能夠是，例如，藥片，藥丸，糖衣片，膠囊，溶液，糖漿劑，口香糖等。
為此目的，活性成分可以與惰性稀釋劑或無毒的藥物學(xué)上可接受的載體如淀粉或乳糖混合。任選，這些藥物組合物還可以含有結(jié)合劑，如微晶纖維素，西黃蓍膠或明膠，崩解劑如藻酸，潤滑劑如硬脂酸鎂，助流劑如膠體二氧化硅，增甜劑如蔗糖或糖精，或著色劑或調(diào)味劑如薄荷或水楊酸甲酯。
本發(fā)明還考慮到以控制方式釋放活性物質(zhì)的組合物。能夠用于腸胃外投藥的藥物組合物是常見的形式，如一般裝在安瓿，一次性注射器，玻璃或塑料管形瓶或灌注容器中的水性或油性溶液或懸浮液。
除該活性成分之外，這些溶液或懸浮液能夠任選地還含有無菌稀釋劑，如注射用水，生理鹽溶液，油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶劑，抗菌劑如芐醇，抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉，螯合劑如乙二胺四乙酸，緩沖劑如乙酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽和調(diào)節(jié)滲透壓的藥劑如氯化鈉或葡萄糖。
這些藥物形式是通過使用通常由藥劑師使用的方法來制備的。
活性成分在藥物組合物中的量能夠在寬的濃度范圍內(nèi)并且取決于各種因素如病人性別，年齡，體重和醫(yī)藥條件，以及取決于給藥方法。因此通式I化合物在口服用的組合物中的量是至少0.5wt％并能夠至多達到組合物總重量的80wt％。
根據(jù)本發(fā)明也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通式I化合物或它們的藥物學(xué)上可接受的鹽類能夠單獨施用或與其它藥物學(xué)上活性成分相結(jié)合施用。能夠被列舉與本發(fā)明化合物相結(jié)合使用的此類附加化合物的非限制性例子是抗病毒劑，解痙劑(例如巴氯芬)，止吐藥，抗躁狂藥，情緒穩(wěn)定劑，鎮(zhèn)痛藥(例如阿斯匹林，布洛芬，撲熱息痛)，麻醉鎮(zhèn)痛藥，局部麻醉劑，類鴉片鎮(zhèn)痛藥，鋰鹽，抗抑郁藥(例如米安色林，氟西汀，曲唑酮)，三環(huán)抗憂郁藥(例如米帕明，地昔帕明)，抗驚厥藥(例如丙戊酸，酰胺咪嗪，苯妥英)，抗精神病藥(例如利哌利酮，氟哌啶醇)，安定藥，地西泮(例如安定，氯硝西泮)，吩噻嗪(例如氯丙嗪)，鈣通道阻斷劑，安非他命，可樂寧，利多卡因，美西律，辣椒素，咖啡因，喹硫平，5-羥色胺拮抗藥，β-阻斷劑，抗心律失常藥，阿米替林，麥角衍生物和金剛烷胺。
根據(jù)本發(fā)明的特別有利的是通式I的至少一種化合物或它們的藥物學(xué)上可接受的鹽類與誘導(dǎo)由GABAA受體介導(dǎo)的神經(jīng)抑制的至少一種化合物的結(jié)合。通式I化合物對于誘導(dǎo)由GABAA受體介導(dǎo)的神經(jīng)抑制的化合物顯示出增強效果，使得在很多情況下在不利影響的較低風(fēng)險中可以有效地治療一些癥狀和異常。
誘導(dǎo)由GABAA受體介導(dǎo)的神經(jīng)抑制的化合物的例子包括下列這些苯并二氮卓，巴比妥酸鹽，甾類，和抗驚厥藥如丙戊酸鹽，viagabatrine，硫加賓或它們的藥物可接受的鹽類。
苯并二氮卓包括1，4-苯并二氮卓，如安定和氯硝西泮，和1，5-苯并二氮卓，如氯巴占。優(yōu)選的化合物是氯硝西泮。
巴比妥酸鹽包括苯巴比妥和戊巴比妥。優(yōu)選的化合物是苯巴比妥。
甾類包括促腎上腺皮質(zhì)激素如二十四肽促皮質(zhì)素乙酸鹽，等等。
抗驚厥藥包括乙內(nèi)酰脲(苯妥英，乙苯妥英，等等)，噁唑烷(三甲雙酮，等等.)，琥珀酰亞胺(乙琥胺，等等)，苯乙酰脲(苯乙酰脲，乙酰苯丁脲，等等)，磺酰胺(硫噻嗪，acetoazolamide，等等.)，氨基丁酸(例如γ-氨基-β-羥丁酸，等等)，丙戊酸鈉和衍生物，酰胺咪嗪等等。
優(yōu)選的化合物包括丙戊酸，丙纈草酰胺，新丙戊酯，丙戊酸鈉，半丙戊酸鈉，雙丙戊酸鹽，氯硝西洋，苯巴比妥，氯乙烯酸，硫加賓和金剛烷胺。
根據(jù)本發(fā)明的特別理想的是通式I的至少一種化合物或它們的藥物學(xué)上可接受的鹽類與調(diào)節(jié)由谷氨酸鹽受體介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞的至少一種化合物的結(jié)合物。通式I化合物對于調(diào)節(jié)由谷氨酸鹽受體介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞的化合物顯示出增強效果，使得在很多情況下在不利影響的較低風(fēng)險中可以有效地治療一些癥狀和異常。
調(diào)節(jié)由谷氨酸鹽受體介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞的化合物的例子包括下列這些NBQX和MK-801或它們的藥物可接受的鹽。
對于優(yōu)選的口服組合物，每日的劑量是3到3000毫克(mg)的通式I化合物。
在腸胃外投藥的組合物中，所存在的通式I化合物的量是至少0.5wt％和能夠是組合物總重量的至多33wt％。對于優(yōu)選的胃腸外給藥用組合物，劑量單位是3mg到3000mg的通式I化合物。
日劑量能夠是在通式I化合物的寬范圍的劑量單位內(nèi)并且一般是在3到3000mg范圍內(nèi)。然而，應(yīng)該理解的是，特定的劑量能夠適用于具體的情況，這取決于在醫(yī)生的判斷下個體要求。
由本發(fā)明提供的LBS結(jié)合化合物和它的標(biāo)記的衍生物可在測定受試化合物(例如潛在藥物)結(jié)合于LBS受體上的能力時用作標(biāo)準(zhǔn)物和試劑。
由本發(fā)明提供的LBS配體的標(biāo)記的衍生物也可用作正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)成像或單光子發(fā)射計算機控制斷層攝影術(shù)(SPECT)的放射性示蹤劑。
下列實施例為了說明目的而提供。
除非在實施例中另外規(guī)定，否則化合物的表征是根據(jù)下列方法來進行的在裝有Aspect 3000計算機和5mm1H/13C雙探頭的BRUKER AC 250傅里葉變換NMR波譜分析儀上或在裝有SG Indigo2計算機和5mm反向幾何學(xué)1H/13C/15N三重探頭的BRUKER DRX 400 FT NMR上記錄NMR譜。化合物是在DMSO-d6(或CDCl3)溶液中在313K或300K的探頭溫度下和在20mg/ml的濃度下進行考察。該儀器鎖定在DMSO-d6(或CDCl3)的氘信號上?；瘜W(xué)位移是以在取作內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的TMS的低磁場一側(cè)的ppm給出的。
HPLC分析通過使用下列系統(tǒng)中的一種來進行-裝有INERTSIL ODS 3 C18，DP 5μm，250×4.6mm柱的Agilent1100系列HPLC系統(tǒng)。該梯度是在6分鐘內(nèi)從100％溶劑A(乙腈，水，H3PO4(5/95/0.001，v/v/v))到100％溶劑B(乙腈，水，H3PO4(95/5/0.001，v/v/v))，在100％B保持4分鐘。流速設(shè)定在2.5ml/min。色譜分析是在35℃下進行。
-裝有HPLC Waters Symetry C18，250×4.6mm柱的HP 1090系列HPLC系統(tǒng)。該梯度是在10分鐘內(nèi)從100％溶劑A(MeOH，水，H3PO4(15/85/0.001M，v/v/M))到100％溶劑B(MeOH，水，H3PO4(85/15/0.001M，v/v/M))，在100％B保持10分鐘。該流速設(shè)定在1ml/min。色譜分析是在40℃下進行。
按照LC/MS模式的質(zhì)譜測量是如下進行的HPLC條件通過使用裝有INERTSIL ODS 3，DP 5μm，250×4.6mm柱的WATERSAlliance HPLC系統(tǒng)來進行分析。
該梯度是在7分鐘內(nèi)從100％溶劑A(乙腈，水，TFA(10/90/0.1，v/v/v))到100％溶劑B(乙腈，水，TFA(90/10/0.1，v/v/v))，在100％B保持4分鐘。流速設(shè)定在2.5ml/min和在臨到API源之前使用1/25的分割比。
MS條件以約250μgr/ml的濃度將樣品溶于乙腈/水(70/30，v/v)中。通過使用FINNIGAN(San Jose，CA，USA)LCQ離子捕獲質(zhì)譜儀進行API譜(+或-)。APCI源在450℃下操作和毛細(xì)管加熱器在160℃下操作。ESI源在3.5kV下操作和毛細(xì)管加熱器在210℃下操作。
按DIP/EI模式的質(zhì)譜測量是如下進行的通過在5分鐘中將探頭從50℃加熱到250℃來蒸發(fā)樣品。通過使用FINNIGAN(San Jose，CA，USA)TSQ 700縱列四極質(zhì)譜儀記錄EI(電子沖擊)譜。源溫被設(shè)定在150℃。
用裝有J & W Scientific(Folsom，CA，USA)的分割/無分割注射器和DB-5MS熔凝硅石柱(15m×0.25mm I.D.，1μm)的氣相色譜儀3400型(Varian，Walnut Creek，CA，USA)進行按照GC/MS模式的在TSQ 700縱列四極質(zhì)譜儀(Finnigan MAT，San Jose，CA，USA)上的質(zhì)譜測量。氦(純度99.999％)用作載氣。注射器(CTC A200S自動取樣器)和輸送管路分別在290和250℃下操作。樣品(1μl)以無分割模式注入以及烘箱溫度按照如下程序變化50℃下5分鐘，提高到280℃(23℃/分鐘)和保持10分鐘。TSQ 700頻譜分析儀按照電子沖擊(EI)或化學(xué)電離(CI/CH4)模式(質(zhì)量范圍33-800，掃描時間1.00秒)來進行。
在Perkin-Elmer 341旋光計上記錄具體的旋轉(zhuǎn)。旋轉(zhuǎn)角度是在25℃下對于在MeOH中的1％溶液來記錄。由于溶解度問題，對于一些分子，溶劑是CH2Cl2或DMSO。
在Buchi 535或545Tottoli-型熔凝計(fusionometre)上測定熔點，并且不加以校正，或通過在Perkin Elmer DSC 7上的開始溫度來測定。
制備性色譜分離法在硅膠60Merck上進行，粒度15-40μm，參考編號1.15111.9025，使用Novasep軸向壓縮柱(80mm i.d.)，流速在70-150ml/min之間。硅膠和溶劑混合物的量是按照在各自程序中所述。
