專利名稱：化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥物活性的哌啶衍生物、制備這些衍生物的方法、包含這些衍生物的藥物組合物以及這些衍生物作為活性治療劑的用途。本發(fā)明還提供了制備4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶的方法，該4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶可用作制備本發(fā)明某些化合物的中間體。
藥物活性哌啶衍生物在WO01/62728、WO01/62729和WO01/62757已有公開(kāi)。
趨化因子為趨化性細(xì)胞因子，由多種細(xì)胞釋放以將巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜伊紅粒細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞以及嗜中性粒細(xì)胞吸引至炎癥部位，并在免疫系統(tǒng)細(xì)胞的成熟中發(fā)揮重要作用。趨化因子在各類疾病和病癥(包括哮喘和應(yīng)變性疾病以及自身免疫病理(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)和動(dòng)脈粥樣硬化癥)的免疫和炎癥反應(yīng)中起著重要的作用。這些小分泌性分子是一個(gè)日益增長(zhǎng)的8-14kDa蛋白質(zhì)超家族的成員，其特征為保守的四個(gè)半胱氨酸基序?？蓪⑦@個(gè)趨化因子超家族主要分為呈現(xiàn)特性結(jié)構(gòu)基序的兩組，即Cys-X-Cys(C-X-X，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)家族。根據(jù)在NH-附近的半胱氨酸殘基對(duì)之間插入的單個(gè)氨基酸和序列類似性來(lái)區(qū)分這兩個(gè)家族。
C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細(xì)胞如白細(xì)胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒細(xì)胞活化肽2(NAP-2)的幾種有效化學(xué)引誘物和活化劑。
C-C趨化因子包括單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞但不包括嗜中性粒細(xì)胞的有效化學(xué)引誘物，如人單核細(xì)胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(活化調(diào)節(jié)、正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌)、嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白和巨嗜細(xì)胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趨化因子的作用由G-蛋白偶聯(lián)受體的亞族介導(dǎo)，其中這些受體為CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于調(diào)節(jié)這些受體的藥物可用于治療如前提到的那些病癥和疾病，所以這些受體代表藥物研制的好靶標(biāo)。
組胺為一種堿性胺，2-(4-咪唑基)-乙胺，由組氨酸經(jīng)組氨酸脫羧酶的作用而形成。該物質(zhì)可見(jiàn)于身體的絕大多數(shù)組織中，但是以高濃度存在于肺、皮膚和胃腸道中。在細(xì)胞水平的炎性細(xì)胞如肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞中儲(chǔ)存大量的組胺。目前已經(jīng)意識(shí)到，肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的脫粒以及隨后的組胺釋放為負(fù)責(zé)過(guò)敏過(guò)程臨床表現(xiàn)的基本機(jī)理。組胺通過(guò)對(duì)特異性的組胺G-蛋白偶聯(lián)受體的作用而發(fā)揮其作用，主要由三種類型，H1、H2和H3。組胺H1拮抗劑包括用于治療患有過(guò)敏性疾病尤其是鼻炎和風(fēng)疹的病人的最大一類藥物。H1拮抗劑可用來(lái)控制過(guò)敏反應(yīng)，通過(guò)例如阻滯組胺對(duì)毛細(xì)血管后微靜脈平滑肌的作用，導(dǎo)致脈管滲透性、滲出以及水腫減少。該拮抗劑還可阻滯組胺對(duì)c-型痛覺(jué)神經(jīng)纖維上的H1受體的作用，導(dǎo)致搔癢和打噴嚏減少。
已知病毒感染會(huì)引起肺部炎癥。實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)普通的感冒增加氣道粘膜分泌嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白增加。嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白滴入鼻中可以模擬出普通感冒的一些征兆和癥狀。(參見(jiàn)，GreiffL等Allergy(1999)54(11)1204-8[Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopicindividuals]和Kawaguchi M等Int.Arch.Allergy Immunol.(2000)122S1 44[Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection]。)本發(fā)明提供了式(I)的化合物 其中X為CH2、O、S(O)2或NR10；Y為一個(gè)鍵、CH2、NR35、CH2NH、CH2NHC(O)、CH(OH)、CH(NHC(O)R33)、CH(NHS(O)2R34)、CH2O或CH2S；Z為C(O)，或當(dāng)Y為一個(gè)鍵的時(shí)候，Z也可為S(O)2；R1為任選取代的芳基、為任選取代的雜環(huán)基或與苯環(huán)稠合的C4-6環(huán)烷基；R4為氫、C1-6烷基(任選被C3-6環(huán)烷基取代)或C3-6環(huán)烷基；R2、R3、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；m和n獨(dú)立地為0或1；R9為任選取代的芳基或?yàn)槿芜x取代的雜環(huán)基；R10、R32和R35獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；R33和R34為C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；
其中前述地芳基和雜環(huán)基部分，可能的情況下，任選被下列基因取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代、S(O)kR12、OC(O)NR13R14、NR15R16、NR17C(O)R18、NR19C(O)NR20R21、S(O)2NR22R23、NR24S(O)2R25、C(O)NR26R27、C(O)R28、CO2R29、NR30CO2R31、C1-6烷基(其本身任選被NHC(O)苯基單取代)、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、嗎啉基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、雜芳氧基或雜芳基(C1-4)烷氧基；其中任何前述苯基和雜芳基部分任選被鹵素、羥基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代；k和r獨(dú)立地為0、1或2；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29和R30獨(dú)立地為氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、CH2(C2-6鏈烯基)、C3-6環(huán)烷基、苯基(其本身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H，CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或雜環(huán)基(其本身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2，、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或者NR13R14、NR15R16、NR20R21、NR22R23、NR26R27可獨(dú)立地形成4-7員雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷(其本身任選被羥基或C1-4烷基取代)、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚三烯、1，4-嗎啉或1，4-哌嗪，后者在末端氮原子上任選被C1-4烷基取代；R12、R25、R28和R31獨(dú)立地為C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、CH2(C2-6鏈烯基)、苯基(其本身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中描述的環(huán))、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中描述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或雜環(huán)基(其本身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中描述的環(huán))、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中描述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；條件是當(dāng)X為CH2且m和n都為0的時(shí)候，則Y不為NR35；或其N(xiāo)-氧化物；或可藥用鹽、溶劑合物或其鹽的溶劑合物。
本發(fā)明的某些化合物可以不同異構(gòu)體的形式(如對(duì)映體、非對(duì)映體、幾何異構(gòu)體或互變體)存在。本發(fā)明涵蓋所有這些異構(gòu)體以及其任何比例的混合物。
合適的鹽包括酸加成鹽如鹽酸鹽、二氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、二乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
本發(fā)明的化合物可以溶劑合物(如水合物)的形式存在，本發(fā)明涵蓋所有這些溶劑合物。
鹵素包括氟、氯、溴和碘。
烷基基團(tuán)和烷基部分為直鏈或支鏈，并為，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。烷基優(yōu)選地包括1-6個(gè)碳原子。
鏈烯基為，例如，乙烯基或烯丙基。鏈烯基優(yōu)選地包括2-6個(gè)碳原子。
炔基為，例如，炔丙基。炔基優(yōu)選地包括2-6個(gè)碳原子。
環(huán)烷基為單環(huán)的并為，例如，環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。環(huán)烷基優(yōu)選地包括3-6個(gè)碳原子。
稠合至苯環(huán)的環(huán)烷基為，例如，二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯。
芳基優(yōu)選地為苯基或萘基。
雜環(huán)基為芳香的或非芳香的5或6員環(huán)，任選地稠合至一或多個(gè)其他的環(huán)，包括至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子；或其N(xiāo)-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。雜環(huán)基為，例如，呋喃基、噻吩基(也稱為甲硫基苯基(thiophenyl))、吡咯基、2，5-二氫吡咯基、噻唑、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、1，6-二氫吡啶基(例如在6-氧代-1，6-二氫吡啶基部分中)、嘧啶基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基(也稱為benzfuryl)、苯并[b]噻吩基(也稱為苯并噻吩基或苯并甲硫基苯基)、2，3-二氫苯并[b]噻吩基(例如在1，1-二氧代-2，3-二氫苯并[b]噻吩基部分中)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑、1，2-二氫苯并噻唑(例如在1H-苯并噻唑-2-酮-基部分中)、2，3-二氫苯并噻唑(例如在2，3-二氫苯并噻唑-2-酮-基部分中)、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(如咪唑并[1，2-a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并噁二唑基(也稱為苯并[1，2，3]噻二唑)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(也稱為2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、3，4-二氫-1H-2，1-苯并噻嗪基(例如在2-二氧代-3，4-二氫-1H-2，1-苯并噻嗪基部分中)、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)、嘌呤、3，7-二氫-嘌呤基(例如在3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮-8-基部分中)、喹啉基、異喹啉基、1，2-二氫異喹啉基(例如在2H-異喹啉-1-酮-基(或者稱1-氧代-1，2-二氫異喹啉基或1，2-二氫異喹啉基-1-酮)部分中)、二氮雜萘基(例如[1，6]二氮雜萘基或[1，8]二氮雜萘基)、1，4-二氫[1，8]二氮雜萘基(例如在1H-[1，8]二氮雜萘-4-酮-基部分)或苯并噻嗪基、4H-苯并[1，4]噻嗪基(例如在4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-基部分中)；或其N(xiāo)-氧化物(如吡啶N-氧化物)或其S-氧化物或S-二氧化物。1，2-二氫吡啶基(1，6-二氫吡啶基的另一種編號(hào)方法)也可存在于2-氧代-1，2-二氫吡啶基部分中；以及2，3-二氫-1H-吲唑基也可存在于3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑基部分中。
雜環(huán)基還包括肉啉基、二氮雜萘基，3，4-二氫二氮雜萘基(例如在4-氧代-3，4-二氫二氮雜萘基部分中)、苯并噁嗪基、2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪基(例如在3-氧代-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪基部分中)、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪基(例如在3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪基部分中)、異吲哚基、1，3-二氫-2H-異吲哚基(例如在1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚基部分中)、吡唑并三嗪基(例如吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪基)、吡嗪基、噠嗪基、9H-嘌呤基、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶基)、咪唑并苯并噻唑(例如咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑)、1，2，5-噁二唑基、咪唑并嘧啶基(例如咪唑并[1，2-a]嘧啶基)、喹啉基、1，2-二氫喹啉基(例如在2-氧代-1，2-二氫喹啉基部分中)或2，1，3-苯并噁二唑基(例如為1-氧化物)；或還可為其N(xiāo)-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。雜環(huán)基的其他實(shí)例為1，3-苯并噻唑、2，3-二氫-1，3-苯并噻唑(例如在2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑部分中)、4，5，6，7-四氫吲唑、2，3-二氫-1H-苯并咪唑(例如在2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑部分中)以及1，4-二氫喹啉(例如在4-氧代-1，4-二氫喹啉部分中)。
式(I)或(Ia)化合物的N-氧化物為，例如，1-氧基-哌啶基化合物。
雜芳基為芳香雜環(huán)基。因此，其為，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基1，2，3-苯并噁二唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱基、喹喔啉基、吡唑并吡啶、嘌呤、喹啉基、異喹啉基、二氮雜萘基、苯并噻嗪基、肉啉基、二氮雜萘基、苯并噁嗪基、異吲哚基、吡唑并三嗪基吡嗪基、噠嗪基、吡唑并嘧啶基、咪唑并苯并噻唑基、咪唑并嘧啶基喹啉基或2，1，3-苯并噁二唑基；或其N(xiāo)-氧化物(如吡啶N-氧化物)，或其S-氧化物或S-二氧化物。
鹵代烷基為帶有一或多個(gè)(如1～6)鹵素原子的烷基，并為，例如，CF3。烷氧基烷基為，例如，CH3OCH2、CH3CH2OCH2或CH3CH2O(CH2)2。鹵代烷氧基為帶有一或多個(gè)(如1～6)鹵素原子的烷氧基并為，例如，OCF3。烷氧基烷氧基為，例如，CH3OCH2O、CH3CH2OCH2O或CH3CH2O(CH2)2O。苯基烷基為，例如，芐基、苯乙-1-基或苯乙-2-基。苯基烷氧基為，例如芐氧基。雜芳基烷基為，例如，吡啶基甲基或嘧啶基甲基。雜芳氧基為，例如，吡啶氧基或嘧啶氧基。雜芳基烷氧基為，例如，吡啶基甲氧基或嘧啶基甲氧基。
一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中X為CH2、O、S(O)2或NR10；Y為一個(gè)鍵、CH2、NR35、CH2NH、CH2NHC(O)、CH(OH)、CH(NHC(O)R33)、CH(NHS(O)2R34)、CH2O或CH2S；Z為C(O)，或當(dāng)Y為一個(gè)鍵的時(shí)候Z也可為S(O)2；R1為任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基或與苯環(huán)稠合的C4-6環(huán)烷基；R4為氫、C1-6烷基(任選被C3-6環(huán)烷基取代)或C3-6環(huán)烷基；R2、R3、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；m和n獨(dú)立地為0或1；R9為任選取代的芳基或?yàn)槿芜x取代的雜環(huán)基；R10、R32、R33和R35獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；R34為C1-6烷基；其中前述地芳基和雜環(huán)基部分，在可能的情況下，任選被下列基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代、S(O)kR12、OC(O)NR13R14、NR15R16、NR17C(O)R18、NR19C(O)NR20R21、S(O)2NR22R23、NR24S(O)2R25、C(O)NR26R27、C(O)R28、CO2R29、NR30CO2R31、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、雜芳氧基或雜芳基(C1-4)烷氧基；其中任何前述苯基和雜芳基部分任選被下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；k和r獨(dú)立地為0、1或2；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29、R30和R31獨(dú)立地為氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、CH2(C2-6鏈烯基)、苯基(其本身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或雜環(huán)基(其本身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或者NR13R14、NR15R16、NR20R21、NR22R23、NR26R27可獨(dú)立地形成4-7員雜環(huán)、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚三烯、1，4-嗎啉或1，4-哌嗪，后者在末端氮原子上任選被C1-4烷基取代；R12、R25和R28獨(dú)立地為C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、CH2(C2-6鏈烯基)、苯基(其本身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的環(huán))、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或雜環(huán)基(其本身任選被取代鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的環(huán))、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)；條件是當(dāng)X為CH2且m和n都為0的時(shí)候則Y不為NR35；或其N(xiāo)-氧化物；或可藥用鹽，溶劑合物或其鹽的溶劑合物。
另一方面，本發(fā)明提供了式(Ia)化合物 其中X為CH2、O、S(O)2或NR10；R1為任選取代的芳基或?yàn)槿芜x取代的雜環(huán)基；R4為氫、C1-6烷基(任選被C3-6環(huán)烷基取代)或C3-6環(huán)烷基；R2、R3、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；m和n獨(dú)立地為0或1；R9為任選取代的芳基或?yàn)槿芜x取代的雜環(huán)基；R10為氫或C1-6烷基；其中前述地芳基和雜環(huán)基部分，在可能的情況下，任選被下列基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代S(O)kR12、OC(O)NR13R14、NR15R16、NR17C(O)R18、NR19C(O)NR20R21、S(O)2NR22R23、NR24S(O)2R25、C(O)NR26R27、C(O)R28、CO2R29、NR30C2R31、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、雜芳氧基或雜芳基(C1-4)烷氧基；其中任何前述苯基和雜芳基部分任選被下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；k和r獨(dú)立地為0、1或2；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29、R30和R31獨(dú)立地為氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、CH2(C2-6鏈烯基)、苯基(其本身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或雜環(huán)基(其本身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或者NR13R14、NR15R16、NR20R21、NR22R23、NR26R27可獨(dú)立地形成4-7員雜環(huán)、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚三烯、1，4-嗎啉或1，4-哌嗪，后者在末端氮原子上任選被C1-4烷基取代；R12、R25和R28獨(dú)立地為C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、CH2(C2-6鏈烯基)、苯基(其本身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中定義的環(huán))、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中定義的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中定義的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或雜環(huán)基(其本身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中定義的環(huán))、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中定義的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中定義的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或其N(xiāo)-氧化物；或可藥用鹽，溶劑合物或其鹽的溶劑合物。
