本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種多氨基大環(huán)化合物的制備方法。

（二）

背景技術(shù)：

多氨基大環(huán)化合物是有機(jī)合成的重要中間體，主要用于合成熒光探針，過(guò)渡金屬配合物，也可應(yīng)用于醫(yī)藥，染料等方面。現(xiàn)有多氨基大環(huán)化合物制備過(guò)程繁瑣，反應(yīng)激烈，產(chǎn)品中雜質(zhì)含量高，產(chǎn)量低，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，原料成本高，不利于企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力。

（三）

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明需要解決的問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，提供一種全新的工藝，本工藝路線設(shè)計(jì)合理、成本低，收率及產(chǎn)品純度高，適于實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的多氨基大環(huán)化合物的制備方法。

本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種多氨基大環(huán)化合物的制備方法，其特殊之處在于：包括以下步驟：

以N-Boc-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽為起始物料，經(jīng)與對(duì)苯二甲醛反應(yīng)得到中間體M1，M1經(jīng)硼氫化物氫化加氫得到中間體M2，M2經(jīng)酸化脫除boc保護(hù)基團(tuán)后得到中間體M3，M3再經(jīng)過(guò)與對(duì)苯二甲醛反應(yīng)及硼氫化鈉氫化加氫后得到最終的多氨基大環(huán)化合物L(fēng)-tetraN。

本發(fā)明的多氨基大環(huán)化合物L(fēng)-tetraN的制備方法，起始物料為N-Boc-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽和對(duì)苯二甲醛。

本發(fā)明的多氨基大環(huán)化合物L(fēng)-tetraN的制備方法，有機(jī)溶劑為二氯甲烷，氯仿，甲醇的至少一種。

本發(fā)明的多氨基大環(huán)化合物L(fēng)-tetraN的制備方法，脫除boc保護(hù)基團(tuán)使用的酸為鹽酸氣的甲醇溶液，濃鹽酸，三氟乙酸中的至少一種。

本發(fā)明的多氨基大環(huán)化合物L(fēng)-tetraN的制備方法，堿為三乙胺，N,N-二異丙基乙胺中的至少一種。

本發(fā)明多氨基大環(huán)化合物L(fēng)-tetraN的合成工藝及合成步驟如下：

本發(fā)明的有益效果：路線設(shè)計(jì)合理，反應(yīng)條件溫和，易于操作控制，后處理簡(jiǎn)單，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。

（四）具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

中間體M1的制備

將對(duì)苯二甲醛（23.4g，100 mmmol）和N-Boc-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽（88.8g，299 mmol）懸浮于盛有二氯甲烷/甲醇（100mL/100mL）的500mL三口燒瓶中,并加入三乙胺（30.3g， 299mmol）。加熱反應(yīng)液至回流狀態(tài)，反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫后減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后用二氯甲烷萃取。有機(jī)相減壓濃縮得中間體M1。

中間體M2的制備

將上步制得的M1溶于甲醇（300mL），冰浴至0℃，緩慢加入硼氫化鈉（22.7g，600 mmol）。反應(yīng)體系在該溫度下攪拌20分鐘后升至室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，加水200 mL猝滅反應(yīng)，減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相經(jīng)干燥，濃縮后用層析硅膠柱純化（以二氯甲烷：甲醇=40:1-30:1作為洗脫劑）得到中間體M2，質(zhì)量55.6g，收率77.6%。

中間體M3的制備

冰浴下將上步制得的M2溶于鹽酸氣的甲醇溶液（300mL，4M），室溫反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮得中間體M3.

L-tetraN的制備

將上步制得的M3和N-Boc-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽（66.6g，224 mmol）懸浮于盛有二氯甲烷/甲醇（80mL/80mL）的500mL三口燒瓶中,并加入三乙胺（22.7g， 224mmol）。加熱反應(yīng)液至回流狀態(tài)，反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫后減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后用二氯甲烷萃取。有機(jī)相減壓濃縮得中間體M4。M4溶于甲醇（250mL），冰浴至0℃，緩慢加入硼氫化鈉（17g，450 mmol）。反應(yīng)體系在該溫度下攪拌20分鐘后升至室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，加水150 mL猝滅反應(yīng)，減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相經(jīng)干燥，濃縮后用層析硅膠柱純化（以二氯甲烷：甲醇=50:1-30:1作為洗脫劑）得到化合物L(fēng)-tetraN，質(zhì)量33.9g，收率72.5%。