制備性手性色譜分離在DAICEL Chiralpak AD 20μm，100×500mm柱上在±350ml/min下進行，采用室內(nèi)建造(in-hous build)儀器，用低級醇和C5-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀鏈烷烴的各種混合物。溶劑混合物按照在各自程序中所述。
下列縮寫用于實施例中AcOEt 乙酸乙酯CH3CN 乙腈DMF N，N-二甲基甲酰胺NBS N-溴琥珀酰亞胺NCS N-氯琥珀酰亞胺NIS N-碘琥珀酰亞胺TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃在表中，立體化學(xué)信息包含在表頭“構(gòu)型”的兩列中。第二列指明化合物是否不具有立構(gòu)中心(非手性的)，是純的對映異構(gòu)體(純)，外消旋物(rac)或是兩種立體異構(gòu)體的混合物，可能按照不相等的比例(MIXT)。在用于“IUPAC名稱”列中的IUPAC編號之后，第一列含有所識別中心的立體化學(xué)歸屬。數(shù)字單獨表示兩種構(gòu)型在該中心的存在。跟有“R”或“S”的數(shù)字表示在該中心的已知絕對構(gòu)型。跟有“§”的數(shù)字表示僅僅一個但未知的絕對構(gòu)型在該中心的存在。在前面的字母(A，B)是區(qū)分相同結(jié)構(gòu)的各種對映異構(gòu)體的途徑。
實施例12-(5-碘-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺2的合成。
2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺1根據(jù)由Valenta等人描述的方法來合成(Valenta，V.；Holubeck，J.；Svatek，E.；Valchar，M.；Krejci，I.；Protiva，M.；Collect.Czech.Chem.Commun.(1990)，55，2756-2764)。
將羥吲哚1(1g，5.25mmol)溶于CH3CN(20ml)中。在NIS(1.3g，5.78mmol)的添加之后，添加TFA(217μl，1.57mmol)，讓反應(yīng)在室溫下進行16小時。在蒸發(fā)溶劑后，混合物在Na2S2O3的10％水溶液中研制。過濾出米色固體，用水和用醚洗滌。在從90％BtOH水溶液中結(jié)晶和從乙腈中重結(jié)晶之后，作為白色固體而獲得2-(5-碘-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺2。
收率166mg(10％)。
MS(GC-MS，M+)316。
實施例22-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺3的合成。
在室溫下將羥吲哚1(1.77g，9.3mmol)溶于90％H2SO4(6ml)，和在攪拌下緩慢地添加NCS(1.24g，9.3mmol)。在2小時后，將混合物傾倒在冷水中。收集沉淀物，用水，然后用Et2O洗滌幾次。在從EtOH中結(jié)晶后，獲得了白色固體形式的2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺3。
收率479mg(23％)。
MS(LC-MS，MH+)225/227。
MP226℃。
實施例32-(5，7-二溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺4的合成。
按照在實施例1中所述，通過使用2當(dāng)量的NBS，獲得2-(5，7-二溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺4。由硅膠色譜分離法提純粗物質(zhì)。
收率129mg(10％)。
MS(LC-MS，MH+)259/261。
實施例42-(5-硝基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺5的合成。
經(jīng)10分鐘向2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺1(400mg，2.1mmol)在TFA(20ml)中的攪拌溶液中添加發(fā)煙硝酸(170μl，2.7mmol)。在添加之后，移走冰浴，混合物在室溫下攪拌5分鐘，然后小心地傾倒在冰水中。收集沉淀物，用水洗滌至pH7為止，然后干燥得到粗固體。在混合物乙腈/甲醇中的結(jié)晶獲得灰綠色固體的2-(5-硝基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺5。
收率150mg(30％)。
MS(DIP，M+)235。
實施例52-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺24的合成。
5.1 5’-甲基螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮6的合成。
將5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(6g，37mmol)懸浮于100ml的AcOH中。非均相的混合物在60℃下加熱。在完全溶解之后，添加1，2-乙烷二硫醇(3.15ml，37mmol)，然后滴加純凈BF3.OEt2(9.5ml，75mmol)。反應(yīng)攪拌25分鐘，在這段時間中反應(yīng)混合物變成均勻的。在室溫下20分鐘過后，通過添加水來淬滅反應(yīng)，固體物用大量水洗滌幾次，然后空氣干燥而獲得棕色固體形式的5’-甲基螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮6。
收率8.65g(98％)。
MS(DIP，M+)237。
在表1中列出的化合物能夠根據(jù)相同的方法來合成。
表1
5.2 2-[5’-甲基-2’-氧雜螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基]乙酰胺15的合成。
在氮氣氛中將化合物6(8g，33.7mmol)溶于干燥DMF(80ml)中。溶液在0℃下冷卻和分幾份小心地添加NaH(1.62g，37.13mmol，60％分散體)。當(dāng)?shù)懦鲆淹Ｖ箷r，添加溴乙酰胺(5.6g，37.13mmol)。在30分鐘后，將混合物傾倒在冷水中和濾出固體物，用水和己烷洗滌。粗物質(zhì)直接在乙腈中結(jié)晶，獲得2-[5’-甲基-2’-氧雜螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基]乙酰胺15，為白色固體。
收率4.86g(49％)。
MS(LC-MS，MH+)295。
在表2中列出的化合物能夠根據(jù)相同的方法來合成。
表2
5.3 2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺24的合成。
在將商購溶液的水的五分之四除去之后，作為淤漿溶液制備阮內(nèi)鎳。將含水的阮內(nèi)鎳(10ml)添加到化合物15(4.06g，13.8mmol)在40ml的蒸鎦THF中的溶液中，然后混合物在室溫下進一步劇烈攪拌。當(dāng)由薄層色譜法沒有檢測到起始原料時，混合物用THF稀釋，然后經(jīng)過Celite墊材過濾。在除去溶劑后，粗物質(zhì)用硅膠色譜分離法(CH2Cl2/MeOH 95/5，然后90/10)提純，蒸發(fā)溶劑，獲得白色固體形式的2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺24。
收率697mg(21％)。
MS(LC-MS，MH+)205。
實施例62-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺32，33和34的合成。
6.1 2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰胺25的合成。
將60％NaH(6.85g，0.17mol)的分散體添加到5-氯吲哚(20g，0.13mol)在250ml的干燥DMF中的冰冷溶液中。該攪拌在室溫下繼續(xù)攪拌20分鐘，混合物再次用冰浴冷卻。在固體2-溴丙酰胺(24.1g，0.15mol)的分幾份添加之后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時30分鐘，然后傾倒在冷水中和用AcOEt萃取3次。合并的有機相在Na2SO4上干燥，過濾和真空濃縮。粗物質(zhì)用硅膠色譜分離法(AcOEt/己烷50/50)提純，得到白色固體形式的純2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰胺25。
收率13.45g(46％)。
MS(LC-MS，MH+)223/225。
在表3中所列出的化合物能夠根據(jù)相同的方法來合成。
表3
6.2 2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺32的合成。
在室溫下經(jīng)30分鐘的時間將吡啶鎓溴化物過溴化物(38.8g，117mmol)分幾份添加到2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰胺25(13g，58.4mmol)在叔丁醇(100ml)中的攪拌溶液中。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后傾倒在水中和用AcOEt稀釋。在有機層的除去后，水相用AcOEt萃取兩次。合并的有機相在Na2SO4上干燥，然后濃縮。獲得粗油形式的2-(3，3-二溴-5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺31，并無需進一步提純就直接用于下一步驟中。
在0℃下將鋅粉(23.71g，0.58mol)添加到化合物31(理論58.4mmol)在AcOH(110ml)中的攪拌溶液中。在1小時后，反應(yīng)混合物經(jīng)Celite墊過濾。濾液用AcOEt和冷水稀釋。將pH調(diào)節(jié)到7，分離兩層。水相再次用AcOEt萃取。有機層在Na2SO4上干燥和進行濃縮。米色固體在AcOEt中結(jié)晶，獲得白色固體形式的2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺32。
收率2.5g(18％)。
MS(LC-MS，MH+)239/241。