另一方面本發(fā)明提供了式(I)化合物其中X為O；Y為一個(gè)鍵、CH2、NR35、CH2NH、CH(OH)、CH(NHC(O)R33)、CH(NHS(O)2R34)或CH2O；Z為C(O)，或當(dāng)Y為一個(gè)鍵的時(shí)候Z也可為S(O)2；R1為任選取代的苯基；R4為氫或C1-6烷基；R2、R3、R5、R6、R7和R8當(dāng)存在的時(shí)候，都為氫；m和n獨(dú)立地為0或1；R9為任選取代的芳基或?yàn)槿芜x取代的雜環(huán)基；R32和R35獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；R33和R34為C1-6烷基；其中前述苯基、芳基和雜環(huán)基部分，在可能的情況下，任選被下列基團(tuán)取代鹵素、氰基、羥基、氧代、S(O)2R12、NR15R16、NR17C(O)R18、S(O)2NR22R23、NR24S(O)2R25、C(O)NR26R27、CO2R29、C1-6烷基(其本身任選被NHC(O)苯基單取代)、CF3、OCF3、苯基或雜芳基；其中任何前述苯基和雜芳基部分任選被下列基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或CF3；R15、R16、R17、R18、R22、R23、R24、R26、R27和R29獨(dú)立地為氫、C1-6烷基(任選被取代羥基)或C3-6環(huán)烷基；或者NR22R23可形成氮雜環(huán)丁烷環(huán)(其本身任選被羥基或C1-4烷基取代)；R12和R25獨(dú)立地為C1-6烷基或苯基；或其可藥用鹽。
另一方面，R1為苯基，任選被鹵素(尤其是氟或氯)、氰基、C1-4烷基(尤其是甲基)、C1-4烷氧基(尤其是甲氧基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2NH(C3-6環(huán)烷基)、C(O)2(C1-4烷基)、C(O)NH(C1-4烷基)或C(O)NH2(例如一、二或三)取代。
另一方面，R1為苯基，任選被鹵素(尤其是氟或氯)、氰基、C1-4烷基(尤其是甲基)或C1-4烷氧基(尤其是甲氧基)(例如一、二或三)取代。另一方面R1為任選被一、二或三個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基氟、氯、甲基或氰基。另一方面R1為任選被一、二或三個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基氟、氯或甲基。因此，R1為，例如，2-甲基-4-氯苯基、3-甲基-2，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-氯苯基或4-氯苯基。另一方面，R1為3，4-二氯苯基。
另一方面X為O。
另一方面Y為一個(gè)鍵。
另一方面Z為C(O)。
另一方面m為0。
另一方面n為0。
另一方面m和n都為0。
另一方面R4為氫或C1-6烷基(如甲基)。另一方面R4為氫。
另一方面R2、R3、R5、R6、R7和R8都為氫；并且另一方面n為0，且R2、R3、R5和R6都為氫。
另一方面R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8當(dāng)存在的時(shí)候，都為氫。
另一方面，R9為單-或二-取代的苯基、未取代的雜環(huán)基或單-或二-取代的雜環(huán)基，取代基選自上述描述的那些。
另一方面R9為任選取代的雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基為噻吩基、吡咯基、噻唑、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、1，2，5-噁二唑基、吡啶基、1，6-二氫吡啶基(例如在6-氧代-1，6-二氫吡啶基或2-氧代-1，2-二氫吡啶基部分中)、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、2，3-二氫-1H-吲唑基(例如在3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑基部分中)、咪唑并吡啶基(如咪唑并[1，2-a]吡啶基)、2，1，3-苯并噻二唑基、喹喔啉基、喹啉基、1，2-二氫喹啉基(例如在2-氧代-1，2-二氫喹啉基部分中)、1，4-二氫喹啉(例如在4-氧代-1，4-二氫喹啉成分中)、異喹啉基、1，2-二氫異喹啉基(例如在2H-異喹啉-1-酮-基(或者稱為1-氧代-1，2-二氫異喹啉基或1，2-二氫異喹啉基-1-酮)成分中)、肉啉基、3，4-二氫二氮雜萘基(例如在4-氧代-3，4-二氫二氮雜萘基部分中)、2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪基(例如在3-氧代-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪基部分中)、3，4-氫-2H-1，4-苯并噁嗪基(例如在3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪基部分中)、1，3-二氫-2H-異吲哚基(例如在1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚基部分中)、吡唑并三嗪基(例如吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶基)、咪唑并苯并噻唑(例如咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑)、咪唑并嘧啶基(例如咪唑并[1，2-a]嘧啶基)或2，1，3-苯并噁二唑基(例如為1-氧化物)、1，3-苯并噻唑、2，3-二氫-1，3-苯并噻唑(例如在2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑成分中)、4，5，6，7-四氫吲唑或2，3-二氫-1H-苯并咪唑(例如在2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑成分中)。
另一方面芳基(如苯基)或雜環(huán)基R9被一或多個(gè)下述基團(tuán)未取代或取代氧代(可能的情況下)、鹵素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2或OCF3。
另一方面當(dāng)R9為雜環(huán)基的時(shí)候，其為任選取代的噻吩基、喹啉基、1，2-二氫喹啉基、1，3-苯并噻唑、2，3-二氫-1，3-苯并噻唑、咪唑并[1，2-a]吡啶基、異喹啉基或1，2-二氫異喹啉基；或1，2-二氫吡啶酮、1，6-二氫吡啶酮、吡唑基、吡咯基或吲哚基。
另一方面R9為苯基或雜環(huán)基(如上述任何地方所定義)，其每一基團(tuán)都任選被下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基、氰基、氧代、氨基、C1-4烷基(其本身任選被S(O)2(C1-4烷基)或S(O)2苯基取代)、C1-4烷氧基、S(O)kR12{其中k為0、1或2(優(yōu)選2)；且R12為C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C3-7環(huán)烷基(C1-4烷基)(如環(huán)丙基甲基)或苯基}、C(O)NH2、NHS(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)或S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中定義的環(huán))。
另一方面R32為氫。
另一方面R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29、R30和R31獨(dú)立地為氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、CH2(C2-6鏈烯基)，、苯基(其本身任選被鹵素或C1-4烷基取代)或雜環(huán)基(其本身任選被鹵素或C1-4烷基取代)；且R12、R25和R28獨(dú)立地為C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)，CH2(C2-6鏈烯基)、苯基(其本身任選被鹵素或C1-4烷基取代)或雜環(huán)基(其本身任選被鹵素或C1-4烷基取代)。
另一方面，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29和R30獨(dú)立地為氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、CH2(C2-6鏈烯基)、苯基(其本身任選被鹵素或C1-4烷基取代)或雜環(huán)基(其本身任選被鹵素或C1-4烷基取代)；且R12、R25、R28和R31獨(dú)立地為C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、CH2(C2-6鏈烯基)、苯基(其本身任選被鹵素或C1-4烷基取代)或雜環(huán)基(其本身任選被鹵素或C1-4烷基取代)。
另一方面R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29和R30獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；并且R12、R25、R28和R31獨(dú)立地為C1-6烷基(任選被羥基取代)或苯基。
另一方面R10為氫。
另一方面R35為氫或C1-6烷基(如甲基)；(例如R35為氫)。
另一方面R33為C1-6烷基(如甲基)。
另一方面R34為C1-6烷基(如甲基)。
另一方面本發(fā)明提供了式(I)或(Ia)化合物，其中R1為任選被2個(gè)鹵素原子(如氯)取代的苯基；X為O；m為0；n為0或1；R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8都為氫；且R9為苯基、噻吩基、喹啉基、1，3-苯并噻唑、2，3-二氫-1，3-苯并噻唑、咪唑并[1，2-a]吡啶基或1，2-二氫異喹啉基，任選被S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)、鹵素(例如氯或氟)、NH2、C1-4烷氧基(如OCH3)、氰基或，可能的情況下，氧代基團(tuán)取代。
另一方面本發(fā)明提供了式(I)或(Ia)化合物，其中R1為苯基，任選被1或2個(gè)鹵素(如氯)取代，或被1或2鹵素(如氯)和C1-4烷基(如甲基)取代；X為O；m為0；n為0或1；R2、R3、R4、R5和R6，以及，當(dāng)存在的時(shí)候，R7和R8都為氫；且R9為苯基、噻吩基、喹啉基、1，3-苯并噻唑、2，3-二氫-1，3-苯并噻唑、咪唑并[1，2-a]吡啶基、1，2-二氫異喹啉基、1，2-二氫吡啶基、1，6-二氫吡啶基或吡唑基，所有基團(tuán)任選被S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(以及兩個(gè)烷基可結(jié)合一起形成氮雜環(huán)丁烷環(huán))、鹵素(例如氯或氟)、NH2、C1-4烷基(如CH3)、C1-4烷氧基(如OCH3)、CF3、氰基或，當(dāng)可能的情況下，氧代基團(tuán)所取代。
另一方面本發(fā)明提供了式(I)或(Ia)化合物，其中R1為苯基，任選被1或2個(gè)鹵素(如氯)取代，并任選被0或1個(gè)C1-6烷基(如甲基)取代；X為O；m為0；n為0或1；R2、R3、R4、R5和R6，以及，當(dāng)存在的時(shí)候，R7和R8都為氫；且R9為苯基、噻吩基、喹啉基、1，3-苯并噻唑、2，3-二氫-1，3-苯并噻唑、咪唑并[1，2-a]吡啶基、1，2-二氫異喹啉基、1，2-二氫吡啶基、1，6-二氫吡啶基、吡唑基、吡咯基或吲哚基，所有這些基團(tuán)任選被S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、鹵素(例如氯或氟)、NH2、C1-4烷氧基(如OCH3)、C1-4烷基(如甲基)、CF3、OCF3、氰基或，當(dāng)可能的時(shí)候，氧代基團(tuán)所取代。
另一方面本發(fā)明提供了式(I)或(Ia)化合物，其中R1為苯基，任選被1或2個(gè)鹵素(如氯)取代，以及任選被0或1個(gè)C1-6烷基(如甲基)取代；X為O；m為0；n為0或1；R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8都為氫；且R9為苯基、噻吩基、喹啉基、1，3-苯并噻唑、2，3-二氫-1，3-苯并噻唑、咪唑并[1，2-a]吡啶基或1，2-二氫異喹啉基，所有基團(tuán)任選被S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)、鹵素(例如氯或氟)、NH2、C1-4烷氧基(如OCH3)、C1-4烷基(如甲基)、CF3、OCF3、氰基或，當(dāng)可能的時(shí)候，氧代基團(tuán)所取代。
另一方面本發(fā)明提供了式(I)或(Ia)化合物，其中R9為異喹啉基、1-氧代-1，2-二氫異喹啉基、喹啉基、2-氧代-1，2-二氫喹啉基、2-氧代-1，2-二氫吡啶基、6-氧代-1，6-二氫吡啶基或吡唑基；各基團(tuán)任選被鹵素(如氟)、C1-4烷基(如甲基或乙基)、CF3、C1-4烷氧基(如甲氧基)、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2或OCF3取代。
另一方面本發(fā)明提供了式(I)或(Ia)化合物，其中R9為異喹啉基、1-氧代-1，2-二氫異喹啉基、喹啉基或2-氧代-1、2-二氫喹啉基；各基團(tuán)任選被鹵素(如氟)、C1-4烷基(如甲基或乙基)、CF3、C1-4烷氧基(如甲氧基)、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)或OCF3取代。
另一方面R9為1-氧代-1，2-二氫異喹啉基，任選被鹵素(如氟)、C1-4烷基(如甲基或乙基)、CF3、C1-4烷氧基(如甲氧基)、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)或OCF3取代。或者，R9為2-氧代-1、2-二氫喹啉基，任選被鹵素(如氟)、C1-4烷基(如甲基或乙基)、CF3、C1-4烷氧基(如甲氧基)、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)或OCF3取代。
另一方面R9為氧代-取代的二氫吡啶基(如6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基、2-氧代-1，2-二氫吡啶-5-基或2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基)、氧代-取代的二氫異喹啉基(如1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-基)、氧代-取代的二氫二氮雜萘基(如4-氧代-3，4-二氫二氮雜萘-1-基)、吡嗪基(如吡嗪-4-基)、吡咯基(如吡咯-3-基)或吲哚基(如吲哚-3-基)，各基團(tuán)不被進(jìn)一步取代或被下列基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素(如氯或氟)、C1-4烷基(如甲基)、CF3或C3-5環(huán)烷基(如環(huán)丙基)。
另一方面R9為氧代-取代的二氫吡啶基(如6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基，2-氧代-1，2-二氫吡啶-5-基或2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基)、氧代-取代的二氫異喹啉基(如1-氧代-1，2-二氫異喹啉基-4-基)或吡嗪基(如吡嗪-4-基)，各基團(tuán)不被進(jìn)一步取代或被下列基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素(如氯或氟)、C1-4烷基(如甲基)或CF3。
式(I)或(Ia)化合物的實(shí)例為N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(甲磺?；?苯甲酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4-(甲磺?；?苯甲酰胺；2-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4-(甲磺?；?苯甲酰胺；4-氨基-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-甲氧基苯甲酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-(甲磺?；?苯甲酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-(甲磺?；?噻吩-2-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}喹啉-6-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺乙酸鹽；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；3-氰基-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯甲酰胺；N-{4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-3-羥基丁基}-2-(甲磺?；?苯甲酰胺；N-{4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-3-羥基丁基}-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；4-氨基-N-{4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-3-羥基丁基}-3-甲氧基苯甲酰胺；N-{4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丁基}-2-(甲磺?；?苯甲酰胺；N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(甲磺?；?苯甲酰胺；N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(甲磺?；?苯甲酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-[(甲基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；3，5-雙(乙?；被?-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯甲酰胺；3-(乙?；被?-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯甲酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1H-吡唑-4-羧酰胺；2-(乙?；被?-5-溴-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯甲酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}喹啉-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1H-吲哚-4-羧酰胺；2-(乙?；被?-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯甲酰胺；2-(乙酰基氨基)-5-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯甲酰胺；2-(乙?；被?-4-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯甲酰胺；5-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-[(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺；4-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-[(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺；2-氨基-4-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯甲酰胺；5-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-羧酰胺；2-(氨基磺?；?-4-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯甲酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1H-吲唑-3-羧酰胺；1-叔丁基-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4，5，6，7-四氫-2H-吲唑-3-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}肉啉-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-羥基喹啉-4-羧酰胺；N-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4-氧代-3，4-二氫二氮雜萘-1-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1H-吲哚-3-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(甲磺?；?苯甲酰胺；N-{(2R)-3-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-N-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-N-甲基-1H-吲唑-3-羧酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-N-甲基-4-氧代-3，4-二氫二氮雜萘-1-羧酰胺；苯甲酸，3-[[2-[[(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基丙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]-，甲基酯；丙酰胺，N-[2-[[2-[[(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基丙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]苯基]-；丙酰胺，N-[2-[[2-[[(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基丙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]苯基]-；(2S)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-羥基-2-苯基乙酰胺；2-[2-({(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨基)-2-氧代乙氧基]苯甲酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(3-氧代-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-甲氧基苯甲酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(甲基氨基)苯甲酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}煙酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}異煙酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-羥基煙酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(1H-吲哚-3-基)乙酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4，7-二甲基吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}吡嗪-2-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-9H-嘌呤-6-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}喹啉-6-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(嘧啶-2-基硫基)乙酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-氟-1H-吲哚-2-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-苯基-1，3-噁唑-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-羥基吡啶-2-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-羥基吡啶-2-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1H-吲哚-5-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1H-咪唑-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1H-吲哚-6-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1H-吲哚-7-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯甲酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3，4-雙(甲磺?；?苯甲酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-吡啶-3-基乙酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-羥基-1H-吲哚-2-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-(甲磺?；?