實(shí)施例2

中間體M1的制備

將對(duì)苯二甲醛（23.4g，100 mmmol）和N-Boc-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽（88.8g，299 mmol）懸浮于盛有氯仿/甲醇（100mL/100mL）的500mL三口燒瓶中,并加入N,N-二異丙基乙胺（38.6g， 300mmol）。加熱反應(yīng)液至回流狀態(tài)，反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫后減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后用二氯甲烷萃取。有機(jī)相減壓濃縮得中間體M1。

中間體M2的制備

將上步制得的M1溶于甲醇（300mL），冰浴至0℃，緩慢加入硼氫化鈉（22.7g，600 mmol）。反應(yīng)體系在該溫度下攪拌20分鐘后升至室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，加水200 mL猝滅反應(yīng)，減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)干燥，濃縮后用層析硅膠柱純化（以二氯甲烷：甲醇=40:1-30:1作為洗脫劑）得到中間體M2，質(zhì)量57.2g，收率79.8%。

中間體M3的制備

冰浴下將上步制得的M2溶于濃鹽酸（300mL），室溫反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮得中間體M3.

L-tetraN的制備

將上步制得的M3和N-Boc-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽（69.9g，235 mmol）懸浮于盛有氯仿/甲醇（85mL/85mL）的500mL三口燒瓶中,并加入三乙胺（23.8g， 235mmol）。加熱反應(yīng)液至回流狀態(tài)，反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫后減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后用二氯甲烷萃取。有機(jī)相減壓濃縮得中間體M4。M4溶于甲醇（250mL），冰浴至0℃，緩慢加入硼氫化鈉（17.8g，473 mmol）。反應(yīng)體系在該溫度下攪拌20分鐘后升至室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，加水150 mL猝滅反應(yīng)，減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相經(jīng)干燥，濃縮后用層析硅膠柱純化（以二氯甲烷：甲醇=50:1-30:1作為洗脫劑）得到化合物L(fēng)-tetraN，質(zhì)量37.3g，收率79.7%。

實(shí)施例3

中間體M1的制備

將對(duì)苯二甲醛（23.4g，100 mmmol）和N-Boc-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽（74g，250 mmol）懸浮于盛有甲醇（200mL）的500mL三口燒瓶中,并加入三乙胺（25.3g， 250mmol）。加熱反應(yīng)液至回流狀態(tài)，反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫后減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后用二氯甲烷萃取。有機(jī)相減壓濃縮得中間體M1。

中間體M2的制備

將上步制得的M1溶于甲醇（300mL），冰浴至0℃，緩慢加入硼氫化鈉（18.9g，500 mmol）。反應(yīng)體系在該溫度下攪拌20分鐘后升至室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，加水200 mL猝滅反應(yīng)，減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相經(jīng)干燥，濃縮后用層析硅膠柱純化（以二氯甲烷：甲醇=40:1-30:1作為洗脫劑）得到中間體M2，質(zhì)量50.3g，收率70.2%。

中間體M3的制備

冰浴下將上步制得的M2溶于三氟乙酸（300mL），室溫反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮得中間體M3.

L-tetraN的制備

將上步制得的M3和N-Boc-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽（60g，200 mmol）懸浮于盛有甲醇（150mL）的500mL三口燒瓶中,并加入三乙胺（20.4g， 202mmol）。加熱反應(yīng)液至回流狀態(tài)，反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫后減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后用二氯甲烷萃取。有機(jī)相減壓濃縮得中間體M4。M4溶于甲醇（250mL），冰浴至0℃，緩慢加入硼氫化鈉（15.3g，405 mmol）。反應(yīng)體系在該溫度下攪拌20分鐘后升至室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，加水150 mL猝滅反應(yīng)，減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相經(jīng)干燥，濃縮后用層析硅膠柱純化（以二氯甲烷：甲醇=50:1-30:1作為洗脫劑）得到化合物L(fēng)-tetraN，質(zhì)量32.5g，收率69.2%。