化合物32(2.5g，10.5mmol)由手性色譜分離法(DAICEL，ChiralcelOD相，洗脫劑50/50乙醇/己烷)被拆分為它的對映異構(gòu)體，獲得對映異構(gòu)體33(第一次洗脫)和34(第二次洗脫)，為白色固體。
化合物33收率977mg(39％)。
MS(LC-MS，MH+)239/241。
MP171-172℃。
化合物34收率941mg(37％)。
MS(LC-MS，MH+)239/241。
MP171-172℃。
實施例7N-(4-叔丁基-苯基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙酰胺85的合成。

7.1(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酸乙基酯58的合成。
通過使用在實施例6中描述的方法，從5-氯吲哚和溴乙酸乙酯(代替溴乙酰胺)獲得酯58。
MS(GC-MS，M+)253/255。
7.2(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酸59的合成。
在兩頸燒瓶中，(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酸乙基酯58(0.1g，0.39mmol)在室溫下在HCl水溶液(6M，2ml)中攪拌一夜并在80℃加熱直到由TLC檢測起始原料的消失為止。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾和該濾液用冷水洗滌，獲得(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酸59(74mg)。
LC/MS225/227(MH+)。
7.3 N-(4-叔丁基-苯基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙酰胺85的合成。
在1ml聚丙烯管形瓶中，將300μl的由(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酸59溶于1/1CH2Cl2/DMF混合物中所得到的0.15M貯備溶液添加到N-二環(huán)己基-N’-甲基聚苯乙烯(從Novabiochem獲得，載量1.9mmol/g，35mg)和N，N-二異丙基-甲基-聚苯乙烯(從Argonaut獲得，載量3.49mmol/g，25.4mg)中，隨后添加4-叔丁基-苯胺(0.044mmol，6.6mg)。反應(yīng)混合物在渦旋作用下攪拌40小時，然后用DMF(400μl)淬滅。讓懸浮液沉降，液體在真空下濃縮而獲得N-(4-叔丁基-苯基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙酰胺85(10mg)。
MS(LC-MS，MH+)357/359。
在表4中描述的化合物可以根據(jù)前面方法中的一種來制備。
中間體2-(7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺的合成也可根據(jù)前述方法中的一種來制備。
表4通式I的化合物
實施例8LBS結(jié)合分析。通過用各種濃度的未標(biāo)記試驗物質(zhì)測量單個濃度的放射性配體在平衡下的結(jié)合，在競爭性結(jié)合實驗中測量化合物的抑制常數(shù)(Ki)。抑制放射性配體的特定結(jié)合的50％的那一試驗物質(zhì)濃度被稱作IC50。平衡離解常數(shù)Ki與IC50成正比例并通過使用Cheng和Prusoff的方程式來計算(Cheng Y.等人，Biochem.Pharmacol.(1972)，22，3099-3108)。
濃度范圍通常包括具有可變步長(0.3到0.5log)的6log單位。在單-或雙份中進行分析，對于試驗物質(zhì)的兩種不同樣品進行每一Ki測定。
從200-250g雄性Sprague-Dawley鼠獲得的大腦皮質(zhì)通過使用Potter S均化器(10沖程，1,000rpm；Braun，Germany)在20mmol/lTris-HCl(pH7.4)，250mmol/l蔗糖(緩沖劑A)中進行均化；全部操作是在4℃下進行。均化物在30,000xg下離心處理15分鐘。將所獲得的粗膜粒料再懸浮在50mmol/l Tris-HCl(pH7.4)(緩沖劑B)中，然后在37℃下培養(yǎng)15分鐘，在30,000xg下離心處理15分鐘和用相同的緩沖劑洗滌兩次。將最終的粒料以15-25mg/ml的蛋白質(zhì)濃度再懸浮在緩沖劑A中并在液氮中貯存。
膜(150-200μg的蛋白質(zhì)/分析)在4℃下在含有2mmol/l MgCl2、10-9到2.10-9mol/1的[3H]-2-[4-(3-疊氮基苯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺和依次提高濃度的試驗物質(zhì)的0.5ml的50mmol/l Tris-HCl緩沖劑(pH7.4)中培養(yǎng)120分鐘。非特定的結(jié)合(NSB)被定義為在一定濃度的基本上結(jié)合所有受體的參考物質(zhì)(例如10-3mol/l左乙拉西坦)存在下觀察到的殘余物結(jié)合。利用預(yù)先在0.1％聚亞乙基亞胺和10-3mol/l左乙拉西坦中浸泡以減少非特定結(jié)合的玻璃纖維過濾器(等同于Whatman GF/C或GF/B；VEL，Belgium)進行快速過濾，來分離膜結(jié)合的和自由的放射性配體。樣品和過濾器由至少6ml的50mmol/lTris-HCl(pH7.4)緩沖劑漂洗。整個過濾程序不超過10秒/每種試樣。截獲在過濾器上的放射性通過在β-計數(shù)器(Tri-Carb 1900或TopCount 9206，Camberra Packard，Belgium，或任何其它等同計數(shù)器)中的液體閃爍來計數(shù)。通過使用描述幾個結(jié)合模型(設(shè)想獨立的無相互作用的受體的集群)的一組方程式(遵循質(zhì)量定律)，由計算機化的非線性曲線擬合方法來進行數(shù)據(jù)分析。
實施例9聲音-易感的小鼠的動物模型。
這一試驗的目的是評價化合物在聲音-易感的小鼠(具有反射癲癎發(fā)作的遺傳動物模型)中的抗癲癎效力。在主要的一般化癲癎癥的這一模型中，癲癎發(fā)作是在沒有電或化學(xué)刺激下喚起并且該癲癎發(fā)作類型在它們的臨床現(xiàn)象學(xué)上至少部分地類似于在人類中見到的癲癎發(fā)作(Loscher W. & Schmidt D.，Epilepsy Res.(1998)，2，145-181；Buchhalter J.R.，Epilepsia(1993)，34，S31-S41)。
使用從由Laboratory of Acoustic Physiology(Paris)的Dr.Lehmann最初選擇的并且自1978年以來在UCB Pharma Sector飼養(yǎng)單位中飼養(yǎng)的DBA株所衍生的雄性或雌性遺傳型聲音-敏感的小鼠(14-28g；N＝10)。試驗設(shè)計由幾組組成，一組接受載體對照物和其它各組接受不同劑量的試驗化合物。在聽原性癲病發(fā)作的誘導(dǎo)之前的60分鐘，化合物經(jīng)腹膜內(nèi)給藥。施用劑量的范圍具有對數(shù)數(shù)列，一般在1.0×10-5mol/kg和1.0×10-3mol/kg之間，但如有必要可以試驗更低或更高的劑量。
為了測試，將動物放置于在聲音-衰減室中的小籠中，每籠有一只小鼠。在30秒的取向時間之后，利用放置在每一只籠之上的喇叭傳達聲音刺激(90分貝，10-20千赫茲)達30秒。在這一間隔中，觀察小鼠，記錄癲癎發(fā)作活動性的3個階段即野性奔跑、陣攣和強直性驚厥的存在。計算出分別預(yù)防了野性奔跑、陣攣和強直性驚厥的小鼠的比例。
對于活性化合物，通過對于癲癎發(fā)作活動性的3個階段的每一個使用受保護小鼠的比例的概率值分析(SAS/STAT_軟件，6.09版，PROBIT程序)，來計算ED50值，即產(chǎn)生相對于對照組的50％保護的劑量，以及95％置信區(qū)間。
權(quán)利要求書(按照條約第19條的修改)1.具有通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類或它的立體異構(gòu)形式， 其中R1是氫，R2是氫或C1-20-烷基，R3是氫，C1-20-烷基，C4-8-環(huán)烷基，C5-8-環(huán)烯基，芳基，芳族或非芳族雜環(huán)，C1-20-烷氧基，或通式-W-R8的基團，R3a是氫，C1-20-烷基或以下通式的基團 或NR3R3a是以下通式的基團 或 R4是氫，R5是氫；硝基；鹵素；疊氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基；-SO2-C1-4-烷基；-SONH2；未取代或被鹵素取代的C1-20-烷基；或未取代或被鹵素取代的C1-20-烷氧基，R6是氫，C1-20-烷基或鹵素，R7是氫，C1-20-烷基或鹵素，W是C1-12-亞烷基，-NH-或-NHC(＝O)-，X是O，S或NH，
Y是O，S，-CR12R13-，-NR14-或-C(＝O)-，R8是芳基或雜環(huán)，R9，R10，R10a和R11獨立地選自氫，C1-4-烷基，鹵素，羥基或甲氧基羰基，或R10和R10a一起形成C3-6-亞烷基，R12是氫，C1-4-烷基，鹵素或羥基，R13是氫，或CR12R13是二氧戊環(huán)基，R14是芳基，雜環(huán)或通式-V-R15的基團，V是C1-12-亞烷基，R15是芳基或雜環(huán)，m是1到4，n是0或1，和當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時，R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
2.具有通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類或它的立體異構(gòu)形式， 其中R1是氫，R2是氫或C1-4-烷基，R3是氫；未取代或被選自鹵素、羥基、烷氧基、烷氧基羰基或烷基氨基中的1-5個取代基取代的C1-6-烷基；C5-7-環(huán)烷基；(羥甲基)環(huán)己烯基；未取代或被選自鹵素、C1-4-烷基、羥基，甲氧基、硝基、甲基磺?；⑷谆蚧蜻拎せ榛械?-5個取代基取代的苯基；未取代或被甲氧基取代的吡啶基；三唑基；C1-4-烷氧基；或式-W-R8的基團，