-1H-吲哚-2-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}喹喔啉-6-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1，8-二氮雜萘基-2-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-羥基-1H-吲唑-6-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺；2-(1H-苯并咪唑并1-1-基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}乙酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-羧酰胺；6-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-[(4-甲基嘧啶-2-基)硫基]乙酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4-羥基喹啉-2-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}喹啉-8-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1，6-二氮雜萘基-2-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，1，3-苯并噁二唑-5-羧酰胺1-氧化物；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-羧酰胺；4-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1H-吡唑-3-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-苯基-1，3-噁唑-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺；(2R)-2-(乙酰基氨基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-苯基乙酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(2-羥基苯基)乙酰胺；(2R)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-[(甲磺酰基)氨基]-2-苯基乙酰胺；(2S)-2-(乙?；被?-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-苯基乙酰胺；(2S)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-[(甲磺?；?氨基]-2-苯基乙酰胺；1-{(R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-鄰甲苯基-脲；1-{(R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-對(duì)甲苯基-脲；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}-2-氧代-1，2-二氫喹啉-4-羧酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}-4-氧代-3，4-二氫二氮雜萘-1-羧酰胺；(2S)-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}-2-羥基-2-苯乙酰胺；N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-((2R)-3-{4-[2-(氨基羰基)-3，4-二氯苯氧基]哌啶-1-基}-2-羥基丙基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；3-氰基-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯磺酰胺；5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨基)-磺?；鵠-2-甲氧基苯甲酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-磺酰胺乙酸鹽；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，4-二氟苯磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}甲烷磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-苯基甲烷磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4-甲氧基苯磺酰胺；N-({5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺；4-氰基-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯磺酰胺；N-{5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨基)磺?；鵠-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}噻吩-2-磺酰胺；4-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨基)磺?；鵠苯甲酸；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，5-二甲氧基苯磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4-(苯基磺?；?噻吩-2-磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-(1，3-噁唑-5-基)噻吩-2-磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]噻吩-2-磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3，5-二甲基異噁唑-4-磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，1，3-苯并噻二唑-4-磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，1，3-苯并噁二唑-4-磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-異噁唑-3-基噻吩-2-磺酰胺；甲基3-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨基)磺?；鵠噻吩-2-羧酸酯；2，6-二氯-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-甲基苯磺酰胺；3-氯-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}丙烷-2-磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}丙烷-1-磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-磺酰胺；3-氯-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-甲基苯磺酰胺；甲基5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨基)磺?；鵠-2-甲基-3-糠酸酯；甲基5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨基)磺?；鵠-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；5-氯-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}噻吩-2-磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-嗎啉-4-基吡啶-3-磺酰胺；N-{2-氯-4-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二羥基喹喔啉-6-磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，4-二甲氧基苯磺酰胺；
5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨基)磺?；鵠-2-甲氧基苯甲酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-甲基苯磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-羥基喹喔啉-6-磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}吡啶-3-磺酰胺；4′-氰基-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}聯(lián)苯-2-磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；4-乙酰基-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4-(甲磺?；?苯磺酰胺；2-氯-4-氰基-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯磺酰胺；N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；N-[(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酰胺；N-{(2S)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽；N-{(2S)-3-{4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-{(2S)-3-{4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-7-[(甲基氨基)磺?；鵠-1-氧代-1，2-二氫并喹啉-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-7-{[(2-羥基乙基)氨基]磺酰基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽；7-[(環(huán)丙基氨基)磺?；鵠-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；7-(氮雜環(huán)丁-1-基磺酰基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽；7-(氨基磺酰基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-7-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-7-[(3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁-1-基)磺酰基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽；N-[(2R)-3-(4-{3，4-二氯-2-[(環(huán)丙基氨基)羰基]苯氧基}哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽；N-{(2R)-3-[4-(3-氯-4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-((2R)-2-羥基-3-{4-[4-(甲磺?；?苯氧基]哌啶-1-基}丙基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-((2R)-3-{4-[2-(氨基羰基)-4-氯苯氧基]哌啶-1-基}-2-羥基丙基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-[(2R)-3-(4-{4-氯-2-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；甲基5-氯-2-{[1-((2R)-2-羥基-3-{[(1-氧代-1，2-二氫iso喹啉-4-基)羰基]氨基}丙基)哌啶-4-基]氧基}苯甲酸酯乙酸鹽；N-((2R)-3-{4-[2-(氨基磺酰基)-3，4-二氯苯氧基]哌啶-1-基}-2-羥基丙基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺三氟乙酸鹽；N-[(2R)-3-(4-{3，4-二氯-2-[(甲基氨基)磺?；鵠苯氧基}哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽；
N-[(2R)-3-(4-{3，4-二氯-2-[(環(huán)丙基氨基)磺?；鵠苯氧基}哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽；N-{(2R)-3-[4-(3-氯-4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-7-(甲磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-{4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}-6-(甲基磺?；?-1H-吲哚-3-羧酰胺；N-{(2R)-3-{4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-(甲基磺?；?-1H-吲哚-3-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-7-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-7-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-(甲磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-(甲磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-7-(甲磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-7-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽；N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-7-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-(甲磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；N-((2R)-3-{4-[3，4-二氯-2-(甲磺?；?苯氧基]哌啶-1-基}-2-羥基丙基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氫吡啶-3-羧酰胺乙酸鹽；N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氫吡啶-3-羧酰胺乙酸鹽；N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氫吡啶-3-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-1(2H)-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-{4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基}-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫-2-甲基異喹啉-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-{4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-1，2-二氫-1-甲基喹啉-4-羧酰胺；N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-8-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺；或，N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-8-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺。
式(I)或(Ia)化合物的制備可通過(guò)將式(II)化合物 其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R32、m和n如上所定義(i)當(dāng)Y為一個(gè)鍵、CH2、NR35、CH2NH、CH2NHC(O)、CH(OH)、CH(NHCOR33)、CH(NHSO2R34)、CH2O或CH2S，Z為C(O)，R35不為氫且，R33和R34如上所定義，與式(IIIa)化合物L(fēng)1-CO-Y-R9(IIIa)
其中R9如上所定義且L1為離去基團(tuán)(例如羥基或氯離去基團(tuán))在堿(例如二異丙基乙基胺)存在下，任選在偶聯(lián)劑(例如溴-三-吡咯烷鏻六氟磷酸鹽、PyBrOP或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽)的存在下進(jìn)行反應(yīng)；以及，(ii)當(dāng)Y為NH且Z為C(O)的時(shí)候，與式(IIIb)化合物反應(yīng) 其中R9如上所定義。
(iii)當(dāng)Y為一個(gè)鍵且Z為S(O)2的時(shí)候，與式(IIIc)化合物在堿(例如吡啶)存在下反應(yīng)L1-S(O)2-R9(IIIc)其中R9如上所定義且L1為離去基團(tuán)(例如羥基或氯離去基團(tuán))。
式(II)化合物可按照WO00/58305或WO01/77101中記載的方法進(jìn)行制備或?qū)⑹?IV)化合物 其中X和R1如上所定義，與下述化合物進(jìn)行反應(yīng)而進(jìn)行制備(i)當(dāng)m和n為0，R2、R3、R5和R6為氫，且R4和R32如式(I)中定義，與式(V)化合物反應(yīng) 其中L2為離去基團(tuán)(例如氯或3-硝基苯磺酸基(nosyloxy){3-NO2-C6H4-S(O)2O-，})，然后與氨、胺R32-NH2反應(yīng)或與疊氮鈉反應(yīng)然后用例如，三苯膦進(jìn)行還原；(ii)當(dāng)m和n為0，R2和R3為氫且R4、R5、R6和R32如式(I)中定義，與式(VI)化合物反應(yīng) 其中P1和P2單獨(dú)地或一起為適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基(例如一起形成鄰苯二甲酰胺)，或者P1或P2為R32，隨后進(jìn)行脫保護(hù)，例如當(dāng)P1和P2形成鄰苯二甲酰胺的時(shí)候，用肼進(jìn)行；(iii)當(dāng)m為0，n為1，R2和R3為氫且R4、R5、R6、R7、R8和R32如式(I)中定義的時(shí)候，與式(VII)化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中P1和P2獨(dú)立地或一起為適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基(例如一起形成鄰苯二甲酰胺)，或P1或P2為R32隨后進(jìn)行脫保護(hù)，例如當(dāng)P1和P2形成鄰苯二甲酰胺的時(shí)候，用肼進(jìn)行；(iv)當(dāng)m和n為1，R2和R3為氫且R4、R5、R6、R7、R8和R32如式(I)中定義，與式(VIII)化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中L2如式(V)中定義且P1和P2獨(dú)立地或一起為適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基(例如一起形成鄰苯二甲酰胺)，或P1或P2為R32，隨后進(jìn)行脫保護(hù)，例如當(dāng)P1和P2形成鄰苯二甲酰胺的時(shí)候，用肼進(jìn)行；(v)當(dāng)m為1且n為0，R2和R3為氫，R5和R6獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，且R4和R32如式(I)中定義，與式(IX)化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中L2如式(V)中定義且P1和P2獨(dú)立地或一起為適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基(例如一起形成鄰苯二甲酰胺)，或P1或P2為R32，隨后進(jìn)行脫保護(hù)，例如當(dāng)P1和P2形成鄰苯二甲酰胺的時(shí)候，用肼進(jìn)行；(vi)當(dāng)m為1且n為0，R2、R3、R5和R6為氫且R4和R32如式(I)中定義，與式(X)化合物進(jìn)行反應(yīng)
其中L2為離去基團(tuán)(例如溴)，然后與氨、胺R32-NH2進(jìn)行反應(yīng)或與疊氮鈉反應(yīng)并隨后用例如，三苯膦進(jìn)行還原；(vii)當(dāng)m為1且n為0，R2、R3、R5和R6獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，且R1、R4和R32如式(I)中定義，與式(XI)化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中P1和P2獨(dú)立地或一起為適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基(例如一起形成鄰苯二甲酰胺)，或P1或P2為R32，然后用氫化物還原(例如用硼氫化鈉)，或加入適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)金屬物質(zhì)(例如R4MgX，其中X為鹵化物)；或，(viii)當(dāng)m為1且n為1，R2、R3、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，且R1、R4和R32如式(I)中定義，與式(XII)化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中P1和P2獨(dú)立地或一起為適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基(例如一起形成鄰苯二甲酰胺)，或P1或P2為R32，然后進(jìn)行氫化物還原(例如用硼氫化鈉)，或通過(guò)加入適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)金屬物質(zhì)(例如R4MgW，其中W為鹵化物)。
當(dāng)m為0且n為0，R2、R3、R5和R6獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，式(II)化合物的制備按照下述方法進(jìn)行將式(XIII)化合物 其中X和R1如式(I)中定義，且L3為氫或離去基團(tuán)(例如乙氧基、N，O-二甲基羥基胺)，與式(XIV)化合物進(jìn)行反應(yīng)M-CR5R6-CO-L4(XIV)其中M表示金屬(例如Li或Na)且L4為氨基(例如銨)，然后重排(例如用苯基碘二乙酸鹽，Tetrahedron Letters，2001，42，1449.)以及適當(dāng)?shù)倪€原(例如用硼氫化鈉)，或加入適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)金屬(例如R4MgW，其中W為鹵化物)。
當(dāng)m為0，n為1且R2、R3、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，式(II)化合物的制備可按下述方法進(jìn)行將式(XX)化合物
其中X、R1和R4如上式(I)中定義且Z為醛保護(hù)基(例如羥基氰或二硫雜環(huán)己烷)，與式(XXI)化合物CR5R6＝CR7R8-C(O)-L5(XXI)其中R5、R6、R7和R8如上所述，且L5為烷氧基或氨基(例如乙氧基或銨)在堿(例如LDA或n-丁基鋰)存在下進(jìn)行反應(yīng)，然后水解去除基團(tuán)L5、重排(例如用苯基碘二乙酸鹽)以及適當(dāng)?shù)倪€原(例如用硼氫化鈉)，或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)金屬加成(例如R4MgW，其中W為鹵化物)。
式(V)化合物可按照下述方式制備將式(XXII)化合物 與過(guò)酸(例如間氯過(guò)苯甲酸)或利用Sharpless不對(duì)稱環(huán)氧化條件(J.Am.Chem.Soc.1980，102，5974-5976)，然后將醇活化成離去基團(tuán)(例如為3-硝基苯磺酸基(nosyloxy))。
式(VI)化合物可通過(guò)下述方式制備(a)當(dāng)R5和R6都為氫，將式(XXIII)化合物 與過(guò)酸(例如間氯過(guò)苯甲酸)或利用Sharpless不對(duì)稱環(huán)氧化條件，然后，例如，通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)利用鄰苯二甲酰亞胺、1，1-(偶氮二羰基)二哌啶和三丁基膦進(jìn)行反應(yīng)(Tetrahedron Lett.1993，34，1639)。
(b)當(dāng)R5和R6獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基的時(shí)候，將式(XXIV)化合物 其中P1和P2獨(dú)立地或一起為合適的保護(hù)基(例如它們一起形成鄰苯二甲酰胺)，或者P1或者P2為R32，與硫葉立德(例如三甲基锍甲基葉立德，J.Am.Chem.Soc.1965，87，1353-1364)；或鏻葉立德(例如三苯基鏻甲基葉立德)進(jìn)行反應(yīng)；然后利用過(guò)酸(例如間氯過(guò)苯甲酸)使所得的烯烴進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)。
式(VII)化合物可按下述方法進(jìn)行制備將式(XXV)化合物
