專(zhuān)利名稱(chēng)：防止或延遲基于導(dǎo)管的換血管術(shù)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制素和其它膽固醇減少劑在防止或延遲患冠狀動(dòng)脈疾病的患者和需要這種治療的患者對(duì)基于導(dǎo)管的換血管術(shù)的需要方面的應(yīng)用。
基于導(dǎo)管的換血管法(例如經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)[PTCA]，動(dòng)脈粥樣硬化斑切除術(shù)，斯滕特印模和激光部分切除術(shù))旨在對(duì)患有癥狀性(心絞痛)冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)的患者提供迅速而持久的疼痛減輕作用。這些方法中最常用的PTCA在減輕絞痛和改善運(yùn)動(dòng)耐性方面的效能是非常確實(shí)的。然而，這種方法受如下因素的限制由所述方法引起的急性并發(fā)癥的危害[例如死亡、非致命性心肌梗死(MI)]，或者對(duì)緊急冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)的需要。此外，PTCA還具有技術(shù)局限性依賴(lài)于狹窄的部位，以及高達(dá)40％的再狹窄率。當(dāng)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)中短的、有限的部分時(shí)，PTCA和類(lèi)似的技術(shù)是最成功的。長(zhǎng)度大于2cm的狹窄伴隨成功率的降低。正在評(píng)定試圖克服某些與PTCA相關(guān)的問(wèn)題的其它再通方法，但這些方法具有相似的再狹窄率，還具有它們自身固有的缺點(diǎn)。目前還沒(méi)有治療再狹窄的有效方法。
最重要的是，再通操作不影響導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄(即，通過(guò)動(dòng)脈粥樣硬化斑的形成)的潛在的疾病。脂質(zhì)減少療法可能通過(guò)數(shù)種機(jī)制影響疾病過(guò)程。
這些機(jī)制中的第一個(gè)是從很多研究得出的這一觀(guān)察結(jié)果，即，通過(guò)減少低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，可以減慢動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，或者甚至導(dǎo)致現(xiàn)有的斑塊消退。但是，斑塊消退引起的腔稍微增大可能不足以解釋伴隨的冠狀動(dòng)脈缺血事件的顯著減少。
第二種假設(shè)是，脂質(zhì)減少療法可能導(dǎo)致柔軟的脂肪斑塊變成更為纖維狀的，于是減小突然破裂的危險(xiǎn)率。已觀(guān)察到大部分臨床事件是通過(guò)輕度至中度的損傷(＜70％狹窄)突然發(fā)展成嚴(yán)重阻塞引起的。組織學(xué)研究啟示，大的脂質(zhì)庫(kù)(lipid pool)，以及粥樣斑的纖維狀帽中大量充滿(mǎn)了脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞，使它傾向于裂開(kāi)，隨后斑塊破裂。實(shí)驗(yàn)研究和力學(xué)研究闡明了，脂質(zhì)減少療法減少了充滿(mǎn)脂質(zhì)的內(nèi)膜巨噬細(xì)胞數(shù)，而且，在消退過(guò)程的早期，將液態(tài)膽固醇酯水解成晶態(tài)膽固醇一水合物。這可能增大脂質(zhì)庫(kù)的“韌性”。脂質(zhì)減少療法最終既減少核心膽固醇酯，又減少膽固醇一水合物沉積物。所以，脂質(zhì)減少療法除了減小損傷的尺寸外，還起穩(wěn)定損傷的作用。然而，脂質(zhì)韌性和心臟病事件減少之間的關(guān)系仍是推測(cè)的。
第三個(gè)理論是，減少血漿膽固醇導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的改善。對(duì)人和動(dòng)物的研究都闡明了GAD和/或高膽固醇血減弱由內(nèi)皮介導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈血管舒張。動(dòng)物研究闡明了，在膽固醇減少后改善了內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張。Gould等對(duì)15名患者的研究啟示了，在90天期間，膽固醇的充分減少改善了CAD患者的心肌灌注容量[靜脈內(nèi)注射潘生丁后，正電子發(fā)射斷層顯象(PET)證實(shí)了這一點(diǎn)]，很可能是通過(guò)內(nèi)皮功能的改善實(shí)現(xiàn)的。
最后，一些血液流變學(xué)因子(例如，血纖蛋白原、凝血因子VII、血漿粘度、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞聚集和總的白細(xì)胞數(shù))可能既影響急性血栓形成，又影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。已證明脂質(zhì)減少療法改善全血粘度、血漿粘度和紅細(xì)胞聚集。
不管實(shí)際機(jī)制如何，很多臨床試驗(yàn)闡明了脂質(zhì)減少與心臟輸出量的改善之間的關(guān)系。近期出版的一份研究[斯堪的納維亞辛伐他汀存活研究(Scandinavian Simvastatin Survival Study)]也闡明了，高脂血癥群體中脂質(zhì)的減少導(dǎo)致心臟病死亡率減少42％，以及總的死亡率減少30％以上。
雖然高膽固醇血是CAD最重要的危險(xiǎn)因素之一，但是還沒(méi)有研究把積極的脂質(zhì)減少與冠狀動(dòng)脈再通進(jìn)行比較。將另一種醫(yī)藥治療機(jī)制與手術(shù)對(duì)比的一項(xiàng)研究是血管成形術(shù)比藥物(ACME)研究。ACME研究法比較了PTCA與醫(yī)藥療法(抗心絞痛藥療法)對(duì)患有單血管CAD的患者心絞痛和運(yùn)動(dòng)耐性的效果。雖然PTCA比醫(yī)藥療法提供更早的和更徹底的心絞痛減輕作用，而且在運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中表現(xiàn)更好的特性，但是PTCA治療組具有更高的心臟事件發(fā)生率和重復(fù)的換血管。