R3a是氫，C1-4-烷基或下式的基團 或NR3R3a是未被取代的或被羥基取代的哌啶基；硫代嗎啉基；未被取代的或被C1-4-烷氧基羰基取代的噻唑烷基；2，5-二氫-1H-吡咯-1-基；1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基；4-氧代八氫-1(2H)-喹啉基；或下式的基團 R4是氫，R5是氫，硝基，鹵素，未被取代的或被鹵素取代的C1-4-烷基，或未被取代的或被鹵素取代的C1-4-烷氧基，R6是氫，C1-6-烯丙基或鹵素，R7是氫，甲基或鹵素，W是未被取代的或被鹵素、羥基、C1-4-烷基或烷氧基取代的C1-4-亞烷基；-NH-；或-NHC(＝O)-，R8是未取代的或被選自鹵素、C1-4-烷基、羥基、甲氧基、硝基、甲基磺?；蛉谆蚧械?-5個取代基取代的苯基；未取代的或被甲基取代的呋喃基；吡唑基；吡啶基；嗎啉基；四氫苯并吖辛因基；未取代或被甲基取代的哌啶基；二氫異色烯基或二氫咪唑基，R14是吡啶基；未被取代的或被鹵素、羥基、C1-4-烷基取代的苯基；或式-V-R15的基團，V是未被取代的C1-4-亞烷基，R15是苯基或嗎啉基，m是1-4，和當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時，R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
3.具有通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類或它的立體異構(gòu)形式，
其中R1是氫，R2是氫，甲基或乙基，R3是氫，正丁基，環(huán)庚基，2-氟乙基，3-羥丙基，3-羥基-2，2-二甲基丙基，1-(羥甲基)丙基，3，3，3-三氟-2-羥丙基，3-乙氧基丙基，2-乙氧基-2-氧代乙基，3-(二甲基氨基)丙基，6-(羥甲基)環(huán)己-3-烯-1-基，3-羥苯基，3-氟苯基，3-(2-吡啶-2-基乙基)苯基，3，4-二甲基苯基，4-叔丁基苯基，芐基，4-羥基-3-甲氧苯甲基，4-甲基磺酰基芐基，2-硝基芐基，2-氯-6-氟芐基，2-[(三氟甲基)硫基]芐基，2-羥基-2-苯基乙基，2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基，2-(2-氯苯基)乙基，2-(4-甲基苯基)乙基，(4-溴苯基)氨基，吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3-基，4H-1，2，4-三唑-3-基，吡啶-4-基甲基，(5-甲基-2-呋喃基)甲基，3-(1H-吡唑-1-基)丙基，2-嗎啉-4-基乙基，2-((3，4，5，6-四氫-1-苯并吖辛因-1(2H)-基)丙基，2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基，3，4-二氫-1H-異色烯-1-基甲基，甲氧基，(4-吡啶基羰基)氨基或4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基，R3a是氫，甲基或四氫呋喃-2-基甲基，或NR3R3a是4-吡啶-2-基哌嗪-1-基，4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基，4-(4-羥苯基)哌嗪-1-基，4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基，4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基，3-羥基哌啶-1-基，硫代嗎啉-4-基，4-甲氧基羰基-1，3-噻唑烷-3-基，2，5-二氫-1H-吡咯-1-基，1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基或4-氧代八氫-1(2H)-喹啉基，R4是氫，R5是氫，甲基，乙基，三氟甲基，三氟甲氧基，正丙基，異丙基，硝基或鹵素，R6是氫，甲基或Cl，
R7是氫，甲基，Br，F(xiàn)或C1，和當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時，R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項的化合物，其中R2是氫或甲基。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項的化合物，其中R3是氫。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項的化合物，其中R3a是氫。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項的化合物，其中R5是氫或三氟甲基。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項的化合物，其中R6是氫。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項的化合物，其中R7是氫，Br或F。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項的化合物，其中R2是C1-20烷基和R2所連接到的碳原子是“S”-構(gòu)型。
11.選自下列這些中的化合物2-(5-碘-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5，7-二溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-硝基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；(2R)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；(2S)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；2-[2-氧代-5-(三氟甲氧基)-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]乙酰胺；2-(5-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；
2-(2-氧代-5-丙基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]乙酰胺；2-(5，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(7-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(6-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；(+)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；(-)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；(+)-2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；(-)-2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；(-)-2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；(+)-2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；2-(5-氯-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3-羥苯基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[3-(2-吡啶-2-基乙基)苯基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[6-(羥甲基)環(huán)己-3-烯-1-基]乙酰胺；5-氯-1-[2-氧代-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；5-氯-1-{2-[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(4-羥基-3-甲氧苯甲基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)乙酰胺；5-氯-1-[2-(3-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N’-異煙酰基乙酰肼；5-氯-1-(2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(4H-1，2，4-三唑-3-基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]乙酰胺；1-[(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙?；鵠八氫喹啉-4(1H)-酮；N’-(4-溴苯基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰肼；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺；N-丁基-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3-羥丙基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]乙酰胺；5-氯-1-{2-氧代-2[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；{[(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}乙酸乙基酯；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3-乙氧基丙基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3，4-二甲基苯基)乙酰胺；N-(4-叔丁基苯基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)乙酰胺；