其中P1和P2獨(dú)立地或一起為合適的保護(hù)基(例如它們一起形成鄰苯二甲酰亞胺)，或者P1或者P2為R32，與硫葉立德(例如三甲基锍甲基葉立德，J.Am.Chem.Soc.1965，87，1353-1364)；或鏻葉立德(例如三苯基鏻甲基葉立德)進(jìn)行反應(yīng)；然后利用過(guò)酸(例如間氯過(guò)苯甲酸)使所得的烯烴進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)。
式(VIII)化合物可按下述方式制備得到將式(XXV)化合物與乙酸乙酯的陰離子(可用二異丙基氨基鋰處理乙酸乙酯得到)反應(yīng)，然后還原得到的酯，或用，例如，烯烴的乙烯基鎂格林雅以及隨后的硼氫化(例如cathecholborane)/氧化(例如過(guò)氧化氫)。
式(IX)化合物可從式(XXIV)化合物按照與化合物(VIII)同樣的方法進(jìn)行制備。
式(X)化合物可通過(guò)將式(XXVI)化合物 與過(guò)酸(例如間氯過(guò)苯甲酸)反應(yīng)，然后將伯醇選擇性活化成離去基團(tuán)(例如3-硝基苯磺酸基)而進(jìn)行制備。
此外，式(I)和(Ia)化合物的制備可用下述方法或其改進(jìn)方法進(jìn)行上面描述的路線、本技術(shù)領(lǐng)域中描述的方法或下述實(shí)施例。上述中間體是市售的或可利用本技術(shù)領(lǐng)域中的技術(shù)或其改進(jìn)方法進(jìn)行制備。
另一方面本發(fā)明提供了制備4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶的方法，包括下述步驟a.將4-羥基哌啶與合適的堿在合適的溶劑中在室溫反應(yīng)；以及，b.將產(chǎn)生的混合物與1，2-二氯-4-氟苯一起在50-90℃，或在使用的溶劑回流狀態(tài)下加熱。
另一方面本發(fā)明提供了制備4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶的方法，包括將4-羥基哌啶與適當(dāng)?shù)膲A{如堿金屬(優(yōu)選鈉或鉀)C1-10烷氧化物[如C4-10叔醇鹽(例如C4-6叔醇鹽)]，例如叔丁醇鉀或鉀3，7-二甲基-3-辛醇鹽}在合適的溶劑中{如醚[例如四氫呋喃或甲基叔丁基酯]、芳香溶劑[如甲苯]或這些溶劑的混合物}在室溫(10-30℃)進(jìn)行反應(yīng)；將產(chǎn)生的混合物與1，2-二氯-4-氟苯一起在50-90℃，或在使用的溶劑回流溫度下進(jìn)行加熱。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶的方法，包括將4-羥基哌啶與適當(dāng)?shù)膲A{如堿金屬(優(yōu)選鈉或鉀)C1-10醇鹽(如C4-10叔醇鹽)，例如C1-6醇鹽(如C4-6叔醇鹽)，例如叔丁醇鉀}在合適的溶劑中{如醚[例如四氫呋喃或甲基叔丁基酯]、芳香溶劑[如甲苯]或這些溶劑的混合物}在室溫(10-30℃)進(jìn)行反應(yīng)，并將產(chǎn)生的混合物在50-90℃，或使用的溶劑的回流溫度下加熱，并加入1，2-二氯-4-氟苯。
叔醇鹽的實(shí)例為叔丁醇鉀和3，7-二甲基-3-辛醇鉀。
另一方面本發(fā)明提供了制備式(I)和式(Ia)化合物的合成方法。
這里定義的式(VI)、(VII)和(VIII)中間體是新的并且這些中間體及其制備方法，構(gòu)成了本發(fā)明的其他的特征。
本發(fā)明的化合物具有作為藥物的活性，特別是作為趨化因子受體(尤其是CCR3)活性調(diào)節(jié)劑，并可用于治療自體免疫、炎性、增生性或過(guò)度增生疾病，或免疫調(diào)節(jié)疾病(包括移植器官或組織排斥以及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS))。
一方面，這些疾病的實(shí)例為(1)(呼吸道)氣道的阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支氣管、過(guò)敏性、內(nèi)源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是久喘或綿延難治的哮喘(例如晚期哮喘或氣道高反應(yīng)性)}；支氣管炎{如嗜酸性的支氣管炎}；急性、過(guò)敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或結(jié)核性鼻炎；季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)或血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎；結(jié)節(jié)??；農(nóng)夫肺和相關(guān)的疾??；鼻息肉??；纖維化肺或特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；止咳活性；氣道炎癥相關(guān)的慢性咳嗽或醫(yī)源性誘導(dǎo)的咳嗽的治療；(2)(骨頭和關(guān)節(jié))關(guān)節(jié)炎包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性關(guān)節(jié)炎、血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病(如強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎或萊特病)、貝赫切特病、Sjogren氏綜合征或全身性硬化癥；(3)(皮膚和眼睛)牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、Phemphigus、泡狀Phemphigus、大皰性表皮松解癥、蕁麻疹、血管胚層癥(angiodermas)、紅斑血管炎、皮膚的嗜酸粒細(xì)胞增多、葡萄膜炎、斑禿或春季結(jié)膜炎；
(4)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏性腸病或食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)，其在遠(yuǎn)離消化道起作用(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；(5)(同種異體移植物排斥)下列的急性和慢性疾病例如腎、心臟、肝臟、肺、骨髓、皮膚或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主??；和/或(6)(其它組織或疾病)阿耳茨海默病、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、狼瘡病(如紅斑狼瘡或全身性紅斑狼瘡)、全身性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、重癥肌無(wú)力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細(xì)胞增多筋膜炎、高IgE綜合征、麻瘋病(如瘤型麻風(fēng))、牙周病、惡性皮膚網(wǎng)狀細(xì)胞增多綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癲或月經(jīng)周期紊亂。
本發(fā)明化合物也為H1拮抗劑并可用于治療過(guò)敏性疾病。
本發(fā)明化合物也可用來(lái)控制通常稱為感冒的癥狀和/或征狀(例如普通感冒或流行性感冒或其他相關(guān)的呼吸病毒感染的癥狀和/或征狀)。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供了式(I)或(Ia)化合物，或其可藥用鹽或其溶劑合物，在治療(包括預(yù)防)溫血?jiǎng)游?如人)的方法中的用途。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供了一種在需要此種治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥姓{(diào)節(jié)趨化因子受體活性(尤其是CCR3受體活性)，或拮抗H1的方法，所述方法包括向所述動(dòng)物施用有效量的式(I)或(Ia)的化合物、或其可藥用鹽或其溶劑合物。
本發(fā)明還提供了式(I)或(Ia)的化合物、或其可藥用鹽或其溶劑合物作為藥物的用途。
另一方面本發(fā)明提供了式(I)或(Ia)的化合物、或其可藥用鹽或其溶劑合物在制備用于治療(例如在溫血?jiǎng)游锶缛酥姓{(diào)節(jié)趨化因子受體活性(尤其是CCR3受體活性)，或拮抗H1)的藥物中的用途。
本發(fā)明提供了式(I)或(Ia)的化合物、或其可藥用鹽或其溶劑合物在制備用于治療溫血?jiǎng)游锶缛酥邢率黾膊∷幬镏械挠猛?1)(呼吸道)氣道的阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支氣管、過(guò)敏性、內(nèi)源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是久喘或綿延難治的哮喘(例如晚期哮喘或氣道高反應(yīng)性)}；支氣管炎{如嗜酸性的支氣管炎}；急性、過(guò)敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或結(jié)核性鼻炎；季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)或血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎；結(jié)節(jié)病；農(nóng)夫肺和相關(guān)的疾??；鼻息肉??；纖維化肺或特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；止咳活性；氣道炎癥相關(guān)的慢性咳嗽或醫(yī)源性誘導(dǎo)的咳嗽的治療；(2)(骨頭和關(guān)節(jié))關(guān)節(jié)炎包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性關(guān)節(jié)炎、血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病(如強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎或萊特病)、貝赫切特病、Sjogren氏綜合征或全身性硬化癥；(3)(皮膚和眼睛)牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、Phemphigus、泡狀Phemphigus、大皰性表皮松解癥、蕁麻疹、血管胚層癥(angiodermas)、紅斑血管炎、皮膚的嗜酸粒細(xì)胞增多、葡萄膜炎、斑禿或春季結(jié)膜炎；(4)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏性腸病或食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)，其在遠(yuǎn)離消化道起作用(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；(5)(同種異體移植物排斥)下列的急性和慢性疾病例如腎、心臟、肝臟、肺、骨髓、皮膚或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或(6)(其它組織或疾病)阿耳茨海默病、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、狼瘡病(如紅斑狼瘡或全身性紅斑狼瘡)、全身性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、重癥肌無(wú)力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細(xì)胞增多筋膜炎、高IgE綜合征、麻瘋病(如瘤型麻風(fēng))、牙周病、惡性皮膚網(wǎng)狀細(xì)胞增多綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癲或月經(jīng)周期紊亂。
另一方面式(I)或(Ia)化合物，或其可藥用鹽，可用于治療哮喘{如支氣管、過(guò)敏性、內(nèi)源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是久喘或綿延難治的哮喘(例如晚期哮喘或氣道高反應(yīng)性)}；或鼻炎{包括急性、過(guò)敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，如包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或結(jié)核性鼻炎；季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)或血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎}。
另一方面式(I)或(Ia)化合物，或其可藥用鹽可用于治療哮喘。
本發(fā)明還提供了式(I)或(Ia)化合物、或其可藥用鹽在用于制備用于治療哮喘或鼻炎的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了一種治療溫血?jiǎng)游锶缛酥汹吇蜃咏閷?dǎo)的疾病狀態(tài)(尤其是CCR3介導(dǎo)的疾病狀態(tài)尤其是哮喘)的方法，所述方法包括向需要此種治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式(I)或(Ia)化合物、或其可藥用鹽或其溶劑合物。
為了用本發(fā)明的化合物、或其可藥用鹽或其溶劑合物治療溫血?jiǎng)游锶缛?，特別是調(diào)節(jié)趨化因子受體(例如CCR3受體)活性或拮抗H1，所述成分通常按照標(biāo)準(zhǔn)的制藥規(guī)范配制成藥物組合物。
因此，另一方面本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包括式(I)或(Ia)的化合物、或其可藥用鹽或其溶劑合物(活性成分)以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。另一方面本發(fā)明提供了一種制備所述組合物的方法，包括將活性成分與可藥用佐劑、稀釋劑或載體進(jìn)行混合。根據(jù)給藥方式不同，藥物組合物優(yōu)選地包括0.05～99％w(重量百分比)，更優(yōu)選地0.05～80％w，還更優(yōu)選0.10～70％w，并甚至更優(yōu)選地0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于總組合物。
本發(fā)明的組合物對(duì)需要治療的疾病狀態(tài)可以標(biāo)準(zhǔn)的方式進(jìn)行給藥，例如通過(guò)局部(如對(duì)肺和/或氣道或?qū)ζつw)、經(jīng)口、直腸或腸胃外給藥。為了實(shí)現(xiàn)這些目的，本發(fā)明化合物可以本技術(shù)領(lǐng)域中公知的方式配制成，例如，氣霧劑、干粉制劑、片劑、膠囊、糖漿、散劑、顆粒、水性或油性溶液或懸浮液、(液態(tài))乳劑、可分散粉末、栓劑、軟膏劑、乳膏劑、滴劑以及無(wú)菌注射水或油溶液或懸浮液的形式。
合適的本發(fā)明的藥物組合物為適于口服的單位劑量形式，例如片劑或膠囊劑，其包含0.1mg～1g的活性成分。
另一方面本發(fā)明的藥物組合物為適于靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)給藥的形式。
例如，每個(gè)病人可接受0.01mgkg-1～100mgkg-1化合物的靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)劑量，優(yōu)選0.1mgkg-1～20mgkg-1，組合物可以每天1～4次進(jìn)行給藥。靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)劑量可通過(guò)推注的方式進(jìn)行給藥?；蛘哽o脈內(nèi)劑量可通過(guò)一段時(shí)間連續(xù)輸注進(jìn)行給藥?；蛘呙總€(gè)病人接受相當(dāng)于日腸胃外劑量的日口服劑量，所述組合物每天給藥1～4次。
本發(fā)明將通過(guò)下述非限制性實(shí)施例進(jìn)行舉例說(shuō)明，其中，除非另有說(shuō)明(i)引用的數(shù)據(jù)有1HNMR并且以主要判斷質(zhì)子δ值的形式，以相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基甲硅烷(TMS)的百萬(wàn)分之一(ppm)給出，所述數(shù)值在300MHz<p>表5
*1采用實(shí)施例6中采用的相似方式，區(qū)別在于使用表5中所示的原材料，制備水包油類型乳液。將獲得的乳液采用液氮冷凍和然后由冷凍干燥器(“EYELAFD-81”，Tokyo Rikakikai的產(chǎn)品)處理，由此制備粉末油脂。
*2混合除油脂以外的表5中所示的原材料。向獲得的混合物中，然后分批加入油脂和將它們混合。在加入完成之后，將混合物攪拌到均勻，由此制備粉末油脂。
步驟2(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇 將(S)-2-[3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基丙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(4g)的乙醇(100ml)溶液用20ml一水合肼處理，并將得到的混合物回流3小時(shí)。將反應(yīng)冷卻并過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)并將產(chǎn)物進(jìn)行層析(乙酸乙酯)黃色油狀的標(biāo)題化合物(2.5g)，放置后固化。
MS(APCI)319/321(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)7.31(1H，d)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.00(1H，app.sept.)，3.74-3.62(1H，m)，2.94-2.84(1H，m)，2.82(1H，d)，2.72-2.61(1H，m)，2.65(1H，d)；2.60-2.49(1H，m)，2.46-2.21(3H，m)，2.06-1.91(2H，m)，1.90-1.72(2H，m)。
制備24-氨基-1-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丁-2-醇步驟12-{4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-3-羥基丁基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 將4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶(WO 0058305，WO 0177101)(4.40g)和2-(2-環(huán)氧乙烷-2-基乙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(J.Med.Chem.1979，22(6)，631-9.5.00g)在乙醇(50ml)中的混合物在60℃攪拌12小時(shí)。冷卻混合物并放置過(guò)夜。過(guò)濾收集形成的晶體，用冷乙醇洗滌并真空干燥得到白色固體的小標(biāo)題化合物(3.0g)。
MS(APCI)463/465(M+H)+1H NMRδ(DMSO)7.90-7.80(4H，m)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.97(1H，dd)，4.53-4.33(2H，m)，3.80-3.69(1H，m)，3.69-3.58(2H，m)，2.77-2.60(2H，m)，2.38-2.17(4H，m)，1.94-1.84(2H，m)，1.85-1.75(1H，m)，1.65-1.50(3H，m)。
步驟24-氨基-1-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丁-2-醇 將2-{4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-3-羥基丁基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(3.00g)在乙醇(75ml)以及35％肼水溶液(15ml)中的混合物加熱回流4小時(shí)。將混合物冷卻下來(lái)，真空去除溶劑。將殘留物用溫?zé)岬亩燃淄檠心?。過(guò)濾去除白色的固體并將濾液用硫酸鈉干燥。過(guò)濾混合物，蒸發(fā)溶劑得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(2.10g)，不經(jīng)進(jìn)一步的純化直接用于下一步驟。
MS(APCI)333/335(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)7.29(1H，d)，6.96(1H，d)，6.76(1H，dd)，4.40-4.25(1H，m)，3.95-3.85(1H，m)，3.20-3.00(2H，m)，2.96-2.79(1H，m)，2.78-2.63(1H，m)，2.60-2.45(1H，m)，2.41-2.23(3H，m)，2.10-1.88(2H，m)，1.88-1.70(3H，m)，1.70-1.58(1H，m)。
制備31-氨基-4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丁-2-醇步驟14-(3，4-二氯苯氧基)-1-(2-環(huán)氧乙烷-2-基乙基)哌啶 將4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶(WO 0058305，WO 0177101)(2.00g)、2-(2-溴乙基)環(huán)氧乙烷(J.Am.Chem.Soc.1981，103，7520-8)(1.36g)以及碳酸鉀(2.2g)在丙酮(20ml)中的混合物在50℃攪拌12小時(shí)。真空去除溶劑。將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。將混合物過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑得到黃色油狀的小標(biāo)題化合物(2.50g)，不經(jīng)進(jìn)一步的純化直接用于下一步驟。
MS(APCI)316/318(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)7.31(1H，d)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.27(1H，d五重峰)，3.02-2.95(1H，m)，2.78(1H，t)，2.77-2.68(2H，m)，2.57-2.49(3H，m)，2.39-2.24(2H，m)，2.03-1.94(2H，m)，1.87-1.75(2H，m)，1.77-1.72(1H，m)，1.73-1.61(1H，m)。
步驟21-氨基-4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丁-2-醇 在密封的金屬管中，將4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(2-環(huán)氧乙烷-2-基乙基)哌啶(1.00g)在7N氨水的甲醇(25ml)的溶液在70℃加熱12小時(shí)。真空去除溶劑，并將殘留物在硅膠上純化(0～10％7N氨水的甲醇溶液/二氯甲烷)得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.55g)。
MS(APCI)333/335(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)7.31(1H，d)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.36-4.27(1H，m)，3.79-3.70(1H，m)，2.93-2.78(1H，m)，2.76-2.59(5H，m)，2.61-2.50(1H，m)，2.37-2.27(1H，m)，2.03-1.90(2H，m)，1.89-1.76(2H，m)，1.74-1.61(1H，m)，1.54-1.46(1H，m)。
制備4(2R)-1-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇 按照制備1中描述的方法進(jìn)行制備。
1H NMRδ(CD3OD)7.13(2H，d)，6.80(2H，d)，4.26(1H，七重峰)，3.68-3.59(1H，m)，2.77-2.65(2H，m)，2.62(1H，dd)，2.46(1H，dd)，2.38-2.24(4H，m)，1.95-1.85(2H，m)，1.73-1.61(2H，m)。
制備5(2R)-1-氨基-3-[4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇 按照制備1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)303/305(M+H)+1H NMRδ(CD3OD)7.32(1H，t)，6.86(1H，dd)，6.77(1H，ddd)，4.40(1H，五重峰)，3.74(1H，ddd)，2.87-2.75(2H，m)，2.72(1H，dd)，2.56(1H，dd)，2.50-2.37(4H，m)，2.08-1.95(2H，m)，1.85-1.72(2H，m)。
制備6(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇 按照制備1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)287(M+H)+1H NMRδ(CD3OD)7.14(1H，dt)，6.87(1H，ddd)，6.75-6.69(1H，m)，4.35(1H，七重峰)，3.80-3.71(1H，m)，2.88-2.75(2H，m)，2.75(1H，dd)，2.58(1H，dd)，2.51-2.34(4H，m)，2.07-1.94(2H，m)，1.85-1.71(2H，m)。
制備72R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇.