雖然PTCA有時(shí)被用于無(wú)癥狀的患者，或者只具有輕度心絞痛癥狀的患者(盡管存在積極的運(yùn)動(dòng)耐性測(cè)試結(jié)果)，但關(guān)于PTCA或類(lèi)似的介入措施是否是該患者群體所需的還有爭(zhēng)議。
我現(xiàn)在通過(guò)對(duì)無(wú)癥狀患者或者輕度至中度癥狀的患者(LDL-C≥130mg/dL)公開(kāi)標(biāo)記的、隨機(jī)分配、多中心研究證實(shí)了，應(yīng)用阿托伐他汀(atorvastatin)的積極的脂質(zhì)減少(與再通操作比較)使臨床結(jié)果奇跡般地改善了。應(yīng)用阿托伐他汀的積極的脂質(zhì)減少顯著延遲或者甚至避免了這些患者對(duì)再通的需要。
阿托伐他汀是一種HMG-CoA還原酶抑制劑(現(xiàn)在以L(fǎng)ipitor銷(xiāo)售)。它是“抑制素”類(lèi)有機(jī)化合物的一員。臨床前研究和臨床研究闡明了阿托伐他汀減少血漿總的膽固醇、LDL-C、很低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)和甘油三酯(TG)。另外，臨床研究還證實(shí)，阿托伐他汀似乎具有數(shù)個(gè)勝過(guò)目前市售的抑制素還原酶抑制劑的潛在優(yōu)點(diǎn)，例如強(qiáng)化了LDL-C和TG的降低。這些因素可能增大它對(duì)心臟輸出量的潛在效果。
在一項(xiàng)對(duì)79名高膽固醇血患者進(jìn)行的6周、安慰劑作比較的、劑量范圍內(nèi)的研究中，2.5～80mg/天的阿托伐他汀的劑量使LDL-C減少25％～61％，顯著減少了總的膽固醇和載脂蛋白B(apo B)，并且減少了TG含量達(dá)32％。高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白AI(apo AI)或Lp(a)都沒(méi)有顯著變化，也沒(méi)有報(bào)導(dǎo)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重副作用。對(duì)于400名受試驗(yàn)者和患者進(jìn)行的其它2期和3期研究支持了這些結(jié)果?；颊咦畛３霈F(xiàn)的副作用是頭痛、感染(大部分是感冒)、便秘和背痛。
雖然還沒(méi)有對(duì)人研究，但對(duì)兔的研究表明，阿托伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化損傷具有至少與其它還原酶抑制劑同樣有效的效果。用等效劑量的不同HMG-CoA還原酶抑制劑處理喂食膽固醇的雄性新西蘭白兔達(dá)8周，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化損傷的損傷尺寸、單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞面積和相關(guān)的細(xì)胞成分特定的變化。阿托伐他汀減小髂骨-股骨損傷尺寸大約68％，而且顯著減少了胞外基質(zhì)和平滑肌細(xì)胞面積63％，還減小了看得清的胸廓主動(dòng)脈損傷(與惡化的對(duì)比動(dòng)物比較)。阿托伐他汀比評(píng)估的其它抑制素還原酶抑制劑更大程度地引起這些效果。
本發(fā)明提供了防止或延遲患冠狀動(dòng)脈疾病的患者和需要這種治療的患者中基于導(dǎo)管的換血管術(shù)的方法，該方法包括，以引起積極的脂質(zhì)減少的量施用膽固醇減少劑。所述方法優(yōu)選是通過(guò)施用選自抑制素類(lèi)的HMG-CoA還原酶抑制劑(例如阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和美伐他汀)的膽固醇減少劑而進(jìn)行的。施用的其它膽固醇減少劑包括選自非布貝特(fibrate)類(lèi)的那些，例如吉非貝齊、環(huán)丙貝特和苯扎貝特。在另一個(gè)實(shí)施方案中，應(yīng)用羧基烷基醚膽固醇減少劑按本發(fā)明積極地減少LDL膽固醇，從而防止或延遲患冠狀動(dòng)脈疾病的患者對(duì)基于導(dǎo)管的換血管術(shù)的需要。
在本發(fā)明的方法中應(yīng)用的化合物是在減少動(dòng)物膽固醇(LDL)方面有效的那些。常用的典型膽固醇減少劑是非布貝特類(lèi)，HMG-CoA還原酶抑制劑(即，抑制素)，以及被稱(chēng)為羧基烷基醚的一類(lèi)新型化合物。應(yīng)當(dāng)以一定的劑量和頻率施用膽固醇減少劑以便積極地降低LDL膽固醇含量。術(shù)語(yǔ)“積極地降低LDL膽固醇含量”表示減少血清LDL膽固醇至少百分之四十(離基準(zhǔn))，優(yōu)選約百分之五十或更多。該LDL膽固醇含量一般相當(dāng)于LDL血清濃度為大約100mg/dL或更低，優(yōu)選大約80mg/dL，甚至低到大約70mg/dL或更低。為了實(shí)現(xiàn)膽固醇的積極減少，通常應(yīng)以足夠引起LDL-C的這種降低低于約100mg/dL的劑量施用膽固醇減少劑。例如，對(duì)于正常體重約70kg的成人來(lái)說(shuō)，用來(lái)實(shí)現(xiàn)積極的膽固醇減少的阿托伐他汀典型劑量是約50～約150mg/天，優(yōu)選約80mg/天?？梢灶?lèi)似地以引起積極的膽固醇減少的劑量施用其它膽固醇減少劑，而且在某些情況下，可將這些作用劑與其它作用劑組合以便實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的這種積極的膽固醇減少作用。
很多膽固醇減少劑是已知的，它們可被用于按本發(fā)明的方法引起積極的膽固醇減少?？蓱?yīng)用于本發(fā)明方法中的典型作用劑包括但不限于非布貝特類(lèi)(例如氯貝特、吉非貝齊、非諾貝特、環(huán)丙貝特和苯扎貝特)，煙酸，羧基烷基醚，噻唑啉二酮，二十碳五烯酸(EPA)和含EPA的組合物(例如Max EPA，SuperEPA)。
適用于本發(fā)明的噻唑啉二酮例如包括達(dá)格列酮、吡格列酮、BRL49653(rosiglitazone)和曲格列酮。