2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[1-(羥甲基)丙基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3，3，3-三氟-2-羥丙基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(2-羥基-2-苯基乙基)乙酰胺；5-氯-1-{2-[4-(4-羥苯基)哌嗪-1-基-2-氧代乙基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]乙酰胺；3-[(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]乙酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸甲基酯；5-氯-1-[2-(2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N’-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)乙酰肼；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(2-氯苯基)乙基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(3，4，5，6-四氫-1-苯并吖辛因-1(2H)-基)丙基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(2-硝基芐基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3，4-二氫-1H-異色烯-1-基甲基)乙酰胺；N-(2-氯-6-氟芐基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；N-芐基-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-甲基乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-{2-[(三氟甲基)硫基]芐基}乙酰胺；5-氯-1-[2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氧代乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-環(huán)庚基乙酰胺；5-氯-1-{2-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；和2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-吡啶-3-基乙酰胺。
12.選自2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺和(2S)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺的化合物。
13.具有通式II的化合物或它的立體異構(gòu)形式， 其中R1是氫，R2是氫或C1-20-烷基，R3是氫，C1-20-烷基，C4-8-環(huán)烷基，C5-8-環(huán)烯基，芳基，芳族或非芳族雜環(huán)，C1-20-烷氧基，或通式-W-R8的基團，R3a是氫，C1-20-烷基或以下通式的基團 或NR3R3a是以下通式的基團 或 R4是氫，R5是氫；硝基；鹵素；疊氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基；-SO2-C1-4-烷基；-SONH2；未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷基；或未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷氧基，R6是氫，C1-20-烷基或鹵素，R7是氫，C1-20-烷基或鹵素，W是C1-12-亞烷基，-NH-或-NHC(＝O)-，X是O，S或NH，Y是O，S，-CR12R13-，-NR14-或-C(＝O)-，R8是芳基或雜環(huán)，R9，R10，R10a和R11獨立地選自氫，C1-4-烷基，鹵素，羥基或甲氧基羰基，或R10和R10a一起形成C3-6-亞烷基，R12是氫，C1-4-烷基，鹵素或羥基，R13是氫，或CR12R13是二氧戊環(huán)基，R14是芳基，雜環(huán)或通式-V-R15的基團，V是C1-12-亞烷基，R15是芳基或雜環(huán)，m是1到4，n是0或1，和當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時，R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
14.具有通式III的化合物或它的立體異構(gòu)形式，
其中R4是氫，R5是氫；硝基；疊氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基；-SO2-C1-4-烷基；-SONH2；未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷基；或未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷氧基，R6是氫，C1-20-烷基或鹵素，R7是氫，C1-20-烷基或鹵素，和R5，R6或R7中的至少一個不是氫。
15.具有通式VI的化合物或它的立體異構(gòu)形式， 其中R1是氫，R2是氫或C1-20-烷基，R3是氫，C1-20-烷基，C4-8-環(huán)烷基，C5-8-環(huán)烯基，芳基，芳族或非芳族雜環(huán)，C1-20-烷氧基，或通式-W-R8的基團，R3a是氫，C1-20-烷基或以下通式的基團 或NR3R3a是下式的基團 或 R4是氫，R5是氫；鹵素；疊氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基；-SO2-C1-4-烷基；-SONH2；或未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷基，R6氫，C1-20-烷基或鹵素，
R7是氫，C2-20-烷基或鹵素，W是C1-12-亞烷基，-NH-或-NHC(＝O)-，X是O，S或NH，Y是O，S，-CR12R13-，-NR14或-C(＝O)-R8是芳基或雜環(huán)，R9，R10，R10a和R11獨立地選自氫，C1-4-烷基，鹵素，羥基或甲氧基羰基，或R10和R10a一起形成C3-6-亞烷基，R12是氫，C1-4-烷基，鹵素或羥基，R13是氫，或CR12R13是二氧戊環(huán)基，R14是芳基，雜環(huán)或通式-V-R15的基團，V是C1-12-亞烷基，R15是芳基或雜環(huán)，m是1到4，n是0或1，和當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時，R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
16.具有通式IX的化合物或它的立體異構(gòu)形式， 其中R1是氫，R2是氫或C1-20-烷基，R4是氫，R5是氫；硝基；疊氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基；-SO2-C1-4-烷基；-SONH2；鹵素；未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷基；或未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷氧基，
R6是氫或C1-20-烷基，R7是氫，C1-20-烷基或鹵素，和當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
17.選自下列這些中的化合物2-(5’-甲基-2’-氧雜螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺；2-[2’-氧代-5’-[(三氟甲基)氧基[螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基]乙酰胺；2-[5’-(1-甲基乙基)-2’-氧雜螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基]乙酰胺；2-(5’-乙基-2’-氧雜螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺；2-(5’-氟-2’-氧雜螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺；2-(5’，7’-二甲基-2’-氧雜螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺；2-(2’-氧代-5’-丙基螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺；2-[2’-氧代-5’-(三氟甲基)螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基]乙酰胺；2-(5’，6’-二甲基-2’-氧雜螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺；5’-甲基螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-[(三氟甲基)氧基]螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-(1-甲基乙基)螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-乙基螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-氟螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’，7’-二甲基螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；