步驟14-(3，4-二氯苯氧基)哌啶將4-羥基哌啶(50g，494mmol)滴加到室溫和氮?dú)夥障聰嚢璧氖宥〈尖?110.9g，990mmol)的THF(900ml)懸浮液中。將混合物加熱回流并用30分鐘滴加1，2-二氯-4-氟苯(98g，594mmol)。將混合物攪拌回流1小時(shí)，然后冷卻到室溫，用乙酸乙酯(500ml)稀釋并用水(500ml)洗滌。將有機(jī)層進(jìn)一步用乙酸乙酯(500ml)稀釋并用1M鹽酸(200ml)萃取。將水萃取物通過(guò)滴加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH＞10，并用叔丁基甲基醚(750ml)萃取兩次。將有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮得到暗色油狀的小標(biāo)題化合物，直接用于下一步驟。
MS(ESI)246/248(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)7.31(1H，d)，7.00(1H，d)，6.78(1H，dd)，4.29-4.37(1H，m)，3.15(2H，dt)，2.75(2H，td)，1.97-2.03(2H，m)，1.60-1.70(2H，m)。
替代性步驟14-(3，4-二氯苯氧基)哌啶將4-羥基哌啶(50g，494mmol)在THF(200ml)中的稀淤漿加入到室溫?cái)嚢柘碌氖宥〈尖?110.9g，990mmol)在THF(650ml)中的懸浮液中，并用THF(50ml)洗滌。將得到的混合物在氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘。加入1，2-二氯-4-氟苯(98g，594mmol)并將得到的混合物加熱回流90分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入水(500ml)。分層并從有機(jī)級(jí)分中去除溶劑。然后將物質(zhì)在MTBE和10％檸檬酸水溶液之間分配。分層并將水層進(jìn)一步用MTBE(2×250ml)洗滌。將水相加入10N NaOH溶液堿化至pH＞10，并將產(chǎn)物萃取到乙酸異丙酯中(2×300ml)。將有機(jī)物用鹽水(300ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮得到暗色油狀的小標(biāo)題化合物，直接用于下一步驟(109.1g，90％)。
步驟2(2S)-1-疊氮基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇 將(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(21.1g，81.3mmol)的DMF(300ml)溶液用三乙胺(22.6ml，163.0mmol)處理，然后加入4-(3，4-二氯苯氧基)-哌啶(20g，81.3mmol)。將混合物在60℃攪拌過(guò)夜。向混合物中加入疊氮鈉(16g，243.9mmol)，并將混合物再攪拌72小時(shí)。將溶液小心地真空濃縮并將殘留物用水(600ml)稀釋，用乙酸乙酯(1500ml)萃取。將有機(jī)層用水(500ml)洗滌兩次，然后用鹽水(200ml)洗滌并真空濃縮得到油狀物。
步驟3(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇將從步驟2得到的油狀物溶解在濕四氫呋喃(225ml)中，并用三苯膦(53.3g，203mmol)處理。將反應(yīng)在60℃加熱并攪拌4小時(shí)。真空去除溶劑，將殘留物再溶解于2N鹽酸(1000ml)中并將水層用乙酸乙酯萃取(3次700ml)。將水相用2N氫氧化鈉溶液堿化并用二氯甲烷萃取(3次1000ml)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。粗物質(zhì)經(jīng)層析純化(8％7N氨水的甲醇溶液/DCM)得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(17g)。
MS(APCI)319/321(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)7.31(1H，d)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.0(1H，app.sept.)，3.74-3.62(1H，m)，2.94-2.84(1H，m)，2.82(1H，d)，2.72-2.61(1H，m)，2.65(1H，d)，2.60-2.49(1H，m)，2.46-2.21(3H，m)，2.06-1.91(2H，m)，1.90-1.72(2H，m)。
制備8
(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇步驟1(2S)-1-氯-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇 將(S)-(+)-表氯醇(3.50ml，44.7mmol)加入到攪拌的4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶(10.0g，40.6mmol)的乙醇(50ml)溶液中。20小時(shí)后，加入水(50ml)。將混合物繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后過(guò)濾收集沉淀的固體，用水洗滌并在50℃真空干燥2小時(shí)得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)338/340/342/344(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)7.31(1H，d)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.28-4.33(1H，m)，3.89-3.96(1H，m)，3.54-3.62(3H，m)，2.84-2.92(1H，m)，2.65-2.72(1H，m)，2.45-2.59(3H，m)，2.32-2.36(1H，m)，1.90-2.01(2H，m)，1.77-1.87(2H，m)。
步驟2(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇 將氫氧化鈉(1.62g，40.6mmol)的甲醇(200ml)溶液加入到前述步驟的產(chǎn)物中，并在所有固體溶解后將混合物攪拌1小時(shí)。加入氨水溶液(28％，80ml)并在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌3天。真空濃縮溶液至100ml體積然后溶解在鹽酸(0.5M，800ml)中，并用乙醚萃取(2×200ml)。將水萃取液過(guò)濾以除去不溶雜質(zhì)然后加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)堿性并用二氯甲烷萃取(4×200ml)，將兩相混合物過(guò)濾以進(jìn)一步去除不溶的雜質(zhì)。將有機(jī)萃取液在無(wú)水硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并加壓蒸發(fā)得到油狀的標(biāo)題化合物(10.6g)。
MS(APCI)319/321(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)7.31(1H，d)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.0(1H，app.sept.)，3.74-3.62(1H，m)，2.94-2.84(1H，m)，2.82(1H，d)，2.72-2.61(1H，m)，2.65(1H，d)，2.60-2.49(1H，m)，2.46-2.21(3H，m)，2.06-1.91(2H，m)，1.90-1.72(2H，m)。
制備9(2S)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-甲基丙-2-醇
利用[(2R)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲基-3-硝基苯磺酸酯按，照制備7(步驟2和3)中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)333/335(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)7.30(1H，d)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.38-4.30(1H，m)，3.48(2H，s)，2.96-2.78(2H，m)，2.62-2.30(4H，m)，2.00-1.90(2H，m)，1.85-1.72(2H，m)，1.25(3H，s)。
制備10(2R)-1-氨基-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-哌啶-1-基]丙-2-醇 按照制備7(步驟2和3)中描述的方法，從4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-哌啶進(jìn)行制備。
MS(ESI)299/301(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)7.12-7.05(2H，m)，6.87(1H，d)，4.39(1H，七重峰)，3.77-3.70(1H，m)，2.84-2.72(2H，m)，2.71(1H，dd)，2.55(1H，dd)，2.50-2.39(2H，m)，2.40(1H，d)，2.39(1H，d)，2.18(3H，s)，2.04-1.95(2H，m)，1.86-1.75(2H，m)。
制備116-({1-[(2R)-3-氨基-2-羥基丙基]哌啶-4-基}氧基)-2，3-二氯苯甲酰胺 步驟14-[2-(氨基羰基)-3，4-二氯苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯 在氮?dú)夥?70℃下，向攪拌的4-[3，4-二氯苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(7.0g，20.3mmol)的干燥THF(250ml)溶液中，滴加仲丁基鋰(18ml，1.3M的環(huán)己烷溶液)。將溶液在該溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后用固體二氧化碳小球(過(guò)量)處理。撤去冷浴并將混合物劇烈攪拌同時(shí)用1小時(shí)溫?zé)嶂潦覝亍＠^續(xù)1小時(shí)后，將溶液濃縮至約50ml體積，然后在碳酸氫鈉溶液和乙醚之間分配。將水相進(jìn)一步用乙醚洗滌(3×)，然后酸化至pH4并用二氯甲烷萃取(3×)。將合并的萃取物干燥(硫酸鎂)并濃縮。將粗制的羧酸(2.5g，6.4mmol)用羰基-1，1-二咪唑(1.25g，7.7mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液在室溫處理72小時(shí)粗制的咪唑化物，將其真空濃縮，再溶解于乙醇(20ml)中并用35％氨水(20ml)在100℃高壓加熱2小時(shí)。將混合物緩慢冷卻至室溫使標(biāo)題化合物結(jié)晶。將結(jié)晶產(chǎn)物過(guò)濾并用水洗滌。從乙醇/水中重結(jié)晶得到小標(biāo)題化合物(1.90g)。
MS(APCI)289/291(M+H-BOC)+1H NMRδ.(CDCl3)7.40(1H，d)，6.83(1H，d)，5.91(1H，s)，5.73(1H，s)，4.52(1H，m)，3.59(2H，m)，3.41(2H，m)，1.86(4H，m)，1.43(9H，s)。
步驟22，3-二氯-6-(哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺 向攪拌的4-[-[2-(氨基羰基)-3，4-二氯苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.8g，4.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入三氟乙酸(10ml)。室溫30分鐘后，將溶液真空濃縮并在飽和的碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷之間分配。將水層進(jìn)一步用二氯甲烷萃取三次并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)萃取物干燥(無(wú)水碳酸鉀)并濃縮得到白色固體的小標(biāo)題化合物(1.15g)。
MS(APCI)289/291(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)7.49(1H，d)，7.09(1H，d)，4.65(1H，M)，3.15(2H，m)，2.84(2H，m)，2.02(2H，m)，1.82(2H，m)。
步驟36-({1-[(2R)-3-氨基-2-羥基丙基]哌啶-4-基}氧基)-2，3-二氯苯甲酰胺步驟a向攪拌的2，3-二氯-6-(哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺(1.1g，3.8mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，加入三乙胺(1.06ml.7.6mmol)和(2R)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(1.0g，3.8mmol)，并將混合物在60℃加熱3小時(shí)。加入疊氮鈉(1.0g，15.2mmol)并將該溫度繼續(xù)保持48小時(shí)。將混合物真空濃縮(防爆保護(hù))幾乎至干，并將產(chǎn)物在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將水層再用二氯甲烷萃取然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(無(wú)水碳酸鉀)并真空濃縮。
步驟b將產(chǎn)物再溶解于四氫呋喃(50ml)中并用水(5ml)和三苯膦(2.4g)處理。將混合物在60℃加熱4小時(shí)，然后真空濃縮。將產(chǎn)物在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配。將水萃取物進(jìn)一步用乙酸乙酯洗滌，然后用48％氫氧化鈉溶液堿化至pH11。水層用二氯甲烷萃取(3×)，并將合并的有機(jī)萃取物干燥(無(wú)水碳酸鉀)并真空濃縮得到粗制胺產(chǎn)物，不經(jīng)進(jìn)一步的純化直接用于下一步驟(參見(jiàn)實(shí)施例132)。
制備12(R)-1-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-甲基氨基-丙-2-醇 將4-(3，4-二氯苯氧基)-1-[(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基]哌啶(1g，3.31mmol)和甲基胺(2.56ml，40％的H2O溶液，33.1mmol)的乙醇(15ml)溶液在60℃在密封容器中加熱16小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑并將殘留物經(jīng)快速柱層析純化，用8％7M氨水甲醇液的二氯甲烷溶液洗脫得到標(biāo)題化合物(875mg)。
MS(APCI)333/335(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)7.31(1H，d)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.32-4.26(1H，m)，3.86-3.80(1H，m)，2.91-2.86(1H，m)，2.71-2.65(2H，m)，2.65(1H，dd)，2.56-2.51(2H，m)，2.54(1H，dd)，2.48-2.42(2H，m)，2.46(3H，s)，2.38-2.27(3H，m)。
制備13(2R)-1-氨基-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇 按照制備10中描述的方法，利用4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-哌啶進(jìn)行制備。
MS(APCI)333/335(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)7.25(2H，d)，6.94(2H，d)，4.54-4.37(1H，m)，3.88-3.71(1H，m)，3.35-3.24(2H，m)，2.93-2.72(4H，m)，2.72-2.57(1H，m)，2.08-1.90(2H，m)，1.92-1.75(2H，m)。
制備14(2S)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇 按照制備7中描述的方法，利用(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯進(jìn)行制備。
MS(ESI)319/321(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)7.30(1H，d)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.36-4.24(1H，m)，3.75-3.65(1H，m)，2.94-2.78(2H，m)，2.70-2.60(2H，m)，2.59-2.51(1H，m)，2.41-2.25(3H，m)，2.03-1.93(2H，m)，1.87-1.77(2H，m)。
制備15(2R)-1-氨基-2-甲基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇.
步驟12-[[(2R)-2-甲基環(huán)氧乙烷基]甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 向(2S)-(2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基)甲基3-硝基苯磺酸酯(1.913g，7mmoles)的干燥二甲基甲酰胺(15ml)溶液中，加入鄰苯二甲酰亞胺鉀(1.304g，7mmoles)。將混合物在50℃攪拌5小時(shí)，然后冷卻至室溫。將得到的混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將水相用乙酸乙酯(2×100ml)洗滌并將合并的有機(jī)萃取物用水(3×100ml)、飽和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮得到粗制的橙色蠟狀物。經(jīng)層析純化(硅酸，20％乙酸乙酯的異己烷溶液)得到白色固體的小標(biāo)題化合物(0.864g)。
MS(ESI)189(M-CO)+1H NMRδ.(CDCl3)7.90-7.85(2H，m)，7.78-7.71(2H，m)，4.02(1H，d)，3.71(1H，d)，2.82(1H，d)，2.62(1H，d)，1.39(3H，s)。
步驟22-[(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 將4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶(0.985g，4mmoles)、2-[[(2R)-2-甲基環(huán)氧乙烷基]甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(0.869g，4mmoles)和三乙胺(0.809g，1.12ml，8mmoles)的乙醇(20ml)溶液在50℃攪拌5小時(shí)。將得到的溶液冷卻至室溫并真空濃縮得到粗制的黃色膠狀物?？焖賹游?硅膠，2％的7N氨水甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑)得到黃色油狀的小標(biāo)題化合物(1.24g)。
MS(APCI)463/465/467(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)7.89-7.85(2H，m)，7.76-7.72(2H，m)，7.30(1H，d)，6.98(1H，d)，6.78(1H，dd)，4.27-4.21(1H，m)，3.88(1H，d)，3.70(1H，d)，3.43(1H，bd s)，2.96-2.81(2H，m)，2.60-2.42(4H，m)，1.95-1.89(2H，m)，1.80-1.70(2H，m)，1.15(3H，s)。
步驟3(2R)-1-氨基-2-甲基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇 向2-[(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(278mg，0.6mmoles)的乙醇(5ml)溶液中，加入甲胺水溶液(40％wt.水溶液，6ml)。將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后真空濃縮得到粗制的黃色玻璃狀物質(zhì)。將該玻璃狀物質(zhì)溶解在甲醇(2ml)中，加入到IsoluteFlash SCX筒(2g)中，用甲醇(25ml)和7N氨水甲醇液(25ml)洗滌。真空濃縮氨水甲醇液得到黃色玻璃狀的標(biāo)題化合物(165mg)。
MS(ESI)333/335/337(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)7.31(1H，d)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.29-4.21(1H，m)，2.96-2.80(2H，m)，2.60-2.30(4H，m)，2.00-1.90(3H，m)，1.85-1.75(3H，m)，1.13(3H，s)。
制備167-(氯磺酰基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸
將1-氧代-7-磺酸-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸(5g)加入到氯磺酸(25ml)中。將混合物在100℃加熱84小時(shí)，然后攪拌下緩慢滴加到冰上。將混合物過(guò)濾并將殘留物用水和醚洗滌并干燥得到淺黃色固體7-(氯磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸(7.5g)。
MS(APCI)286(M-H)-1H NMR δ.(DMSO)11.81(1H，d)，8.79(1H，d)，8.48(1H，d)，8.03(1H，d)，7.96(1H，dd)。
制備177-[(甲基氨基)磺?；鵠-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸 將7-(氯磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸(1g)加入到甲胺(60ml)中并將混合物攪拌18小時(shí)。加入濃鹽酸酸化混合物，過(guò)濾得到為淺黃色固體的7-[(甲基氨基)磺?；鵠-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸(0.84g)。
MS(APCI)283(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)12.93(1H，s)，12.13(1H，d)，9.03(1H，d)，8.61(1H，d)，8.16(1H，d)，8.12(1H，dd)，7.65(1H，q)，2.43(3H，d)。