適用于本發(fā)明的羧基烷基醚被描述于美國(guó)專(zhuān)利No.5,648,387中。具體地說(shuō)，這樣的化合物具有式I的結(jié)構(gòu) 其中，n和m獨(dú)立地是2～9的整數(shù)；R1、R2、R3和R4獨(dú)立地是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基，而且，R1和R2與它們所連接的碳原子一起、R3和R4與它們所連接的碳原子一起可以構(gòu)成一個(gè)具有3～6個(gè)碳原子的碳環(huán)；Y1和Y2獨(dú)立地是COOH、CHO、四唑和COOR5，其中，R5是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基；并且其中，所述烷基、烯基和炔基可被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素、羥基、C1～C6烷氧基和苯基的基團(tuán)取代。
應(yīng)用于本發(fā)明的優(yōu)選的羧基烷基醚具有上式，其中，n和m是相同的整數(shù)，并且其中，R1、R2、R3和R4各自是烷基。
進(jìn)一步優(yōu)選的羧基烷基醚是那些，即，其中，Y1和Y2獨(dú)立地是COOH或COOR5(其中，R5是烷基)。
應(yīng)用于本發(fā)明的最優(yōu)選的羧基烷基醚具有下式 其中，n和m各自是選自2、3、4或5的整數(shù)(理想的是4或5)。
應(yīng)用于本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的羧基烷基醚具有下式 已在臨床試驗(yàn)研究中證實(shí)了膽固醇減少劑的這種能力引起LDL膽固醇的積極減少以及從而防止或延遲被診斷患冠狀動(dòng)脈疾病的患者對(duì)基于導(dǎo)管的換血管術(shù)的需要。提供了如下詳細(xì)實(shí)施例以便闡述按本發(fā)明積極的膽固醇減少對(duì)于防止或延遲對(duì)基于導(dǎo)管的換血管術(shù)的需要的顯著能力。
實(shí)施例1在涉及341名患者的多中心、公開(kāi)標(biāo)記的臨床試驗(yàn)中評(píng)估了阿托伐他汀。該試驗(yàn)旨在確定膽固醇減少劑的積極脂質(zhì)減少作用是否能顯著延遲或者甚至避免診斷患有冠狀動(dòng)脈疾病的患者對(duì)基于導(dǎo)管的換血管術(shù)的需要。研究對(duì)象該研究的目的是對(duì)患有CAD和LDL-C≥130mg/dL的無(wú)癥狀患者或者輕度至中度癥狀患者(認(rèn)為他們適合再通操作)，比較阿托伐他汀的積極脂質(zhì)減少作用與換血管術(shù)治療(AVERT)接著進(jìn)行常規(guī)護(hù)理的臨床過(guò)程。這將通過(guò)評(píng)估心血管輸出量、所有起因的死亡率、生活質(zhì)量、效果的經(jīng)濟(jì)估測(cè)和安全措施來(lái)確定。研究總結(jié)這是一項(xiàng)對(duì)具有高LDL-C(≥130mg/dL，不論他們是否接受脂質(zhì)減少藥療法)的341名經(jīng)歷了血管造影術(shù)的患者進(jìn)行的18個(gè)月、公開(kāi)標(biāo)記的、隨機(jī)的多中心研究?？赡苓m合該研究的患者是那些人，即，他們的血管造影照片表明他們適合再通操作，而且，他們患有無(wú)癥狀CAD或者輕度至中度癥狀CAD(關(guān)于心絞痛癥狀接受了或未接受抗心絞痛療法)?；颊弑仨毷荌類(lèi)或II類(lèi)(基于加拿大心血管協(xié)會(huì)關(guān)于心絞痛嚴(yán)重性的分類(lèi))，而且必須能完成4分鐘的Bruce原始記錄活動(dòng)平板試驗(yàn)(Bruce protocol treadmill test)或20-W/min平臥自行車(chē)運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(supine bicycle exercise test)。合格的患者將被隨機(jī)分配到兩個(gè)治療組之一1組將接受阿托伐他汀80mgQD，2組將經(jīng)歷再通操作接著接受常規(guī)護(hù)理。研究群體患者的來(lái)源和數(shù)量來(lái)源將從剛經(jīng)歷過(guò)或者即將經(jīng)歷血管造影術(shù)而且建議他們接受再通操作的患者群體招募患者。患者的數(shù)量341(163名患者接受了阿托伐他汀，178名接受了換血管術(shù))患者-選擇準(zhǔn)則包含準(zhǔn)則·男人或婦女。可以招募有可能生產(chǎn)的婦女，但是在該研究過(guò)程中必須不打算懷孕而且必須實(shí)行研究人員認(rèn)為合適的避孕方法。如果建立在3個(gè)月以上的激素避孕藥，就允許患者參加，只要該療法在研究期間保持恒定即可。如果患者在研究過(guò)程中懷孕了或者開(kāi)始喂奶并且正接受阿托伐他汀，那么她必須立即退出；·被建議接受管理機(jī)構(gòu)許可的再通操作的患者；·≥1支主冠狀動(dòng)脈血管從未經(jīng)歷介入且≥50％狹窄的患者；·通過(guò)Friedewald公式計(jì)算LDL-C≥130mg/mg(≥3.4mmol/L)的患者；·測(cè)定LDL-C時(shí)允許接受脂質(zhì)減少藥療法的患者；·血清TG≤400mg/dL(≤4.5mmol/L)的患者；·這樣的患者，即，他們能完成4分鐘的Bruce原始記錄活動(dòng)平板試驗(yàn)或20-W/min平臥自行車(chē)試驗(yàn)而不出現(xiàn)局部缺血的客觀(guān)跡象(ST區(qū)段減少(ST segment depression)≥2mm)；以及·患有無(wú)癥狀CAD或者輕度至中度癥狀CAD的患者(I類(lèi)或II類(lèi)，加拿大心血管協(xié)會(huì)(CCS)關(guān)于心絞痛嚴(yán)重性的分類(lèi))。