5’-丙基螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-(三氟甲基)螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’，6’-二甲基螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；2-(7-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；2-(5-甲基-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；2-(5-溴-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；2-(7-氟-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酸。
18.包括有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到12中任何一項的化合物和與之聯(lián)用的藥物學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。
19.在需要治療的哺乳動物中治療下列疾病的方法癲癎癥，致癲癎因素，癲癎發(fā)作病癥和驚厥，帕金森氏病，由多巴胺代替治療所誘導(dǎo)的運動障礙，由服用神經(jīng)安定藥所誘導(dǎo)的遲發(fā)性運動障礙或亨廷頓舞蹈病，和其它神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，其中包括雙相障礙，躁狂癥，抑郁癥，憂慮癥，注意力缺陷障礙(ADHD)，偏頭痛，三叉神經(jīng)痛和其它神經(jīng)痛，慢性痛，神經(jīng)疼痛，腦缺血，心律失常，肌強直癥，可卡因濫用，中風(fēng)，肌陣攣，震顫，特發(fā)性震顫，單純或復(fù)雜抽搐，圖雷特多綜合征，多動腿綜合征和其它運動障礙，初生兒腦出血，肌萎縮性側(cè)索硬化，痙攣狀態(tài)和退行性疾病，支氣管性哮喘，哮喘癥狀和過敏性支氣管炎，哮喘綜合征，支氣管過度反應(yīng)癥和支氣管痙攣綜合征以及過敏性和血管舒縮性鼻炎和鼻結(jié)膜炎，該方法包括施用治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任何一項的至少一種化合物或根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物
20.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任何一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物作為藥物的用途。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任何一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物用于制造治療下列疾病的藥物的用途癲癎癥，致癲癎因素，癲癎發(fā)作病癥和驚厥，帕金森氏病，由多巴胺代替治療所誘導(dǎo)的運動障礙，由服用神經(jīng)安定藥所誘導(dǎo)的遲發(fā)性運動障礙或亨廷頓舞蹈病，和其它神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，其中包括雙相障礙，躁狂癥，抑郁癥，憂慮癥，注意力缺陷障礙(ADHD)，偏頭痛，三叉神經(jīng)痛和其它神經(jīng)痛，慢性痛，神經(jīng)疼痛，腦缺血，心律失常，肌強直癥，可卡因濫用，中風(fēng)，肌陣攣，震顫，特發(fā)性震顫，單純或復(fù)雜抽搐，圖雷特多綜合征，多動腿綜合征和其它運動障礙，初生兒腦出血，肌萎縮性側(cè)索硬化，痙攣狀態(tài)和退行性疾病，支氣管性哮喘，哮喘持續(xù)狀態(tài)和過敏性支氣管炎，哮喘綜合征，支氣管過度反應(yīng)癥和支氣管痙攣綜合征以及過敏性和血管舒縮性鼻炎和鼻結(jié)膜炎。
權(quán)利要求
1.具有通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類或它的立體異構(gòu)形式， 其中R1是氫，R2是氫或C1-20-烷基，R3是氫，C1-20-烷基，C4-8-環(huán)烷基，C5-8-環(huán)烯基，芳基，芳族或非芳族雜環(huán)，C1-20-烷氧基，或通式-W-R8的基團，R3a是氫，C1-20-烷基或以下通式的基團 或NR3R3a是以下通式的基團 或 R4是氫，R5是氫；硝基；鹵素；疊氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基；-SO2-C1-4-烷基；-SONH2；未取代或被鹵素取代的C1-20-烷基；或未取代或被鹵素取代的C1-20-烷氧基，R6是氫，C1-20-烷基或鹵素，R7是氫，C1-20-烷基或鹵素，W是C1-12-亞烷基，-NH-或-NHC(＝O)-，X是O，S或NH，Y是O，S，-CR12R13-，-NR14-或-C(＝O)-，R8是芳基或雜環(huán)，R9，R10，R10a和R11獨立地選自氫，C1-4-烷基，鹵素，羥基或甲氧基羰基，或R10和R10a一起形成C3-6-亞烷基，R12是氫，C1-4-烷基，鹵素或羥基，R13是氫，或CR12R13是二氧戊環(huán)基，R14是芳基，雜環(huán)或通式-V-R15的基團，V是C1-12-亞烷基，R15是芳基或雜環(huán)，m是1到4，n是0或1，和當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時，R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
2.具有通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類或它的立體異構(gòu)形式， 其中R1是氫，R2是氫或C1-4-烷基，R3是氫；未取代或被選自鹵素、羥基、烷氧基、烷氧基羰基或烷基氨基中的1-5個取代基取代的C1-6-烷基；C5-7-環(huán)烷基；(羥甲基)環(huán)己烯基；未取代或被選自鹵素、C1-4-烷基、羥基，甲氧基、硝基、甲基磺?；?、三氟甲基硫基或吡啶基烷基中的1-5個取代基取代的苯基；未取代或被甲氧基取代的吡啶基；三唑基；C1-4-烷氧基；或式-W-R8的基團，R3a是氫，C1-4-烷基或下式的基團 或NR3R3a是未被取代的或被羥基取代的哌啶基；硫代嗎啉基；未被取代的或被C1-4-烷氧基羰基取代的噻唑烷基；2，5-二氫-1H-吡咯-1-基；1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基；4-氧代八氫-1(2H)-喹啉基；或下式的基團 R4是氫，R5是氫，硝基，鹵素，未被取代的或被鹵素取代的C1-4-烷基，或未被取代的或被鹵素取代的C1-4-烷氧基，R6是氫，C1-6-烯丙基或鹵素，R7是氫，甲基或鹵素，W是未被取代的或被鹵素、羥基、C1-4-烷基或烷氧基取代的C1-4-亞烷基；-NH-；或-NHC(＝O)-，R8是未取代的或被選自鹵素、C1-4-烷基、羥基、甲氧基、硝基、甲基磺酰基或三氟甲基硫基中的1-5個取代基取代的苯基；未取代的或被甲基取代的呋喃基；吡唑基；吡啶基；嗎啉基；四氫苯并吖辛因基；未取代或被甲基取代的哌啶基；二氫異色烯基或二氫咪唑基，R14是吡啶基；未被取代的或被鹵素、羥基、C1-4-烷基取代的苯基；或式-V-R15的基團，V是未被取代的C1-4-亞烷基，R15是苯基或嗎啉基，m是1-4，和當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時，R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
3.具有通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類或它的立體異構(gòu)形式， 其中R1是氫，R2是氫，甲基或乙基，R3是氫，正丁基，環(huán)庚基，2-氟乙基，3-羥丙基，3-羥基-2，2-二甲基丙基，1-(羥甲基)丙基，3，3，3-三氟-2-羥丙基，3-乙氧基丙基，2-乙氧基-2-氧代乙基，3-(二甲基氨基)丙基，6-(羥甲基)環(huán)己-3-烯-1-基，3-羥苯基，3-氟苯基，3-(2-吡啶-2-基乙基)苯基，3，4-二甲基苯基，4-叔丁基苯基，芐基，4-羥基-3-甲氧苯甲基，4-甲基磺?；S基，2-硝基芐基，2-氯-6-氟芐基，2-[(三氟甲基)硫基]芐基，2-羥基-2-苯基乙基，2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基，2-(2-氯苯基)乙基，2-(4-甲基苯基)乙基，(4-溴苯基)氨基，吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3-基，4H-1，2，4-三唑-3-基，吡啶-4-基甲基，(5-甲基-2-呋喃基)甲基，3-(1H-吡唑-1-基)丙基，2-嗎啉-4-基乙基，2-((3，4，5，6-四氫-1-苯并吖辛因-1(2H)-基)丙基，2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基，3，4-二氫-1H-異色烯-1-基甲基，甲氧基，(4-吡啶基羰基)氨基或4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基，R3a是氫，甲基或四氫呋喃-2-基甲基，或NR3R3a是4-吡啶-2-基哌嗪-1-基，4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基，4-(4-羥苯基)哌嗪-1-基，4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基，4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基，3-羥基哌啶-1-基，硫代嗎啉-4-基，4-甲氧基羰基-1，3-噻唑烷-3-基，2，5-二氫-1H-吡咯-1-基，1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基或4-氧代八氫-1(2H)-喹啉基，R4是氫，R5是氫，甲基，乙基，三氟甲基，三氟甲氧基，正丙基，異丙基，硝基或鹵素，R6是氫，甲基或Cl，R7是氫，甲基，Br，F(xiàn)或Cl，和當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時，R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項的化合物，其中R2是氫或甲基。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項的化合物，其中R3是氫。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項的化合物，其中R3a是氫。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項的化合物，其中R5是氫或三氟甲基。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項的化合物，其中R6是氫。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項的化合物，其中R7是氫，Br或F。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項的化合物，其中R2是C1-20烷基和R2所連接到的碳原子是“S”-構(gòu)型。