制備181，2-二氫-7-[[(2-羥基乙基)氨基]磺?；鵠-1-氧代-4-異喹啉羧酸 將7-(氯磺酰基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸(1g)加入到乙醇胺(3ml)的四氫呋喃(3ml)中并將混合物攪拌18小時(shí)。加入鹽酸以酸化混合物，過(guò)濾得到白色固體的1，2-二氫-7-[[(2-羥基乙基)氨基]磺?；鵠-1-氧代-4-異喹啉羧酸。
MS(APCI)313(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)12.92(5H，s)，12.12(5H，s)，9.01(6H，d)，8.62(6H，s)，8.16(13H，d)，8.13(13H，dd)，7.81(6H，t)，4.67(5H，s)，3.39-3.25(84H，m)，2.81(13H，q)。
制備197-[(環(huán)丙基氨基)磺酰基]-1，2-二氫-1-氧代-4-異喹啉羧酸 將7-(氯磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸(1g)加入到環(huán)丙胺(3ml)的四氫呋喃(20ml)溶液中，并將混合物攪拌18小時(shí)。加入鹽酸以酸化混合物，過(guò)濾得到白色固體的7-[(環(huán)丙基氨基)磺酰基]-1，2-二氫-1-氧代-4-異喹啉羧酸。
MS(APCI)307(M-H)-1H NMRδ.(DMSO)12.93(1H，s)，12.13(1H，d)，9.03(1H，d)，8.65(1H，d)，8.16(1H，d)，8.14(1H，dd)，8.08(1H，d)，2.13(1H，d六重峰)，0.48(2H，td)，0.39-0.34(2H，m)。
制備207-(氮雜環(huán)丁-1-基磺酰基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸 將7-(氯磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸(1g)加入到氮雜環(huán)丁烷(0.7ml)和二異丙基乙胺(0.4ml)的四氫呋喃(5ml)和乙腈(5ml)溶液中，并將混合物攪拌72小時(shí)然后蒸發(fā)。將固體從甲醇中結(jié)晶然后將鹽酸加入以酸化混合物，過(guò)濾得到白色固體的7-(氮雜環(huán)丁-1-基磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸。
MS(APCI)309(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)12.99(1H，s)，12.21(1H，d)，9.12(1H，d)，8.54(1H，d)，8.20(1H，d)，8.16(1H，dd)，3.70(4H，t)，1.99(2H，五重峰)。
制備217-(氨基磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸 將7-(氯磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸(1g)加入到0.880氨水(60ml)中并將混合物攪拌18小時(shí)。將濃鹽酸加入以酸化混合物，過(guò)濾得到白色固體的7-(氨基磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸。
MS(APCI)269(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)12.91(1H，s)，12.08(1H，d)，8.99(1H，d)，8.68(1H，d)，8.16(1H，dd)，8.14(1H，d)，7.53(2H，s)。
制備227-[(二甲基氨基)磺?；鵠-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸 將7-(氯磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸(0.8g)加入到二甲基胺(15ml)中，并將混合物攪拌18小時(shí)。將混合物用濃鹽酸酸化，然后過(guò)濾得到白色固體的7-[(二甲基氨基)磺?；鵠-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸。
MS(APCI)295(M-H)-1H NMRδ.(DMSO)12.96(1H，s)，12.19(1H，d)，9.07(1H，d)，8.50(1H，d)，8.18(1H，d)，8.11(1H，dd)，2.65(6H，s)。
制備237-[(3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁-1-基)磺?；鵠-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸 將7-(氯磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸(1g)、二異丙基乙基胺(3ml)和3-甲基氮雜環(huán)丁-3-醇鹽酸鹽(0.8g)的四氫呋喃(8ml)溶液在55℃加熱3天。將混合物用鹽酸酸化，然后過(guò)濾得到淺粉紅色固體的7-[(3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁-1-基)磺?；鵠-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸。
MS(ESI)337(M-H)-1H NMRδ.(DMSO)12.99(1H，s)，12.22(1H，d)，9.11(1H，d)，8.53(1H，s)，8.21(1H，d)，8.16(1H，dd)，3.61(2H，d)，3.46(2H，d)，1.25(3H，t)。
制備244-({1-[(2R)-3-氨基-2-羥基丙基]哌啶-4-基}氧基)-2-氯芐腈 步驟14-(3-氯-4-氰基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯 將叔丁醇鉀(5.57g，49.68mmol)加入到4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(5.00g，24.84mmol)的甘醇二甲醚(100ml)的溶液中，并將混合物攪拌30分鐘然后加入2-氯-4-氟-芐腈(7.73g，49.68mmol)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜并然后在乙酸乙酯(250ml)和水(200ml)之間分配。分離有機(jī)層，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑。將殘留物經(jīng)快速層析純化，用乙酸乙酯∶異己烷(4∶1)洗脫得到無(wú)色固體的小標(biāo)題化合物(3.45g)。
MS(ESI)337(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)1.47(9H，s)，1.72-1.80(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，3.37(2H，ddd)，3.68(2H，ddd)，4.54(1H，d五重峰)，6.86(1H，dd)，7.01(1H，d)，7.57(1H，d)。
步驟24-({1-[(2R)-3-氨基-2-羥基丙基]哌啶-4-基}氧基)-2-氯芐腈向4-(3-氯-4-氰基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.75g，9.09mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(20ml)，并將混合物攪拌90分鐘。蒸發(fā)溶劑并將殘留物用甲苯(2×20ml)共沸，然后溶解在水(30ml)中，并加入氫氧化鈉將溶液調(diào)節(jié)至pH11。將游離堿用DCM萃取(5×100ml)。合并有機(jī)物，硫酸鈉干燥并減壓除去溶劑得到濃稠的油狀物，將其溶解在DMF(30ml)中，然后加入(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(2.35g，9.09mmol)和三乙胺(2.54ml，18.18mmol)。將混合物在60℃加熱4小時(shí)，然后加入疊氮鈉(1.36g，27.27mmol)。在60℃繼續(xù)加熱72小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之間分配。分離出有機(jī)層并減壓除去溶劑。將殘留物溶解在THF(20ml)和水(2ml)中，并加入三苯膦(5.90g，22.72mmol)。將混合物在60℃加熱16小時(shí)，然后用乙酸乙酯(100ml)稀釋。將溶液用1N HCl(50ml)洗滌并并分離出水層，并用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH11。將產(chǎn)物用DCM萃取(4×100ml)。合并有機(jī)物，并在硫酸鈉上干燥并減壓除去溶劑。將殘留物經(jīng)快速層析純化得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(1.10g)。
MS(ESI)310(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)7.56(1H，d)，7.00(1H，d)，6.85(1H，dd)，4.42(1H，七重峰)，3.73-3.67(1H，m)，2.93-2.86(1H，m)，2.86-2.78(1H，m)，2.71-2.62(2H，m)，2.61-2.55(1H，m)，2.45-2.30(3H，m)，2.06-1.96(2H，m)，1.91-1.79(2H，m)。
制備25(2R)-1-氨基-3-{4-[4-(甲磺?；?苯氧基]哌啶-1-基}丙-2-醇。
按照制備24中描述的方法，從1-氟-4-(甲磺?；?苯進(jìn)行制備。
步驟14-[4-(甲磺?；?苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯 1H NMRδ.(CDCl3)1.48(9H，s)，1.74-1.82(2H，m)，1.91-1.99(2H，m)，3.04(3H，s)，3.38(2H，ddd)，3.69(2H，ddd)，4.57-4.62(1H，m)，7.02(2H，d)，7.86(2H，d)。
步驟2(2R)-1-氨基-3-{4-[4-(甲磺?；?苯氧基]哌啶-1-基}丙-2-醇MS(ESI)329(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)7.85(2H，d)，7.01(2H，d)，4.47(1H，七重峰)，3.73-3.67(1H，m)，3.03(3H，s)，2.95-2.88(1H，m)，2.86-2.78(1H，m)，2.72-2.62(2H，m)，2.61-2.55(1H，m)，2.45-2.30(3H，m)，2.08-1.98(2H，m)，1.92-1.81(2H，m)。
制備264-({1-[(2R)-3-氨基-2-羥基丙基]哌啶-4-基}氧基)芐腈 按照制備24中描述的方法從4-氟芐腈進(jìn)行制備。
步驟14-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯 MS(ESI)303(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)7.58(2H，d)，6.95(2H，d)，4.55(1H，m)，3.69(2H，ddd)，3.37(2H，ddd)，1.97-1.90(2H，m)，1.80-1.72(2H，m)，1.47(9H，s)。
步驟24-({1-[(2R)-3-氨基-2-羥基丙基]哌啶-4-基}氧基)芐腈MS(ESI)276(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)7.57(2H，d)，6.94(2H，d)，4.46-4.41(1H，m)，3.74-3.68(1H，m)，2.94-2.88(1H，m)，2.83(1H，dd)，2.73-2.66(1H，m)，2.64(1H，dd)，2.61-2.55(1H，m)，2.46-2.30(3H，m)，2.07-1.97(2H，m)，1.91-1.80(2H，m)。
制備274-[4-氯-2-(甲氧基羰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯 在0℃，將二異丙基偶氮二羧酸酯(5.2ml，26.8mmol)滴加到5-氯-2-羥基甲基苯甲酸酯(5.0g，26.8mmol)、4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(5.4g，26.8mmol)和三苯膦(7.02g，26.8mmol)的THF(200ml)溶液中。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度過(guò)夜。減壓除去溶劑并將殘留物用乙醚(200ml)研磨。過(guò)濾除去三苯膦氧化物并減壓除去乙醚。將殘留物經(jīng)快速層析純化，用乙酸乙酯∶異己烷(1∶9)洗脫得到褐色油狀的標(biāo)題化合物(8.1g)。
MS(ESI)370(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)1.47(9H，s)，1.79-1.92(4H，m)，3.45-3.54(2H，m)，3.56-3.62(2H，m)，3.89(3H，s)，4.54-4.59(1H，m)，6.92(1H，d)，7.38(1H，dd)，7.77(1H，d)。
制備282-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-5-氯苯甲酸 45℃下將2N氫氧化鈉的水溶液(20ml)加入到4-[4-氯-2-(甲氧基羰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(8.1g，22.0mmol)的四氫呋喃(70ml)溶液中。將混合物劇烈攪拌3小時(shí)，然后用2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH2。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取并將有機(jī)層反復(fù)用水洗滌直到洗液為pH6。將有機(jī)層在硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘留物用甲苯共沸得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(7.5g)。
MS(ESI)356(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)1.47(9H，s)，1.79-1.88(2H，m)，2.03-2.11(2H，m)，3.30(2H，ddd)，3.77-3.85(2H，m)，4.72(1H，m)，7.02(1H，d)，7.49(1H，dd)，8.12(1H，d)，10.91(1H，s)。
制備294-(4-氯-2-甲基氨基甲?；?苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯 將溴-三-吡咯烷鏻六氟磷酸鹽(1.57g，3.37mmol)加入到劇烈攪拌的2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-5-氯苯甲酸(1.00g，2.81mmol)和40％甲基胺水溶液1)在DCM(10ml)的混合物中。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在1N鹽酸(10ml)和二氯甲烷(10ml)之間分配。分離出有機(jī)層并用飽和的碳酸氫鈉溶液(20ml)和水(20ml)洗滌，然后用硫酸鈉干燥并減壓除去溶劑。將殘留物經(jīng)快速層析純化，用乙酸乙酯∶異己烷(1∶1)洗脫得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(0.84g)。
MS(ESI)369(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)8.17(1H，d)，7.75(1H，s)，7.35(1H，dd)，6.91(1H，d)，4.58(1H，tt)，3.81-3.71(2H，m)，3.29(2H，ddd)，3.00(3H，d)，2.08-1.98(2H，m)，1.82-1.71(2H，m)，1.48(9H，s)。
制備304-[2-(氨基羰基)-4-氯苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯 按照制備29中描述的方法利用氨水進(jìn)行制備。
MS(ESI)355(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)8.18(1H，d)，7.67-7.61(1H，m)，7.40(1H，dd)，6.94(1H，d)，5.83-5.76(1H，m)，4.61(1H，m)，3.84-3.76(2H，m)，3.26(2H，ddd)，2.09-2.01(2H，m)，1.82-1.73(2H，m)，1.47(9H，s)。
制備312-({1-[(2R)-3-氨基-2-羥基丙基]哌啶-4-基}氧基)-5-氯苯甲酸甲基酯 按照制備24，步驟2中描述的方法，從4-[4-氯-2-(甲氧基羰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯進(jìn)行制備。
MS(ESI)343(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)7.75(1H，d)，7.37(1H，dd)，6.92(1H，d)，4.46-4.39(1H，m)，3.89(3H，s)，3.72-3.66(1H，m)，2.93-2.87(1H，m)，2.81(1H，dd)，2.69-2.55(2H，m)，2.63(1H，dd)，2.43-2.31(3H，m)，2.00-1.84(2H，m)，1.67-1.46(2H，m)。
制備322-({1-[(2R)-3-氨基-2-羥基丙基]哌啶-4-基}氧基)-5-氯-N-甲基苯甲酰胺
按照制備24，步驟2中描述的方法，從4-(4-氯-2-甲基氨基甲?；?苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯進(jìn)行制備。
MS(ESI)342(M+H)+1H NMR δ(CDCl3)8.18(1H，d)，7.88(1H，s)，7.34(1H，dd)，6.91(1H，d)，4.54-4.48(1H，m)，3.73-3.67(1H，m)，3.01(3H，d)，2.89-2.83(1H，m)，2.83(1H，dd)，2.68-2.56(2H，m)，2.63(1H，dd)，2.44(1H，dd)，2.39-2.33(1H，m)，2.34(1H，dd)，2.13-2.03(2H，m)，1.94-1.83(2H，m)。
制備332-({1-[(2R)-3-氨基-2-羥基丙基]哌啶-4-基}氧基)-5-氯苯甲酰胺 按照制備24，步驟2中描述的方法，從4-[2-(氨基羰基)-4-氯苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯進(jìn)行制備。
MS(ESI)328(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)8.19(1H，d)，7.75(1H，s)，7.39(1H，dd)，6.93(1H，d)，5.85(1H，s)，4.56-4.48(1H，m)，3.73-3.67(1H，m)，2.93-2.86(1H，m)，2.83(1H，dd)，2.73-2.66(1H，m)，2.63(1H，dd)，2.61-2.54(1H，m)，2.44(1H，dd)，2.37-2.30(1H，m)，2.35(1H，dd)，2.15-2.05(2H，m)，1.90(2H，dtd)。
制備344-{3，4-二氯-2-[(環(huán)丙基氨基)羰基]苯氧基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯 將4-[3，4-二氯-2-(1H-咪唑并1-1-基羰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(在制備11步驟1中描述)(2.0g，4.5mmol)的環(huán)丙基胺(12ml)溶液，在50℃加熱14小時(shí)。將溶液真空濃縮，然后在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配。將有機(jī)物在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。從二氯甲烷∶異己烷中結(jié)晶得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.64g)。
MS(ESI)429/431(M+H)+1H NMRδ(DMSO)8.46(1H，d)，7.56(1H，d)，7.17(1H，d)，4.68(1H，m)，3.42-3.27(4H，m)，2.74(1H，m)，1.78(2H，m)，1.55(2H，m)，0.68(2H，m)，0.44(2H，m)。
制備356-{[1-(3-氨基-2-羥基丙基)哌啶-4-基]氧基}-2，3-二氯-N-環(huán)丙基苯甲酰胺 在制備34之后按照制備24，步驟2中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)402(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)7.35(1H，d)，6.78(1H，d)，5.82(1H，s)，4.40-4.33(1H，m)，3.68(1H，tt)，2.92-2.85(2H，m)，2.85-2.77(2H，m)，2.81(1H，dd)，2.62(1H，dd)，2.42-2.29(3H，m)，2.00-1.89(2H，m)，1.88-1.79(2H，m)，0.89(2H，td)，0.66-0.62(2H，m)。
制備364-[3，4-二氯-2-(氯磺?；?苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯 在-70℃氮?dú)夥障?，向攪?-[3，4-二氯苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(10.0g，28.9mmol)的干燥THF(400ml)溶液中，滴加仲丁基鋰(26.7ml，1.3M的環(huán)己烷溶液)。將溶液在該溫度下繼續(xù)攪拌15分鐘，然后將二氧化硫通入混合物10分鐘。撤去冷浴，并將混合物溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)。加入N-氯代琥珀酰亞胺(4.63g，35mmol)，并將在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將溶液真空濃縮，并在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配。將有機(jī)萃取物干燥(硫酸鎂)并濃縮。硅膠層析(乙酸乙酯∶異己烷/1∶3)得到標(biāo)題化合物(2.40g)。
MS(ESI)445(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)7.45(1H，d)，7.03(1H，d)，4.65(1H，m)，3.59(2H，m)，3.33(3H，s)，1.66(4H，m)，1.40(9H，s)。
制備372，3-二氯-6-(哌啶-4-基氧基)苯磺酰胺 將4-[3，4-二氯-2-(氯磺?；?苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.80g，1.8mmol)溶解在7N氨的甲醇溶液中，并在室溫?cái)嚢?0分鐘，將溶液真空濃縮，然后與甲苯共沸1次。將殘留物再溶解在二氯甲烷∶三氟乙酸/1∶1(20ml)中，并在室溫?cái)嚢?5分鐘。將溶液真空濃縮，然后在乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液之間分配。將水相再用乙酸乙酯萃取(4次)，并將合并的有機(jī)物在無(wú)水碳酸鉀上干燥。真空濃縮得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.54g)。