除外準(zhǔn)則·年齡在18歲以下或80歲以上的患者；·喂奶的或懷孕的婦女；·患有左側(cè)主要疾病(left main disease)或3支血管疾病(定義為所有3支主冠狀動(dòng)脈中＞50％狹窄的存在)的患者；·患有不穩(wěn)定的心絞痛的患者或者在輕度運(yùn)動(dòng)后感覺(jué)心絞痛的患者；·因演化成急性心肌梗死而被建議立即進(jìn)行直接血管成形術(shù)的患者；·在以前28天內(nèi)遭受了心肌梗死的患者；·已知射血分?jǐn)?shù)＜40％的患者；·患有CHF、屬于NYHAIII或IV類(lèi)的患者；·這樣的患者，即，他們接受了CABG(除非建議對(duì)天生血管進(jìn)行現(xiàn)行的再通)而且當(dāng)前的血管造影照片表明旁路移植物存在；·這樣的患者，即，基于當(dāng)前的血管造影照片建議進(jìn)行CABG；·在以前6個(gè)月中經(jīng)歷了再通操作的患者；·每周平均消費(fèi)21以上酒精飲料(大約277g純酒精)的患者；·這樣的患者，即，患有明顯的腎功能障礙，活動(dòng)性肝疾病，或者肝功能不良，SGOT(AST)或SGPT(ALT)＞2×正常(ULN)范圍的上限；·CPK含量＞3×ULN或原因不明的CPK升高的患者；·這樣的患者，即，患有不受控制的高血壓，被定義為舒張期血壓＞100mmHg(Korotkoff Phase V)，經(jīng)鑒定靜坐至少3分鐘后所有的聲音消失，不論是否同時(shí)接受抗高血壓的藥療法；·這樣的患者，即，他們可能是不可靠的研究參加者(基于研究人員對(duì)患者以前的了解，例如濫用酒精的人)；·同時(shí)參加另一項(xiàng)臨床研究的患者或者在被篩選進(jìn)入本研究之前的30天參加另一項(xiàng)臨床研究的患者；·已知對(duì)HMG-CoA還原酶抑制劑有過(guò)敏反應(yīng)的患者；·這樣的患者，即，具有其它顯著的異常(研究人員感覺(jué)這些異?？赡芪＜盎颊叩陌踩蛘呤够颊卟荒艹晒⑴c本研究)。禁用的藥物或注意事項(xiàng)在本研究期間對(duì)1組(阿托伐他汀治療)不允許施用下列藥物·脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥物煙酸，普羅布考，Metamucil(＞2湯匙每天)，非布貝特類(lèi)及其衍生物，其它HMG-CoA還原酶抑制劑，或者魚(yú)油；·免疫抑制劑；以及·已知與橫紋肌溶解相關(guān)的、與HMG-CoA還原酶抑制劑(例如環(huán)孢菌素、紅霉素、吉非貝齊或煙酸)配合應(yīng)用的藥物。
對(duì)2組患者(再通操作，接著常規(guī)護(hù)理)的藥療法沒(méi)有研究限制。
在研究過(guò)程中應(yīng)當(dāng)適當(dāng)控制任何慢性、允許的同時(shí)藥療法的劑量和治療方案。
1組患者(他們?cè)诤Y選期間接受脂質(zhì)減少藥療法)在隨機(jī)抽選時(shí)必須中止這樣的藥療法并且開(kāi)始接受阿托伐他汀。如果需要的話(huà)，2組患者(他們?cè)诤Y選期間接受脂質(zhì)減少藥療法)可以繼續(xù)接受這種藥療法。
允許偶爾應(yīng)用解酸藥。
對(duì)兩個(gè)治療組的患者強(qiáng)烈建議強(qiáng)化抗心絞痛療法。研究設(shè)計(jì)和方法研究設(shè)計(jì)這是一項(xiàng)18個(gè)月、公開(kāi)標(biāo)記的、隨機(jī)的平行組研究，它把應(yīng)用阿托伐他汀(80mgQD)積極減少脂質(zhì)與再通操作(接著進(jìn)行常規(guī)護(hù)理)作比較。本研究是針對(duì)這類(lèi)患者進(jìn)行的LDL-C≥130mg/dL和TG≤400mg/dL，他們患有無(wú)癥狀CAD或者輕度至中度癥狀CAD(接受了或未接受抗心絞痛療法)，而且建議對(duì)他們進(jìn)行再通操作。“常規(guī)護(hù)理”表示不同療法的混合，可能包括鈣通道封阻劑應(yīng)用或脂質(zhì)減少療法(包括飲食、行為改變或抗血脂過(guò)多藥療法)。經(jīng)歷了血管造影術(shù)或者將要經(jīng)歷血管造影術(shù)的患者可考慮接受本研究(基于血管造影照片和其它包含準(zhǔn)則的結(jié)果)。在所有研究場(chǎng)合將應(yīng)用常規(guī)協(xié)議進(jìn)行研究。在研究過(guò)程中，研究人員和患者都將明白治療組，但將不明白脂質(zhì)測(cè)定。研究時(shí)間表對(duì)本研究的診視時(shí)間表和每次診視進(jìn)行的步驟都進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)控。不過(guò)，為安全起見(jiàn)，可在任何時(shí)候查看患者。在篩選診視(診視S1)和治療期的第一次診視(診視T1)之間間隔不能超過(guò)6周，而且在2組患者的血管造影照片和最初再通操作之間間隔不能超過(guò)8周。全部實(shí)驗(yàn)操作(例如用于效能測(cè)定的臨床實(shí)驗(yàn)測(cè)量以及脂蛋白和載脂蛋白測(cè)定)將通過(guò)中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。在篩選診視中獲得的部分樣品可送到本地實(shí)驗(yàn)室(為了迅速應(yīng)答而確定患者合格性)。其余樣品應(yīng)當(dāng)送到中心實(shí)驗(yàn)室(分散的樣品)。
在研究過(guò)程中，臨床診視時(shí)間應(yīng)當(dāng)一致，就1組患者來(lái)說(shuō)，每天應(yīng)當(dāng)在大致相同的時(shí)間(即，就寢時(shí)間)施用阿托伐他汀。在研究的所有階段中的診視(此時(shí)將測(cè)定脂質(zhì)分布圖)必須在最少12小時(shí)禁食(允許飲水)后進(jìn)行。對(duì)此僅有的例外是篩選診視，此時(shí)更希望、但不要求患者處于禁食狀態(tài)。就1組患者來(lái)說(shuō)，必須在研究藥療法的以前劑量后6～18小時(shí)抽取血樣。下表1中闡述了前述研究設(shè)計(jì)。
表1.研究設(shè)計(jì) 篩選階段篩選階段的目的是估測(cè)患者對(duì)于研究的隨機(jī)分配的合格性。
如果研究機(jī)構(gòu)通常進(jìn)行血管造影，然后在更晚些時(shí)候進(jìn)行再通操作，就應(yīng)當(dāng)遵循如下事項(xiàng)的程序(按表1)經(jīng)歷了血管造影、符合冠狀包含準(zhǔn)則并且沒(méi)有一條冠狀除外準(zhǔn)則的患者將在本研究中被評(píng)估。研究人員應(yīng)當(dāng)告訴患者關(guān)于本研究，獲得患者的病史和明達(dá)的同意，抽取血樣用于脂質(zhì)測(cè)定和臨床實(shí)驗(yàn)參數(shù)的確定，并且進(jìn)行運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)和體格檢查。如果他或她符合本研究(基于他或她的脂質(zhì)測(cè)定結(jié)果和運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果)，并且沒(méi)有一條除外準(zhǔn)則，他或她將隨機(jī)分配為接受阿托伐他汀，或者先后經(jīng)歷再通操作和常規(guī)護(hù)理(取決于隨機(jī)代號(hào))。在血管造影照片的6周內(nèi)，必須完成全部篩選操作和患者的隨機(jī)分配。2組的最初再通操作必須在血管造影照片的8周內(nèi)完成。