11.選自下列這些中的化合物2-(5-碘-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1一基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5，7-二溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-硝基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；(2R)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；(2S)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；2-[2-氧代-5-(三氟甲氧基)-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]乙酰胺；2-(5-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-基)乙酰胺；2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(2-氧代-5-丙基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]乙酰胺；2-(5，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(7-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(6-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；(+)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；(-)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；(+)-2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；(-)-2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；(-)-2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；(+)-2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；2-(5-氯-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3-羥苯基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[3-(2-吡啶-2-基乙基)苯基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[6-(羥甲基)環(huán)己-3-烯-1-基]乙酰胺；5-氯-1-[2-氧代-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；5-氯-1-{2-[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(4-羥基-3-甲氧苯甲基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)乙酰胺；5-氯-1-[2-(3-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N’-異煙?；阴ｋ?；5-氯-1-(2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(4H-1，2，4-三唑-3-基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]乙酰胺；1-[(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙?；鵠八氫喹啉-4(1H)-酮；N’-(4-溴苯基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰肼；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺；N-丁基-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3-羥丙基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]乙酰胺；5-氯-1-{2-氧代-2[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；{[(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙?；鵠氨基}乙酸乙基酯；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3-乙氧基丙基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3，4-二甲基苯基)乙酰胺；N-(4-叔丁基苯基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[1-(羥甲基)丙基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3，3，3-三氟-2-羥丙基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(2-羥基-2-苯基乙基)乙酰胺；5-氯-1-{2-[4-(4-羥苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]乙酰胺；3-[(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]乙?；鵠-1，3-噻唑烷-4-羧酸甲基酯；5-氯-1-[2-(2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N’-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)乙酰肼；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(2-氯苯基)乙基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(3，4，5，6-四氫-1-苯并吖辛因-1(2H)-基)丙基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(2-硝基芐基)乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(3，4-二氫-1H-異色烯-1-基甲基)乙酰胺；N-(2-氯-6-氟芐基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；N-芐基-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-甲基乙酰胺；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-{2-[(三氟甲基)硫基]芐基}乙酰胺；5-氯-1-[2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氧代乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-環(huán)庚基乙酰胺；5-氯-1-{2-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；和2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-吡啶-3-基乙酰胺。
12.選自2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酰胺和(2S)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙酰胺的化合物。
13.具有通式II的化合物或它的立體異構(gòu)形式， 其中R1是氫，R2是氫或C1-20-烷基，R3是氫，C1-20-烷基，C4-8-環(huán)烷基，C5-8-環(huán)烯基，芳基，芳族或非芳族雜環(huán)，C1-20-烷氧基，或通式-W-R8的基團，R3a是氫，C1-20-烷基或以下通式的基團 或NR3R3a是以下通式的基團 或 R4是氫，R5是氫；硝基；鹵素；疊氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基；-SO2-C1-4-烷基；-SONH2；未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷基；或未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷氧基，R6是氫，C1-20-烷基或鹵素，R7是氫，C1-20-烷基或鹵素，W是C1-12-亞烷基，-NH-或-NHC(＝O)-，X是O，S或NH，Y是O，S，-CR12R13-，-NR14-或-C(＝O)-，R8是芳基或雜環(huán)，R9，R10，R10a和R11獨立地選自氫，C1-4-烷基，鹵素，羥基或甲氧基羰基，或R10和R10a一起形成C3-6-亞烷基，R12是氫，C1-4-烷基，鹵素或羥基，R13是氫，或CR12R13是二氧戊環(huán)基，R14是芳基，雜環(huán)或通式-V-R15的基團，V是C1-12-亞烷基，R15是芳基或雜環(huán)，m是1到4，n是0或1，和當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時，R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