MS(ESI)325/327(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)7.74(1H，d)，7.34(1H，d)，4.66(1H，m)，2.96(2H，m)，2.55(2H，m)，1.91(2H，m)，1.63(2H，m)。
制備382，3-二氯-N-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)苯磺酰胺 將4-[3，4-二氯-2-(氯磺?；?苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.70g，1.8mmol)溶解在40％甲基胺水溶液在水(10ml)和甲醇(10ml)的溶液中，并在室溫?cái)嚢?0分鐘，將溶液真空濃縮并用甲苯共沸(4次)。將殘留物再溶解在二氯甲烷/三氟乙酸(1∶1)(20ml)中，并在室溫?cái)嚢?5分鐘。將溶液真空濃縮，然后在乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液之間分配。將水相再用乙酸乙酯萃取(4次)，并將合并的有機(jī)物在無(wú)水碳酸鉀上干燥。真空濃縮得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.69g)。
MS(ESI)339/341(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)7.76(1H，d)，7.35(1H，d)，4.64(1H，m)，2.96(2H，m)，2.54(3H，s)，2.54(2H，m)，1.90(2H，m)，1.61(2H，m)。
制備392，3-二氯-N-環(huán)丙基-6-(哌啶-4-基氧基)苯磺酰胺 將4-[3，4-二氯-2-(氯磺?；?苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.70g，1.8mmol)溶解在環(huán)丙基胺(8ml)中，并在室溫?cái)嚢?0分鐘。將溶液真空濃縮，并用甲苯共沸(4次)。將殘留物再溶解在二氯甲烷∶三氟乙酸/1∶1(20ml)中，并在室溫?cái)嚢?5分鐘，將溶液真空濃縮，然后在乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液之間分配。將水相再用乙酸乙酯萃取(4次)，并將合并的有機(jī)物在無(wú)水碳酸鉀上干燥。真空濃縮得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.70g)。
MS(ESI)365/367(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)7.78(1H，d)，7.36(1H，d)，4.65(1H，m)，2.97(2H，m)，2.55(2H，m)，2.27(1H，m)，1.89(2H，m)，1.63(2H，m)，0.49(4H，m)；制備406-({1-[(2R)-3-氨基-2-羥基丙基]哌啶-4-基}氧基)-2，3-二氯苯磺酰胺 在制備37之后，按照制備7(步驟2和3)中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)398/400(M+H)+制備416-({1-[(2R)-3-氨基-2-羥基丙基]哌啶-4-基}氧基)-2，3-二氯-N-甲基苯磺酰胺 在制備38之后，按照制備7(步驟2和3)中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)412/414(M+H)+
制備426-({1-[(2R)-3-氨基-2-羥基丙基]哌啶-4-基}氧基)-2，3-二氯-N-環(huán)丙基苯磺酰胺 在制備39之后按照制備7(步驟2和3)中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)438/440(M+H)+制備437-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸 在0℃向碳酸氫鈉(500mg)和亞硫酸鈉(353mg)的4ml水溶液中，分批加入7-(氯磺酰基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸(參見(jiàn)制備16)(400mg)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并且然后?0℃加熱2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至0℃并用濃鹽酸酸化至pH～1。將懸浮液用4ml的水稀釋并在0℃攪拌15分鐘，在氮?dú)夥障氯缓筮^(guò)濾。將固體用水洗滌兩次，并在45℃加入到脫氣的碳酸氫鉀(280mg)溶液(3ml)中。緩慢加入乙醇直到溶液溶液輕微渾濁。然后加入碘甲烷(262μl)，將反應(yīng)在(45-50℃)下回流5小時(shí)。將反應(yīng)真空濃縮，用乙酸乙酯萃取并用濃鹽酸將水相酸化。將反應(yīng)在0℃攪拌30分鐘并過(guò)濾收集固體，然后從丙酮中重結(jié)晶得到白色固體的標(biāo)題化合物(325mg)。
MS(ESI)266(M-H)-1H NMRδ.(DMSO)12.97(1H，bs)，12.19(1H，d)，9.07(1H，d)，8.70(1H，d)，8.27(1H，dd)，8.19(1H，d)，3.30(3H，s)。
制備446-(甲基磺?；?-1H-吲哚-3-羧酸
在制備16之后利用吲哚-3-羧酸，按照制備43中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)238(M-H)-1H NMRδ.(DMSO)12.34(1H，bd s)，12.29(1H，v bd s)，8.31(1H，s)，8.21(1H，d)，8.03(1H，d)，7.69(1H，dd)，3.20(1H，d)。
制備456-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸按照下述文獻(xiàn)方法進(jìn)行制備Liebigs Annalen der Chemie，1981，5，819-27和Chemical&amp;Pharmaceutical Bulletin，1983，31，1277-82。
步驟1[5-氟-2-(甲氧基羰基)苯基]丙二酸二甲基酯 (按照US5189168制備)在0℃，向快速攪拌的2-溴-4-氟苯甲酸(4.5g)和溴化銅(I)(175mg)在25ml的二甲基丙二酸酯的懸浮液中，分批加入氫化鈉(60％礦物油，1.3g)。10分鐘后，將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后在70℃加熱2小時(shí)。然后將固化的反應(yīng)用水(80ml)稀釋，并用乙醚萃取(3×50ml)。將水層用濃鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取(3×100)。將合并的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾，真空濃縮并將粗物質(zhì)從乙醚/異己烷中重結(jié)晶得到白色固體的小標(biāo)題化合物(1.9g)。
1H NMRδ.(DMSO)13.36(1H，bs)，8.05(1H，dd)，7.35(1H，ddd)，7.14(1H，dd)，5.08(1H，s)，3.70(6H，s)。
步驟22-(羧基甲基)-4-氟苯甲酸
將[5-氟-2-(甲氧基羰基)苯基]丙二酸二甲基酯(1.80g)在濃鹽酸(25ml)中的懸浮液在110℃加熱48小時(shí)。將反應(yīng)冷卻并過(guò)濾收集白色固體的小標(biāo)題化合物(1.50g)。
MS(ESI)197(M-H)-1H NMRδ.(DMSO)7.97(1H，dd)，7.24(1H，dd)，7.20(1H，dd)，3.96(2H，s)。
步驟3(4Z)-6-氟-4-(甲氧基亞甲基)-1H-異苯并吡喃-1，3(4H)-二酮 將2-(羧基甲基)-4-氟苯甲酸(1.40g)在乙酸(3ml)和三甲基原甲酸酯(1ml)中的混合物在110℃加熱3小時(shí)。在此階段，蒸除產(chǎn)生的乙酸甲酯。完成后，將反應(yīng)冷卻至0℃。過(guò)濾收集白色的固體，并用冷水和甲醇洗滌(1.32g)。
MS(ESI)207(M-Me)-步驟46-氟-1-氧代-1H-異苯并吡喃-4-羧酸甲基酯 向(4Z)-6-氟-4-(甲氧基亞甲基)-1H-異苯并吡喃-1，3(4H)-二酮(1.30g)的甲醇(20ml)懸浮液中，緩慢加入硫酸(1.5ml)。將混合物在40-50℃加熱3小時(shí)。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，結(jié)晶出小標(biāo)題化合物。將反應(yīng)冷卻至室溫并過(guò)濾收集白色固體，并用冷甲醇洗滌。
MS(ESI)222(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.49(1H，s)，8.30(1H，dd)，8.25(1H，dd)，7.56(1H，td)，3.87(3H，s)。
步驟56-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸甲基酯 將6-氟-1-氧代-1H-異苯并吡喃-4-羧酸甲基酯(1.53g)和乙酸銨(2.5g)在4ml冰乙酸中的混合物在80℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至40℃，用8ml的水稀釋并過(guò)濾收集固體(1.38g)。
MS(ESI)220(M-H)-1H NMRδ(DMSO)12.00(1H，s)，8.46(1H，dd)，8.32(1H，dd)，8.10(1H，s)，7.44(1H，td)，3.83(3H，s)。
步驟66-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸 向6-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸甲基酯(1.3g)的甲醇(3ml)的溶液中加入氫氧化鈉(1g)的水溶液(3ml)，并將反應(yīng)混合物在80℃加熱3小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至20℃并小心地用濃鹽酸酸化。過(guò)濾分離出白色沉淀，用水和甲醇洗滌得到標(biāo)題化合物(1.16g)。
MS(ESI)206(M-H)-1H NMRδ(DMSO)12.85(1H，s)，11.91(1H，d)，8.58(1H，dd)，8.31(1H，dd)，8.09(1H，d)，7.41(1H，td)。
制備467-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸按照下述文獻(xiàn)方法進(jìn)行制備Liebigs Annalen der Chemie，1981，5，819-27和Chemical &amp; Pharmaceutical Bulletin，1983，31，1277-82。
步驟1[4-氟-2-(甲氧基羰基)苯基]丙二酸二甲基酯 利用2-溴-5-氟苯甲酸，按照制備45，步驟1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)269/237(M-H)-1H NMRδ(DMSO)7.70(1H，dd)，7.49(1H，td)，7.39(1H，dd)，5.71(1H，s)，3.68(6H，s)。
步驟22-(羧基甲基)-5-氟苯甲酸 利用[4-氟-2-(甲氧基羰基)苯基]丙二酸二甲基酯，按照制備45，步驟2中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)197(M-H)-1H NMRδ.(DMSO)7.81-7.74(1H，m)，7.62(1H，dd)，7.41-7.35(1H，m)，3.92(2H，s)。
步驟37-氟-1-氧代-1H-異苯并吡喃-4-羧酸甲基酯 按照制備45步驟3和4中描述的方法，利用2-(羧基甲基)-5-氟苯甲酸進(jìn)行制備。
MS(ESI)223(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.60(1H，dd)，8.42(1H，s)，7.95(1H，dd)，7.86(1H，ddd)，3.87(3H，s)。
步驟47-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸甲基酯 利用7-氟-1-氧代-1H-異苯并吡喃-4-羧酸甲基酯，按照制備45，步驟5中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)221(M-H)-1H NMRδ.(DMSO)12.04(1H，s)，8.82(1H，dd)，8.03(1H，s)，7.91(1H，dd)，7.73(1H，td)，3.83(3H，s)。
步驟57-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸
利用7-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸甲基酯，按照制備45，步驟6中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)206(M-H)-1H NMRδ.(DMSO)12.81(1H，s)，12.00(1H，d)，8.93(1H，dd)，8.02(1H，d)，7.90(1H，dd)，7.71(1H，td)。
制備476-(甲磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸按照下述文獻(xiàn)方法進(jìn)行制備Liebigs Annalen der Chemie，1981，5，819-27和Chemical &amp; Pharmaceutical Bulletin，1983，31，1277-82。
步驟12-[2-乙氧基-1-(乙氧基羰基)-2-氧代乙基]-4-(甲磺酰基)苯甲酸 按照下述文獻(xiàn)方法進(jìn)行制備Journal of Organic Chemistry，1998，63，4116-4119。
在20℃，向非?？焖贁嚢璧?-氯-4-(甲磺?；?苯甲酸(10.0g)和溴化亞銅(I)(1.0g)在50ml丙二酸二乙基酯的懸浮液中，分批加入乙醇鈉(10.0g)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后在90℃加熱36小時(shí)。將淤漿用水(200ml)稀釋，加入氨水(3ml)，并將混合物用乙醚萃取(3×100ml)。將水層用濃鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。將合并的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并真空濃縮。
MS(ESI)357/311(M-H)-1H NMRδ(CD3OD)8.28(1H，d)，8.06(1H，dd)，7.99(1H，d)，5.78(1H，s)，4.20(4H，q)，3.19(3H，s)，1.28(6H，t)。
步驟22-(羧基甲基)-4-(甲磺?；?苯甲酸 按照文獻(xiàn)方法進(jìn)行制備Journal of Organic Chemistry，1998，63，4116-4119。
將步驟1的粗物質(zhì)溶解在甲醇(200ml)中，并緩慢加入氫氧化鈉(13g)的溶液(200ml)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空去除甲醇。將水層用乙醚萃取(3×100ml)，用濃鹽酸酸化，用氯化鈉飽和并用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。將合并的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾，濃縮得到三分之一體積并在65℃加熱3小時(shí)完成脫羧。過(guò)濾收集形成的固體(7.1g)。
MS(ESI)257/213(M-H)-1H NMRδ(DMSO)8.10(1H，d)，7.95(1H，d)，7.93(1H，dd)，4.07(2H，s)，3.28(3H，s)。
步驟3(4Z)-4-(甲氧基亞甲基)-6-(甲磺?；?-1H-異苯并吡喃-1，3(4H)-二酮 利用2-(羧基甲基)-4-(甲磺酰基)苯甲酸，按照制備45，步驟3中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)267(M-Me)-1H NMRδ.(DMSO)8.68(1H，d)，8.32(1H，d)，8.31(1H，s)，7.98(1H，dd)，4.36(3H，s)，3.46(3H，s)。
步驟46-(甲磺?；?-1-氧代-1H-異苯并吡喃-4-羧酸甲基酯 利用(4Z)-4-(甲氧基亞甲基)-6-(甲磺?；?-1H-異苯并吡喃-1，3(4H)-二酮，按照制備45，步驟4中描述的方法進(jìn)行制備。
1H NMRδ.(DMSO)9.08(1H，d)，8.56(1H，s)，8.44(1H，d)，8.18(1H，dd)，3.89(3H，s)，3.34(3H，s)。
步驟56-(甲磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸甲基酯
利用6-(甲磺?；?-1-氧代-1H-異苯并吡喃-4-羧酸甲基酯，按照制備45，步驟5中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)280(M-H)-1H NMRδ.(DMSO)12.23(1H，s)，9.35(1H，d)，8.47(1H，d)，8.17(1H，s)，8.06(1H，dd)，3.86(3H，s)，3.78(3H，s)。
步驟66-(甲磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸 利用6-(甲磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸甲基酯，按照制備45，步驟6中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)266(M-H)-1H NMRδ.(DMSO)12.99(1H，s)，12.14(1H，d)，9.45(1H，d)，8.46(1H，d)，8.15(1H，d)，8.04(1H，dd)，3.30(3H，s)。
制備48(2R)-1-氨基-3-{4-[3，4-氯-2-(甲磺酰基)苯氧基]哌啶-1-基}丙-2-醇 步驟14-[3，4-二氯-2-(甲磺酰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯 在-70℃氮?dú)夥障?，向攪拌?-[3，4-二氯苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(10.0g，28.9mmol)的干燥THF(400ml)溶液中，滴加仲丁基鋰(26.7ml，1.3M的環(huán)己烷溶液)。將溶液在該溫度下繼續(xù)攪拌15分鐘，然后用二甲基二硫化物(3.9ml，43mmol)處理。將溶液在該溫度下攪拌30分鐘，然后撤去冷浴，并將混合物劇烈攪拌同時(shí)用30分鐘溫?zé)嶂?30℃。加入飽和的氯化銨水溶液(5ml)，并將混合物濃縮至約30ml體積，并在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)萃取物在硫酸鎂上干燥并濃縮。將粗制的殘留物用間氯過(guò)苯甲酸(13.3g，57-86％)的二氯甲烷(200ml)溶液室溫處理14小時(shí)得到粗制的碸。將溶液與偏亞硫酸氫鈉溶液振蕩，然后將有機(jī)物在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。在硅膠上層析(乙酸乙酯∶異己烷)得到小標(biāo)題化合物(0.65g)。
MS(ESI)424/426(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)7.88(1H，d)，7.42(1H，d)，4.92(1H，m)，3.52(2H，m)，3.32(3H，s)，3.36-3.27(2H，m)，1.90(2H，m)，1.69(2H，m)，1.40(9H，s)。
步驟2(2R)-1-氨基-3-{4-[3，4-二氯-2-(甲磺?；?苯氧基]哌啶-1-基}丙-2-醇從4-[3，4-二氯-2-(甲磺?；?苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，按照制備24，步驟2中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)397/399(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)7.60(1H，d)，6.94(1H，d)，4.60-4.53(1H，m)，3.73-3.67(1H，m)，3.33(3H，s)，3.02-2.96(1H，m)，2.81(1H，dd)，2.79-2.73(1H，m)，2.64-2.56(1H，m)，2.63(1H，dd)，2.43-2.32(3H，m)，2.11-1.91(4H，m)制備498-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸步驟12-(羧基甲基)-6-氟苯甲酸 利用2-溴-6-氟苯甲酸，按照制備45，步驟1和2中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)197(M-H)-1H NMRδ.(DMSO)7.46(1H，td)，7.20(1H，dd)，7.18(1H，d)，3.77(2H，s)。
步驟2(4Z)-8-氟-4-(甲氧基亞甲基)-1H-異苯并吡喃-1，3(4H)-二酮
利用2-(羧基甲基)-6-氟苯甲酸，按照制備45，步驟3中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)207(M-Me)-步驟38-氟-1-氧代-1H-異苯并吡喃-4-羧酸甲基酯 利用(4Z)-8-氟-4-(甲氧基亞甲基)-1H-異苯并吡喃-1，3(4H)-二酮，按照制備45，步驟4中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)222(M+H)+1H NMRδ(DMSO)8.42(1H，s)，8.34(1H，d)，7.96(1H，td)，7.50(1H，dd)，3.86(2H，s)。
步驟48-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸甲基酯 利用甲基8-氟-1-氧代-1H-異苯并吡喃-4-羧酸酯，按照制備45，步驟5中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)220(M-H)-1H NMRδ.(DMSO)11.86(1H，s)，8.57(1H，d)，8.03(1H，s)，7.80(1H，td)，7.30(1H，dd)，3.82(3H，s)。
步驟58-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸 利用8-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸甲基酯，按照制備45，步驟6中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)206(M-H)-1H NMRδ(DMSO)12.75(19H，s)，11.76(19H，d)，8.69(22H，d)，8.02(23H，d)，7.78(24H，td)，7.29(22H，dd)。
實(shí)施例1N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(甲磺?；?苯甲酰胺.