如果研究機(jī)構(gòu)在血管造影照片的導(dǎo)管插入術(shù)期間通常進(jìn)行再通操作，就應(yīng)當(dāng)遵循如下事項(xiàng)的程序研究人員應(yīng)當(dāng)告訴患者關(guān)于適合本研究的可能性，還應(yīng)當(dāng)在血管造影之前獲得明達(dá)的同意。此外，應(yīng)當(dāng)完成病史、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)和體格檢查，還應(yīng)當(dāng)抽取血液供脂質(zhì)測(cè)定和臨床參數(shù)的確定。如果患者符合本研究(基于他/她的脂質(zhì)測(cè)定結(jié)果和運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果)，并且沒(méi)有一條除外準(zhǔn)則，他或她應(yīng)當(dāng)經(jīng)歷血管造影，然后(如果他或她符合冠狀動(dòng)脈包含準(zhǔn)則并且沒(méi)有一條冠狀動(dòng)脈除外準(zhǔn)則)將隨機(jī)分配為接受阿托伐他汀，或者先后經(jīng)歷再通操作和常規(guī)護(hù)理(取決于隨機(jī)代號(hào))。
北美地區(qū)的患者必須遵循用于活動(dòng)平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的Bruce原始記錄，而歐洲地區(qū)的患者則可以遵循Bruce原始記錄或20-W/min平臥自行車(chē)試驗(yàn)。任一種試驗(yàn)的方案都是公知的。為了適合研究，患者必須能完成4分鐘的Bruce原始記錄或20-W/min平臥自行車(chē)試驗(yàn)而不出現(xiàn)局部缺血的客觀(guān)跡象(ST區(qū)段減少≥2mm)。如果患者能完成4分鐘，他或她就應(yīng)當(dāng)盡可能多地完成試驗(yàn)的其余部分。
當(dāng)抽取血液用于篩選臨床實(shí)驗(yàn)測(cè)定結(jié)果時(shí)，應(yīng)當(dāng)將樣品分開(kāi)。應(yīng)將一半樣品送到本地實(shí)驗(yàn)室(為了迅速應(yīng)答而確定患者合格性)，而另一半樣品應(yīng)當(dāng)送到中心實(shí)驗(yàn)室。后續(xù)的全部樣品都應(yīng)當(dāng)送到中心實(shí)驗(yàn)室。
在研究CRFs時(shí)應(yīng)記錄(在某些情況下回顧)血管造影的結(jié)果。血管造影底片應(yīng)作為原始記錄保存。
必須在血管造影后6周內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)分配，而對(duì)2組患者的介入必須在血管造影后8周內(nèi)進(jìn)行。公開(kāi)標(biāo)記的治療階段全部患者將按照隨機(jī)代號(hào)被隨機(jī)分配到1組或2組。1組患者應(yīng)中止他們可能已接受的任何脂質(zhì)減少藥療法，開(kāi)始公開(kāi)標(biāo)記的治療，即，每天一次在就寢時(shí)間服用阿托伐他汀80mg(40-mg兩片)。2組患者將經(jīng)歷建議的再通操作和隨后的常規(guī)護(hù)理?！俺Ｒ?guī)護(hù)理”表示不同療法的混合，可能包括或不包括脂質(zhì)減少療法(例如飲食、行為改變或抗血脂過(guò)多藥療法)。常規(guī)護(hù)理將由研究人員或患者最初的醫(yī)師(或者通常決定患者的隨訪(fǎng)護(hù)理的任何人)確定，只要他或她認(rèn)為合適即可。這些患者將按預(yù)定時(shí)間回到研究人員處并且報(bào)告他們接受的療法。由于若干人中的任何人都可能支配患者的隨訪(fǎng)護(hù)理，而且若干人中的任何人都可能作為研究診視人員(例如研究人員、護(hù)士、同事)而查看患者，所以，我們將提供標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題表請(qǐng)這些患者回答而力求減少偏見(jiàn)。
兩個(gè)治療組的患者都應(yīng)當(dāng)每天服一片阿司匹林。對(duì)所有患者強(qiáng)烈建議最適的抗心絞痛療法。
診視T1(0周)是合格患者將被隨機(jī)分配的診視。在結(jié)合血管造影術(shù)和再通操作的機(jī)構(gòu)，這將與血管造影術(shù)和再通操作(就2組患者來(lái)說(shuō))是同一天。在將血管造影術(shù)和再通操作分開(kāi)的機(jī)構(gòu)，它是這一天，即，研究人員了解患者符合全部包含準(zhǔn)則并且沒(méi)有一條除外準(zhǔn)則，給予患者一個(gè)號(hào)碼，并且公開(kāi)隨機(jī)分配的號(hào)碼而確定患者被隨機(jī)分配到哪一個(gè)治療組。它將不必是對(duì)2組患者進(jìn)行再通操作的那一天。
為了本研究，在研究CRFs時(shí)將記錄一些關(guān)于2組的最初再通操作和任一組的任何其它再通操作的信息。這包括介入的類(lèi)別，介入血管，介入之前和之后狹窄百分?jǐn)?shù)，以及操作的成功(定義為＞20％腔直徑變窄的變化和剩余直徑＜50％狹窄，在住院期間不出現(xiàn)死亡、急性心肌梗死或者對(duì)急性CABG的需要)。
為了在隨機(jī)分配后(和在2組的最初再通術(shù)操作后)進(jìn)行換血管術(shù)操作，患者應(yīng)當(dāng)闡述他或她的病況惡化的弛跡象，定義為下列之一·有心電圖變化的靜止絞痛；或者·最大抗心絞痛治療(maximal antianginal therapy)時(shí)，Bruce原始記錄活動(dòng)平板試驗(yàn)或平臥自行車(chē)試驗(yàn)(計(jì)時(shí)到≥2mmST區(qū)段減少)的3分鐘惡化；或者·有客觀(guān)跡象證實(shí)的急性心肌梗死。