14.具有通式III的化合物或它的立體異構(gòu)形式， 其中R4是氫，R5是氫；硝基；疊氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基；-SO2-C1-4-烷基；-SONH2；未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷基；或未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷氧基，R6是氫，C1-20-烷基或鹵素，R7是氫，C1-20-烷基或鹵素，和R5，R6或R7中的至少一個不是氫。
15.具有通式VI的化合物或它的立體異構(gòu)形式， 其中R1是氫，R2是氫或C1-20-烷基，R3是氫，C1-20-烷基，C4-8-環(huán)烷基，C5-8-環(huán)烯基，芳基，芳族或非芳族雜環(huán)，C1-20-烷氧基，或通式-W-R8的基團，R3a是氫，C1-20-烷基或以下通式的基團 NR3R3a是下式的基團 或 R4是氫，R5是氫；鹵素；疊氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基；-SO2-C1-4-烷基；-SONH2；或未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷基，R6是氫，C1-20-烷基或鹵素，R7是氫，C2-20-烷基或鹵素，W是C1-12-亞烷基，-NH-或-NHC(＝O)-，X是O，S或NH，Y是O，S，-CR12R13-，-NR14或-C(＝O)-R8是芳基或雜環(huán)，R9，R10，R10a和R11獨立地選自氫，C1-4-烷基，鹵素，羥基或甲氧基羰基，或R10和R10a一起形成C3-6-亞烷基，R12是氫，C1-4-烷基，鹵素或羥基，R13是氫，或CR12R13是二氧戊環(huán)基，R14是芳基，雜環(huán)或通式-V-R15的基團，V是C1-12-亞烷基，R15是芳基或雜環(huán)，m是1到4，n是0或1，和當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時，R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
16.具有通式IX的化合物或它的立體異構(gòu)形式， 其中R1是氫，R2是氫或C1-20-烷基，R4是氫，R5是氫；硝基；疊氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基；-SO2-C1-4-烷基；-SONH2；鹵素；未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷基；或未被取代的或被鹵素取代的C1-20-烷氧基，R6是氫，C1-20-烷基或鹵素，R7是氫，C1-20-烷基或鹵素，和當(dāng)R2是氫，R3是H或2，6-二異丙基苯基，和R3a是H時，R5、R6或R7中的至少一個不是氫。
17.選自下列這些中的化合物2-(5’-甲基-2’-氧雜螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺；2-[2’-氧代-5’-[(三氟甲基)氧基[螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基]乙酰胺；2-[5’-(1-甲基乙基)-2’-氧雜螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基]乙酰胺；2-(5’-乙基-2’-氧雜螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺；2-(5’-氟-2’-氧雜螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺；2-(5’，7’-二甲基-2’-氧雜螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺；2-(2’-氧代-5’-丙基螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺；2-[2’-氧代-5’-(三氟甲基)螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基]乙酰胺；2-(5’，6’-二甲基-2’-氧雜螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺；5’-甲基螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-[(三氟甲基)氧基]螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-(1-甲基乙基)螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-乙基螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-氟螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’，7’-二甲基螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-丙基螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-(三氟甲基)螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’，6’-二甲基螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；2-(7-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；2-(5-甲基-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；2-(5-溴-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；2-(7-氟-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酸。
18.包括有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到12中任何一項的化合物和與之聯(lián)用的藥物學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。
19.在需要治療的哺乳動物中治療下列疾病的方法癲癎癥，致癲癎因素，癲癎發(fā)作病癥和驚厥，帕金森氏病，由多巴胺代替治療所誘導(dǎo)的運動障礙，由服用神經(jīng)安定藥所誘導(dǎo)的遲發(fā)性運動障礙或亨廷頓舞蹈病，和其它神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，其中包括雙相障礙，躁狂癥，抑郁癥，憂慮癥，注意力缺陷障礙(ADHD)，偏頭痛，三叉神經(jīng)痛和其它神經(jīng)痛，慢性痛，神經(jīng)疼痛，腦缺血，心律失常，肌強直癥，可卡因濫用，中風(fēng)，肌陣攣，震顫，特發(fā)性震顫，單純或復(fù)雜抽搐，圖雷特多綜合征，多動腿綜合征和其它運動障礙，初生兒腦出血，肌萎縮性側(cè)索硬化，痙攣狀態(tài)和退行性疾病，支氣管性哮喘，哮喘癥狀和過敏性支氣管炎，哮喘綜合征，支氣管過度反應(yīng)癥和支氣管痙攣綜合征以及過敏性和血管舒縮性鼻炎和鼻結(jié)膜炎，該方法包括施用治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任何一項的至少一種化合物或根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物
20.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任何一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物作為藥物的用途。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任何一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物用于制造治療下列疾病的藥物的用途癲癎癥，致癲癎因素，癲癎發(fā)作病癥和驚厥，帕金森氏病，由多巴胺代替治療所誘導(dǎo)的運動障礙，由服用神經(jīng)安定藥所誘導(dǎo)的遲發(fā)性運動障礙或亨廷頓舞蹈病，和其它神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，其中包括雙相障礙，躁狂癥，抑郁癥，憂慮癥，注意力缺陷障礙(ADHD)，偏頭痛，三叉神經(jīng)痛和其它神經(jīng)痛，慢性痛，神經(jīng)疼痛，腦缺血，心律失常，肌強直癥，可卡因濫用，中風(fēng)，肌陣攣，震顫，特發(fā)性震顫，單純或復(fù)雜抽搐，圖雷特多綜合征，多動腿綜合征和其它運動障礙，初生兒腦出血，肌萎縮性側(cè)索硬化，痙攣狀態(tài)和退行性疾病，支氣管性哮喘，哮喘持續(xù)狀態(tài)和過敏性支氣管炎，哮喘綜合征，支氣管過度反應(yīng)癥和支氣管痙攣綜合征以及過敏性和血管舒縮性鼻炎和鼻結(jié)膜炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及吲哚酮－乙酰胺衍生物，制備它們的方法，含有它們的藥物組合物和它們用于治療癲癇癥，致癲癇因素，癲癇發(fā)作病癥和驚厥的用途。
文檔編號C07D209/54GK1768036SQ200480008728
公開日2006年5月3日 申請日期2004年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月31日
發(fā)明者J-P·斯塔克, B·康達 申請人:Ucb公司