在隨機(jī)分配后任何時(shí)候經(jīng)歷了非致死性局部缺血事件的患者或經(jīng)歷了換血管操作(而不是2組的初步再通)的患者不應(yīng)該退出研究。
在6周和12周后、6個(gè)月后以及隨后的每6個(gè)月應(yīng)進(jìn)行臨床診視。在所有診視時(shí)，將抽取血樣送到中心實(shí)驗(yàn)室測(cè)定安全參數(shù)、脂蛋白和其它參數(shù)。如果患者的LDL-C降到＜50mg/dL，中心實(shí)驗(yàn)室應(yīng)報(bào)告部門(mén)和發(fā)起人(site and sponsor)。研究人員可選擇減少阿托伐他汀的劑量(由他或她決定)。為了安全起見(jiàn)可在任何時(shí)間查看患者。
將在開(kāi)始時(shí)(診視T1)、第6個(gè)月和研究結(jié)束時(shí)給予生命質(zhì)量調(diào)查表、SF-36健康檢查(SF-36)。這是一種短形式的36項(xiàng)調(diào)查表，設(shè)計(jì)該調(diào)查表用來(lái)從患者的角度估測(cè)一般健康狀態(tài)。SF-36可以一些語(yǔ)言形式獲得，并且通?？捎苫颊咴?～10分鐘內(nèi)完成。在研究過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)患者保持健康的生活形式，可能包括飲食、抽煙或運(yùn)動(dòng)習(xí)慣的改變。功效估測(cè)初級(jí)功效參數(shù)初級(jí)功效參數(shù)將是每個(gè)治療組中與局部缺血事件相關(guān)的發(fā)病率。除了獲得與局部缺血事件相關(guān)的比率外，我們還對(duì)于評(píng)價(jià)(通過(guò)治療組)這些局部缺血事件的總數(shù)和決定局部缺血事件的每一事件的分布感興趣。一個(gè)局部缺血事件被定義為至少一個(gè)如下事件的發(fā)生心死亡、心動(dòng)停止、非致死性心肌梗死、局部缺血性CVA、CABG、再通(而不是2組最初的再通操作)或者具有客觀(guān)跡象的不穩(wěn)定型心絞痛。次級(jí)功效參數(shù)次級(jí)功效評(píng)價(jià)將包括如下方面·從隨機(jī)分配到出現(xiàn)局部缺血事件的時(shí)間；·心絞痛類(lèi)別(CCS)偏離基線(xiàn)的變化；·LDL-C、HDL-C、總膽固醇、總TG、apo AI、apo B和Lp(a)偏離基線(xiàn)的變化百分?jǐn)?shù)；·由SF-36調(diào)查表確定的生命質(zhì)量(QOL)；以及·所有原因的死亡率。
其它有意義的參數(shù)包括·經(jīng)歷PTCA或其它再通操作的阿托伐他汀組(1組)患者隨后的局部缺血發(fā)病率將與2組患者(該組的所有患者都經(jīng)歷了PTCA或類(lèi)似的操作)相比較；·與常規(guī)護(hù)理組相比，阿托伐他汀組中需要的PTCAs或其它再通操作數(shù)量的評(píng)價(jià)；·在局部缺血事件發(fā)病率與LDL-C和甘油三酯測(cè)定結(jié)果之間的相關(guān)分析。經(jīng)濟(jì)估測(cè)該研究將估測(cè)用阿托伐他汀或者再通操作隨后常規(guī)護(hù)理治療無(wú)癥狀的患者或者輕度到中度癥狀的患者的費(fèi)用?？紤]的費(fèi)用將包括臨床終點(diǎn)的費(fèi)用、治療方案的費(fèi)用(再通操作或阿托伐他汀藥療法)以及與嚴(yán)重的可歸因的不利事件相關(guān)的費(fèi)用。對(duì)2組來(lái)說(shuō)，嚴(yán)重的可歸因的不利事件被定義為假動(dòng)脈瘤、腹股溝血腫、發(fā)病部位出血、突然的血管閉合、解剖、或者與對(duì)比染料的反應(yīng)；而對(duì)1組來(lái)說(shuō)則是肝炎或橫紋肌溶解。供應(yīng)部門(mén)關(guān)于上述事件和措施的綜合費(fèi)用將得自國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)。此外，這些費(fèi)用還可以從某些或全部參加研究的部門(mén)收集。安全估測(cè)HMG-CoA還原酶抑制劑與2個(gè)重要的副作用有關(guān)高肝轉(zhuǎn)氨酶和肌病的發(fā)生。因此，在每次預(yù)定的診視時(shí)，必須按常規(guī)建議對(duì)所有患者測(cè)定AST、ALT和CPK。此外，還應(yīng)當(dāng)監(jiān)控2組患者是否適合應(yīng)用的作用劑。體格檢查在篩選診視(S1)時(shí)將進(jìn)行體格檢查和病史的檢查，并且在隨后的每6個(gè)月將重復(fù)進(jìn)行體格檢查。明顯有害的變化應(yīng)作為不利事件記錄。不利事件每次臨床診視和停止治療后至多15天應(yīng)記錄不利事件。實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)詳盡的臨床實(shí)驗(yàn)測(cè)定包括尿分析，即，在篩選時(shí)、O周(診視S1)、6個(gè)月和研究結(jié)束時(shí)通過(guò)Ames Multistix進(jìn)行分析。在所有其它診視時(shí)將對(duì)兩個(gè)治療組的患者進(jìn)行關(guān)鍵安全參數(shù)(肝酶和CPK)簡(jiǎn)易臨床實(shí)驗(yàn)測(cè)定。研究過(guò)程中出現(xiàn)的證明是臨床顯著的實(shí)驗(yàn)異常將作為不利事件報(bào)告，并且跟蹤直至解決所述異?；蛘攉@得令人滿(mǎn)意的解釋為止。
應(yīng)當(dāng)由研究人員/最初的護(hù)理醫(yī)師認(rèn)為合適地處理可能與醫(yī)療[它構(gòu)成“常規(guī)護(hù)理”(2組)]相關(guān)的實(shí)驗(yàn)參數(shù)的上升。
應(yīng)當(dāng)這樣處理用阿托伐他汀治療(1組)的過(guò)程中CPK和肝轉(zhuǎn)氨酶的上升·如果在研究的任何時(shí)間，患者的ALT或AST水平上升到＞3×ULN范圍，應(yīng)當(dāng)按計(jì)劃在1周內(nèi)(±3天)對(duì)患者重復(fù)實(shí)驗(yàn)測(cè)定。如果重復(fù)值仍＞3×ULN范圍，劑量就應(yīng)該減少50％(至40mgQD)。在又1周內(nèi)(±3天)應(yīng)當(dāng)再評(píng)估以減少的劑量繼續(xù)處于研究中的患者ALT/AST水平。如果重復(fù)值仍＞3×ULN范圍，應(yīng)該再次將劑量減半至20mgQD。如果必要的話(huà)，可以又一次將劑量減半至10mgQD，或者患者可以停止施用阿托伐他汀但保持研究?！と绻谘芯康娜魏螘r(shí)間，患者的CPK水平上升到＞10×ULN范圍，應(yīng)當(dāng)按計(jì)劃在1周內(nèi)(±3天)對(duì)患者重復(fù)實(shí)驗(yàn)測(cè)定。如果重復(fù)值仍＞10×ULN范圍并且伴隨肌觸痛或虛弱，患者必須停止施用阿托伐他汀但可以保持研究?！と绻貜?fù)值仍＞10×ULN范圍但未伴隨肌觸痛或虛弱，劑量就應(yīng)該減少50％(至40mgQD)。在1周內(nèi)(±3天)應(yīng)當(dāng)再評(píng)估以減少的劑量繼續(xù)處于研究中的患者CPK水平。如果重復(fù)值仍＞10×ULN范圍但沒(méi)有癥狀，應(yīng)該再次將劑量減半至20mgQD。如果必要的話(huà)，可以又一次將劑量減半至10mgQD，或者患者可以停止施用阿托伐他汀但保持研究。
應(yīng)該通告患者迅速報(bào)告原因不明的肌疼痛、觸痛或虛弱(尤其如果伴隨發(fā)熱或不適)。注意一旦患者由于高肝酶或高CPK水平而減少阿托伐他汀劑量時(shí)，患者就不能被滴定回到更高劑量。對(duì)于具有傾向于發(fā)作繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎衰竭(包括嚴(yán)重急性感染；低血壓；大外科；損傷；嚴(yán)重代謝紊亂，內(nèi)分泌障礙或電解質(zhì)障礙；以及不受控制的癲癇發(fā)作)的危險(xiǎn)因素的任何患者應(yīng)當(dāng)考慮暫時(shí)阻止或停止施用阿托伐他汀。安全輪廓在每次診視時(shí)，應(yīng)收集下列基本安全數(shù)據(jù)脈搏、血壓和體重。心電圖在治療期開(kāi)始(診視T1)和隨后的每6個(gè)月應(yīng)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的靜息12-導(dǎo)聯(lián)心電圖。數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì)考慮因素樣品規(guī)模考慮因素與本研究相關(guān)的統(tǒng)計(jì)分析考慮一些參數(shù)。初級(jí)功效參數(shù)是局部缺血事件(被定義為至少一個(gè)如下事件的發(fā)生心死亡、心動(dòng)停止、非致死性心肌梗死、局部缺血性CVA、CABG、再通(而不是2組最初的再通操作)或者具有客觀(guān)跡象的不穩(wěn)定型心絞痛)的發(fā)病率。次級(jí)參數(shù)分析考慮從隨機(jī)分配到局部缺血事件出現(xiàn)的時(shí)間；心絞痛類(lèi)別偏離基線(xiàn)的變化；一些脂質(zhì)參數(shù)從基線(xiàn)到治療結(jié)束時(shí)的百分變化；QOL測(cè)定(基于SF-36健康檢查的結(jié)果)；以及所有原因的死亡率。
樣品規(guī)?；讷@得可靠的統(tǒng)計(jì)檢測(cè)(以測(cè)試兩個(gè)組中局部缺血事件的發(fā)病率的差異)所需的患者數(shù)。此外，建議的樣品規(guī)模將為有功效的統(tǒng)計(jì)檢測(cè)(為了比較兩個(gè)組中局部缺血事件的時(shí)間和脂質(zhì)參數(shù)偏離基線(xiàn)的變化)提供合適的樣品規(guī)模。
假定常規(guī)護(hù)理組中發(fā)病率為35％，而阿托伐他汀組為20％的發(fā)病率；建議的樣品規(guī)模是340名患者(170名/組)。得出的該樣品規(guī)模為檢測(cè)兩個(gè)組中這些發(fā)病率的顯著性差異提供0.05顯著性水平(具有85％的效率)。在樣品規(guī)模的推導(dǎo)中，我們考慮預(yù)期5％的患者退出率。
將對(duì)全部隨機(jī)分配的患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。初級(jí)功效參數(shù)的分析初級(jí)功效參數(shù)被定義為局部缺血事件的發(fā)生率。將應(yīng)用Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)來(lái)比較兩個(gè)治療組中局部缺血發(fā)生率。所述檢驗(yàn)可為我們提供一種在調(diào)節(jié)模型中的其它變量時(shí)比較兩個(gè)組的比率的方法。還將產(chǎn)生具有95％置信界限的讓步比。
作為隨訪(fǎng)，我們將研究?jī)蓚€(gè)治療組之間第一次局部缺血事件的分布(定義如下) 描述統(tǒng)計(jì)將由治療組的局部缺血事件總數(shù)提供。次級(jí)功效參數(shù)分析將分析下列次級(jí)參數(shù)·從隨機(jī)分配到局部缺血事件出現(xiàn)的時(shí)間；·心絞痛類(lèi)別偏離基線(xiàn)的變化；·下列脂質(zhì)參數(shù)從基線(xiàn)到治療結(jié)束時(shí)的百分變化-LDL-C，-HDL-C，-總的膽固醇，-總的TG，-Apo B，-Apo Al，以及-Lp(a)·QOL測(cè)定；以及·所有原因的死亡率。
為了比較兩個(gè)治療組中至局部缺血事件發(fā)生的時(shí)間，我們將應(yīng)用Cox回歸分析在具有如下結(jié)構(gòu)的模型上進(jìn)行存活分析至局部缺血事件發(fā)生的時(shí)間＝I1I2試驗(yàn)治療；其中I1鑒別患單血管或雙血管疾病的患者；I2鑒別無(wú)癥狀或有癥狀的患者；試驗(yàn)是鑒別與患者相關(guān)的特定中心的指示劑變量；以及治療鑒別患者被隨機(jī)分配到其中的組。
應(yīng)用Cox回歸分析，我們將比較兩個(gè)組的生存時(shí)間，同時(shí)調(diào)節(jié)包含于模型中的伴隨變量并且考慮任何檢查過(guò)的觀(guān)察結(jié)果。對(duì)于檢查過(guò)的觀(guān)察結(jié)果生存時(shí)間定義為·如果患者在18個(gè)月隨訪(fǎng)期之前退出，我們將做各種嘗試接觸患者以便獲得發(fā)生局部缺血事件(如果發(fā)生的話(huà))的實(shí)際時(shí)間；如果我們未能成功地接觸患者，生存時(shí)間應(yīng)是從隨機(jī)分配到最后的接觸期的時(shí)間段；以及·如果在研究期間未發(fā)生局部缺血事件，那么，生存時(shí)間應(yīng)是從隨機(jī)分配到研究結(jié)束的時(shí)間段。
此外，將調(diào)查通過(guò)治療作用的試驗(yàn)。
應(yīng)用Kaplan和Meir給定的PL(乘積-極限)估計(jì)，我們將提供總的和每個(gè)中心內(nèi)具有95％置信界限的生存曲線(xiàn)的估計(jì)。此外，我們將為兩個(gè)治療組提供估計(jì)的生存曲線(xiàn)圖。
將應(yīng)用如下模型對(duì)心絞痛類(lèi)別偏離基線(xiàn)的變化、與上述脂質(zhì)參數(shù)相關(guān)的從基線(xiàn)到治療結(jié)束時(shí)的百分變化以及QOL測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析Y＝Y(jié)BI1I2試驗(yàn)治療；其中，I1和I2同上述定義；YB相應(yīng)于Y的基線(xiàn)值。
將產(chǎn)生每個(gè)參數(shù)、總的和每次試驗(yàn)內(nèi)百分變化的差異的95％置信界限。又一次地，我們將調(diào)查通過(guò)治療作用的試驗(yàn)。
為了比較兩個(gè)治療組之間所有原因的死亡率，我們將采用前面在初級(jí)功效參數(shù)的討論中提及的Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)。又一次地，將產(chǎn)生具有95％置信界限的讓步比。
其它有意義的參數(shù)包括·經(jīng)歷PTCA或其它再通操作的阿托伐他汀組患者隨后的局部缺血發(fā)病率將與再通操作/常規(guī)護(hù)理組的患者(該組的所有患者都經(jīng)歷了再通操作)相比較；·與2組相比，評(píng)價(jià)阿托伐他汀組中需要的PTCAs或其它再通操作次數(shù)；·在局部缺血事件發(fā)病率與LDL-C和甘油三酯測(cè)定結(jié)果之間的相關(guān)分析。
還有，將進(jìn)行初級(jí)功效參數(shù)的另外分析，該分析將排除那些在任一治療組中發(fā)生的和不是基于公開(kāi)標(biāo)記的治療部分中概述的介入準(zhǔn)則所需的CABG和再通操作。
前述研究結(jié)果證實(shí)了，用膽固醇減少劑積極地減少LDL可有效地防止或延遲對(duì)基于導(dǎo)管的換血管術(shù)的需要。在341名患者的試驗(yàn)中，只有13％用高劑量(80mg)阿托伐他汀治療的患者在隨后的18個(gè)月遭遇了不利的心臟事件，而21％的通過(guò)血管成形操作清除了阻塞的患者在相同時(shí)間內(nèi)遭遇了不利的心臟事件。阿托伐他汀治療的患者的LDL膽固醇從治療前的140mg/dL平均降到77mg/dL。這遠(yuǎn)低于130mg/dL的水平(被認(rèn)為是沒(méi)有患心臟病的人的靶值)，也遠(yuǎn)低于100mg/dL(具有心臟病癥狀的患者的閾值)。在研究過(guò)程中，用血管成形術(shù)治療的患者的LDL膽固醇降到約119mg/dL。本研究清楚地證明了，遠(yuǎn)低于100mg/dL目標(biāo)值的LDL水平是意外地更好和優(yōu)選的。結(jié)果證實(shí)了，通過(guò)施用有效量的膽固醇減少劑積極地減少LDL將能使患者放棄費(fèi)用高的血管成形術(shù)而不用擔(dān)心增大他們的心臟病發(fā)作的危險(xiǎn)。數(shù)據(jù)證實(shí)了，87％被隨機(jī)分配到阿托伐他汀治療組的患者(他們最初是血管成形術(shù)候選人)反而能在18個(gè)月的試驗(yàn)期間保持單獨(dú)的藥物療法，但沒(méi)有遭受任何不利的心血管事件。
權(quán)利要求
1.一種在患冠狀動(dòng)脈疾病的患者和需要這種治療的患者中防止或延遲基于導(dǎo)管的換血管術(shù)的方法，該方法包括，施用能引起LDL膽固醇積極地減少的有效量的膽固醇減少劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中，所述膽固醇減少劑是HMG-CoA還原酶抑制劑。
3.權(quán)利要求2的方法，其中，所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿托伐他汀、美伐他汀、塞瑞伐他汀(cerivastatin)、辛伐他汀、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀或其藥物上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求3的方法，其中，被施用的HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀或其藥物上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求4的方法，其中，被施用的阿托伐他汀的量是約50mg/天～約150mg/天。
6.權(quán)利要求5的方法，其中，阿托伐他汀以約80mg/天的劑量施用。
7.權(quán)利要求1的方法，其中，所述膽固醇減少劑是下式的羧基烷基醚 或其藥物上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求7的方法，其中，被施用的膽固醇減少劑是6，6′-氧代雙-(2，2-二甲基己酸)或其藥物上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求1的方法，其中，所述膽固醇減少劑選自非布貝特。
10.權(quán)利要求9的方法，其中，所述膽固醇減少劑選自氯貝特、吉非貝齊、非諾貝特、環(huán)丙貝特和苯扎貝特。
全文摘要
患冠狀動(dòng)脈疾病的患者積極地減少膽固醇防止或延遲對(duì)基于導(dǎo)管的換血管術(shù)的需要。
文檔編號(hào)A61K31/40GK1342072SQ99811629
公開(kāi)日2002年3月27日 申請(qǐng)日期1999年7月8日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月30日
發(fā)明者D·M·布萊克 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯公司