攪拌下，將2-(甲基磺酰基)苯甲酸(0.063g)，、(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和N，N-二異丙基乙基胺(0.1ml)在干燥二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物冷卻至0℃。加入2-(1H-9-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(0.13g)，并將混合物在0℃攪拌1-2小時(shí)。加入飽和的碳酸氫鈉溶液(10ml)。將混合物用乙酸乙酯萃取。分離出有機(jī)層并鹽水用洗滌，并在硫酸鈉上干燥。將混合物過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將得到的油狀物經(jīng)正相層析純化，利用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，并經(jīng)反相HPLC純化利用乙腈和0.1％醋酸銨水溶液作為洗脫劑，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.055g)。
MS(APCI)501/503(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.57(1H，t)，7.96(1H，dd)，7.78(1H，td)，7.69(1H，td)，7.57(1H，dd)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.48-4.37(1H，m)，3.85-3.74(1H，m)，3.40-3.25(1H，m)，3.37(3H，s)，3.26-3.13(1H，m)，2.83-2.69(2H，m)，2.44(1H，dd)，2.37-2.26(3H，m)，1.95-1.84(2H，m)，1.65-1.50(2H，m)。
實(shí)施例2N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4-(甲磺?；?苯甲酰胺
按照實(shí)施例1中描述的方法，從2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和4-(甲基磺?；?苯甲酸(0.063g)進(jìn)行制備。得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.038g)。
MS(APCI)501/503(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.69(1H，t)，8.05(4H，dd)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.76(1H，brs)，4.43(1H，mult)，3.86-3.78(1H，m)，3.43(1H，dt)，3.26(3H，s)，3.20(1H，dd)，2.79-2.67(2H，m)，2.41-2.24(4H，m)，1.95-1.85(2H，m)，1.66-1.54(2H，m)。
實(shí)施例32-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4-(甲磺?；?苯甲酰胺 按照實(shí)施例1中描述的方法，利用(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和3-(甲磺?；?苯甲酸(0.074g)進(jìn)行制備。得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.033g)。
MS(APCI)535/537(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.60(1H，t)，8.03(1H，d)，7.93(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.70(1H，brs)，4.47-4.39(1H，m)，3.82-3.74(1H，m)，3.41-3.31(1H，m)，3.29(3H，s)，3.23-3.15(1H，m)，2.80-2.69(2H，m)，2.44-2.25(4H，m)，1.96-1.86(2H，m)，1.65-1.54(2H，m)。
實(shí)施例44-氨基-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-甲氧基苯甲酰胺 按照實(shí)施例1中描述的方法，從(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(0.052g)進(jìn)行制備。得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.053g)。
MS(APCI)468/470(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.05(1H，t)，7.49(1H，d)，7.31-7.27(2H，m)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，6.60(1H，d)，5.23(2H，s)，4.74(1H，brs)，4.47-4.38(1H，m)，3.80(3H，s)，3.81-3.73(1H，m)，3.38-3.30(1H，m)，3.18-3.09(1H，m)，2.80-2.65(2H，m)，2.36(2H，dd)，2.32-2.22(2H，m)，1.95-1.86(2H，m)，1.66-1.54(2H，m)。
實(shí)施例5N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-(甲磺?；?苯甲酰胺 按照實(shí)施例1中描述的方法，從(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和3-(甲磺?；?苯甲酸(0.063g)進(jìn)行制備。得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.017g)。
MS(APCI)501/503(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.74(1H，t)，8.39(1H，t)，8. 8(1H，dt)，8.07(1H，ddt)，7.76(1H，t)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.77(1H，brs)，4.47-4.39(1H，m)，3.86-3.78(1H，m)，3.45(1H，dt)，3.26(3H，s)，3.24-3.14(1H，m)，2.80-2.66(2H，m)，2.41-2.24(4H，m)，1.95-1.86(2H，m)，1.65-1.54(2H，m)。
實(shí)施例6N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-(甲磺?；?噻吩-2-羧酰胺。
按照實(shí)施例1中描述的方法，從(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和5-(甲磺?；?噻吩-2-羧酸(0.065g)進(jìn)行制備。得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.039g)。
MS(APCI)507/509(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.85(1H，t)，7.84(2H，dd)，7.49(1H，d)，7.26(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.80(1H，brs)，4.47-4.39(1H，m)，3.83-3.75(1H，m)，3.45-3.38(1H，m)，3.38(3H，s)，3.18-3.09(1H，m)，2.79-2.66(2H，m)，2.37-2.22(4H，m)，1.95-1.85(2H，m)，1.65-1.53(2H，m)。
實(shí)施例7N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}喹啉-6-羧酰胺 按照實(shí)施例中描述的方法，從(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和喹啉-6-羧酸(0.054g)進(jìn)行制備。得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.032g)。
MS(APCI)474/476(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.98(1H，dd)，8.68(1H，t)，8.52(1H，d)，8.47(1H，dd)，8.19(1H，dd)，8.08(1H，d)，7.61(1H，dd)，7.49(1H，d)，7.24(1H，d)，6.97(1H，dd)，4.78(1H，brs)，4.48-4.39(1H，m)，3.90-3.82(1H，m)，3.46(1H，dt)，3.31-3.23(1H，m)，2.82-2.70(2H，m)，2.45-2.25(4H，m)，1.96-1.87(2H，m)，1.67-1.55(2H，m)。
實(shí)施例8N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺乙酸鹽 按照實(shí)施例1中描述的方法，從(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-6-羧酸(0.061g)進(jìn)行制備。得到白色固體的標(biāo)題化合物的乙酸鹽(0.10g)。
MS(APCI)496/498(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.36(1H，t)，8.05(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，7.15(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.47-4.40(1H，m)，3.80(1H，五重峰)，3.38(1H，dt)，3.22-3.14(1H，m)，2.80-2.67(2H，m)，2.41-2.25(4H，m)，1.95-1.86(2H，m)，1.91(3H，s)，1.66-1.54(2H，m)。
實(shí)施例9N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺 按照實(shí)施例1中描述的方法，從(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(0.056g)進(jìn)行制備。得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.076g)。
MS(APCI)481/482(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.80-8.78(1H，m)，8.63(1H，t)，8.33(1H，s)，7.68(1H，dd)，7.50(1H，d)，7.52-7.44(1H，m)，7.28(1H，d)，7.00(1H，dd)，4.89(1H，s)，4.52-4.44(1H，m)，3.83-3.74(1H，m)，3.44-3.28(2H，m)，2.83-2.66(2H，m)，2.44-2.23(4H，m)，2.02-1.90(2H，m)，1.82-1.72(2H，m)。
實(shí)施例10N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 按照實(shí)施例1中描述的方法，從(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸(0.059g)進(jìn)行制備。得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.047g)。
MS(APCI)490/492(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)11.59(1H，d)，8.33(1H，t)，8.22(2H，dd)，7.73(1H，t)，7.54-7.48(3H，m)，7.26(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.79(1H，s)，4.48-4.40(1H，m)，3.85-3.76(1H，m)，3.43-3.31(1H，m)，3.14(1H，五重峰)，2.83-2.69(2H，m)，2.45-2.25(4H，m)，1.96-1.87(2H，m)，1.67-1.55(2H，m)。
實(shí)施例11
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺 按照實(shí)施例1中描述的方法，從(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和1，3-苯并噻唑-6-羧酸(0.056g)進(jìn)行制備。得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.066g)。
MS(APCI)480/482(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)9.54(1H，s)，8.67(1H，d)，8.60(1H，t)，8.15(1H，d)，8.02(1H，dd)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.78(1H，brs)，4.47-4.39(1H，m)，3.87-3.79(1H，m)，3.44(1H，dt)，3.23(1H，五重峰)，2.82-2.68(2H，m)，2.40(1H，dd)，2.37-2.23(3H，m)，1.96-1.86(2H，m)，1.66-1.54(2H，m)。
實(shí)施例123-氰基-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯甲酰胺 按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備，從(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.2g)和3-氰基苯甲酸(0.092g)。得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.050g)。
MS(APCI)448/450(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)8.10(1H，s)，7.79(1H，d)，7.58(1H，t)，7.31(1H，d)，7.00(1H，d)，6.80(1H，t)，6.75(1H，dd)，4.38-4.25(1H，m)，4.00-3.87(1H，m)，3.81-3.68(1H，m)，3.36(1H，dt)，2.98-2.85(1H，m)，2.75-2.63(1H，m)，2.63-2.53(1H，m)，2.48(1H，dd)，2.37(1H，d)，2.32(2H，t)，2.07-1.90(2H，m)，1.90-1.73(2H，m)。
實(shí)施例13N-{4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-3-羥基丁基}-2-(甲磺?；?苯甲酰胺
按照實(shí)施例1中描述的方法，從4-氨基-1-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丁-2-醇(0.26g)和2-(甲基磺?；?苯甲酸(0.156g)進(jìn)行制備。得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.170g)。
MS(APCI)515/517(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)8.09(1H，dd)，7.65(1H，dd)，7.59(1H，td)，7.53(1H，dd)，7.31(1H，d)，6.99(1H，d)，6.74(1H，dd)，6.74(1H，dd)，4.32-4.23(1H，m)，3.92-3.83(1H，m)，3.83-3.74(1H，m)，3.57-3.46(1H，m)，3.37(3H，s)，2.94-2.85(1H，m)，2.70-2.60(1H，m)，2.60-2.50(1H，m)，2.40(1H，dd)，2.35(1H，dd)，2.32-2.23(1H，m)，2.01-1.89(2H，m)，1.88-1.69(2H，m)，1.67-1.55(2H，m)。
實(shí)施例14N-{4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-3-羥基丁基}-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺 按照實(shí)施例1中描述的方法，從4-氨基-1-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丁-2-醇(0.26g)和2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-6-羧酸(0.152g)進(jìn)行制備。得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.105g)。
MS(APCI)510/512(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)7.88(1H，d)，7.71(1H，dd)，7.48-7.39(1H，m)，7.31(1H，d)，7.13(1H，d)，7.00(1H，d)，6.76(1H，dd)，4.36-4.27(1H，m)，3.93-3.83(2H，m)，3.49-3.38(1H，m)，2.97-2.87(1H，m)，2.73-2.53(2H，m)，2.46-2.32(2H，m)，2.36-2.27(1H，m)，2.06-1.91(2H，m)，1.90-1.75(3H，m)，1.66-1.53(1H，m)。
實(shí)施例154-氨基-N-{4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-3-羥基丁基}-3-甲氧基苯甲酰胺
按照實(shí)施例1中描述的方法，從4-氨基-1-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丁-2-醇(0.26g)和4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(0.130g)進(jìn)行制備。得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.080g)。
MS(APCI)482/484(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)7.39(1H，d)，7.31(1H，d)，7.15(1H，dd)，7.04(1H，bs)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，6.65(1H，d)，4.29(1H，七重峰)，4.08(2H，bs)，3.90(3H，s)，3.89-3.75(2H，m)，3.49-3.36(1H，m)，2.96-2.85(1H，m)，2.73-2.61(1H，m)，2.61-2.50(1H，m)，2.44-2.34(2H，m)，2.35-2.23(1H，m)，2.07-1.90(2H，m)，1.90-1.71(2H，m)，1.70-1.48(2H，m)。
實(shí)施例16N-{4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丁基}-2-(甲磺酰基)苯甲酰胺 按照實(shí)施例1中描述的方法，從1-氨基-4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丁-2-醇(0.2g)和2-(甲基磺?；?苯甲酸(0.12g)進(jìn)行制備。得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.090g)。
MS(APCI)515/517(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)8.10(1H，d)，7.67(1H，td)，7.61(1H，td)，7.55(1H，dd)，7.30(1H，d)，6.98(1H，d)，6.73(1H，dd)，6.61(1H，t)，4.33-4.23(1H，m)，4.06(1H，octet)，3.70(1H，ddd)，3.36-3.29(1H，m)，3.37(3H，s)，2.97-2.82(1H，m)，2.78-2.68(1H，m)，2.64(1H，dt)，2.60-2.47(2H，m)，2.38-2.22(1H，m)，2.02-1.41(6H，m)。
實(shí)施例17和18的化合物，在制備13之后從4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶出發(fā)按照實(shí)施例1中類似的方法進(jìn)行制備。
(WO00/58305，WO01/77101)。
實(shí)施例17
N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備13之后按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)504/506(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)11.58(1H，s)，8.31(1H，t)，8.22(2H，d)，7.72(1H，t)，7.56-7.48(2H，m)，7.35(1H，d)，7.10(1H，d)，4.80-4.70(1H，m)，4.53-4.44(1H，m)，3.85-3.75(1H，m)，3.39(1H，dt)，3.15(1H，五重峰)，2.78-2.64(2H，m)，2.40(3H，s)，2.39-2.27(4H，m)，1.96-1.83(2H，m)，1.74-1.61(2H，m)。
實(shí)施例18N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(甲磺?；?苯甲酰胺 在制備13之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)515/517(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)8.10(1H，dd)，7.67(1H，t)，7.62(1H，t)，7.54(1H，dd)，7.19(1H，d)，6.74(1H，d)，6.55(1H，t)，4.41-4.27(1H，m)，4.03-3.89(1H，m)，3.68(1H，ddd)，3.44(1H，dt)，3.36(3H，s)，3.00-2.87(1H，m)，2.80-2.66(1H，m)，2.63-2.51(2H，m)，2.51-2.42(1H，m)，2.47(3H，s)，2.42-2.29(1H，m)，2.03-1.76(4H，m)。
實(shí)施例19N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(甲磺?；?苯甲酰胺
在制備14之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)501/503(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)8.10(1H，dd)，7.68(1H，td)，7.62(1H，td)，7.54(1H，dd)，7.31(1H，d)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，6.53(1H，t)，4.35-4.22(1H，m)，4.04-3.91(1H，m)，3.68(1H，ddd)，3.45(1H，dt)，3.36(3H，s)，2.98-2.85(1H，m)，2.80-2.66(1H，m)，2.65-2.52(2H，m)，2.46(1H，dd)，2.41-2.28(1H，m)，2.04-1.88(2H，m)，1.87-1.67(2H，m)。
實(shí)施例20N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯甲酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)516/518(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)8.25(1H，s)，7.99(1H，d)，7.95(1H，d)，7.55(1H，t)，7.41(1H，t)，7.31(1H，d)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.95(1H，s)，4.36-4.25(1H，m)，4.16-4.05(1H，m)，3.75(1H，ddd)，3.31(1H，ddd)，3.02-2.90(1H，m)，2.74-2.56(2H，m)，2.68(3H，s)，2.51(1H，dd)，2.37-2.26(1H，m)，2.37(1H，dd)，2.07-1.91(2H，m)，1.91-1.72(2H，m)。
實(shí)施例213，5-雙(乙?；被?-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯甲酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)537/539(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)9.00(2H，s)，7.86(1H，s)，7.66(2H，s)，7.50(1H，s)，7.31(1H，d)，6.99(1H，d)，6.74(1H，dd)，4.42-4.27(1H，m)，4.19-4.03(1H，m)，3.63-3.46(1H，m)，3.42-3.26(1H，m)，3.05-2.91(1H，m)，2.91-2.74(1H，m)，2.75-2.54(4H，m)，2.17-1.96(2H，m)，2.11(6H，s)，1.97-1.79(2H，m)。
實(shí)施例223-(乙酰基氨基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯甲酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)480/482(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)7.88(1H，s)，7.78(1H，d)，7.55-7.45(2H，m)，7.39(1H，t)，7.31(1H，d)，6.99(1H，d)，6.82(1H，t)，6.75(1H，dd)，4.37-4.22(1H，m)，3.99-3.85(1H，m)，3.77-3.63(1H，m)，3.38(1H，五重峰)，2.96-2.83(1H，m)，2.75-2.63(1H，m)，2.63-2.51(1H，m)，2.52-2.24(3H，m)，2.20(3H，s)，2.08-1.90(2H，m)，1.90-1.69(2H，m)。
實(shí)施例23N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1H-吡唑-4-羧酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)413/415(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)8.02(2H，s)，7.33(1H，d)，7.00(1H，s)，6.95(1H，t)，6.76(1H，d)，4.44-4.33(1H，m)，4.07-3.98(1H，m)，3.74-3.61(1H，m)，3.40(1H，td)，2.98(1H，td)，2.89-2.77(2H，m)，2.62(2H，d)，2.68-2.56(1H，m)，2.18-1.99(2H，m)，1.98-1.82(2H，m)。
實(shí)施例242-(乙?；被?-5-溴-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯甲酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)558/460/562(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)10.98(1H，s)，8.52(1H，d)，7.66(1H，s)，7.55(1H，d)，7.32(1H，d)，7.26(1H，s)，7.16-7.05(2H，m)，7.00(1H，s)，6.76(1H，d)，4.42-4.30(1H，m)，4.06-3.94(1H，m)，3.72-3.59(2H，m)，3.43-3.29(1H，m)，2.95(1H，t)，2.75(2H，t)，2.59-2.43(3H，m)，2.19(3H，s)，2.13-1.96(5H，m)，1.96-1.78(3H，m)。
實(shí)施例25N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)440/442(M+H)+.
1H NMRδ(CDCl3)9.86(1H，t)，8.61(1H，dd)，7.53(1H，dd)，7.31(1H，d)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，6.52(1H，t)，4.33-4.24(1H，m)，3.97-3.89(1H，m)，3.70(1H，ddd)，3.44(1H，td)，2.94-2.85(1H，m)，2.73-2.63(1H，m)，2.59-2.50(1H，m)，2.49-2.37(2H，m)，2.30(1H，t)，2.04-1.90(2H，m)，1.87-1.72(2H，m)。
實(shí)施例26N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-羧酰胺
在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)490/492(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)11.34(1H，d)，8.46(1H，t)，8.28(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.50(1H，t)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，7.23-7.16(1H，m)，6.98(1H，dd)，6.81(1H，d)，4.72(1H，d)，4.49-4.37(1H，m)，3.87-3.76(1H，m)，3.46-3.35(1H，m)，3.30-3.16(1H，m)，2.83-2.67(2H，m)，2.47-2.23(4H，m)，1.97-1.84(2H，m)，1.68-1.50(2H，m)。
實(shí)施例27N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}喹啉-4-羧酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)474/476(M+H)+1H NMRδ(CD3OD)1.69-1.79(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.53-2.65(m，4H)，2.84-2.94(m，2H)，3.39(dd，1H)，3.54(dd，1H)，3.99-4.05(m，1H)，4.33-4.40(m，1H)，6.81(dd，1H)，7.03(d，1H)，7.29(d，1H)，7.52(d，1H)，7.59(t，1H)，7.73(t，1H)，8.00(d，1H)，8.15(d，1H)，8.83(d，1H)。
實(shí)施例28N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1H-吲哚-4-羧酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)462/464(M+H)+1H NMRδ(CD3OD)1.82-1.91(m，2H)，2.00-2.13(m，2H)，2.63-2.76(m，4H)，2.96-3.05(m，2H)，3.44(dd，1H)，3.54(dd，1H)，4.04-4.11(m，1H)，4.43-4.50(m，1H)，5.50(s，1H)，6.56(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.32(d，1H)，7.38(d，1H)，7.43(d，1H)，7.63(dd，1H)，8.14(s，1H)。
實(shí)施例292-(乙?；被?-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯甲酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)480/482(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)11.05(1H，bd s)，8.60(1H，d)，7.52-7.46(2H，m)，7.31(1H，d)，7.08(1H，t)，6.99(1H，d)，6.81(1H，bd s)，6.76(1H，dd)，4.36-4.28(1H，m)，3.96-3.90(1H，m)，3.72-3.64(1H，m)，3.40-3.32(1H，m)，2.94-2.86(2H，m)，2.72-2.58(2H，m)，2.49-2.31(3H，m)，2.20(3H，s)，2.03-1.93(2H，m)，1.89-1.79(2H，m)。
實(shí)施例302-(乙?；被?-5-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯甲酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)514/516/518(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)10.94(1H，bd s)，8.59(1H，d)，7.47(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.32(1H，d)，7.00(1H，d)，6.87(1H，bd s)，6.76(1H，dd)，4.36-4.28(1H，m)，3.97-3.90(1H，m)，3.68-3.61(1H，m)，3.38-3.32(1H，m)，2.94-2.88(1H，m)，2.72-2.58(2H，m)，2.50-2.33(3H，m)，2.19(3H，s)，2.05-1.95(2H，m)，1.90-1.80(2H，m)。
實(shí)施例312-(乙?；被?-4-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯甲酰胺
在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)514/516/518(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)11.19(1H，bd s)，8.73(1H，d)，7.42(1H，d)，7.32(1H，d)，7.05(1H，d)，7.00(1H，d)，6.78-6.74(2H，m)，4.36-4.28(1H，m)，3.96-3.88(1H，m)，3.70-3.62(1H，m)，3.38-3.30(1H，m)，2.94-2.88(1H，m)，2.70-2.58(2H，m)，2.49-2.30(3H，m)，2.20(3H，s)，2.04-1.96(2H，m)，1.90-1.78(2H，m)。
實(shí)施例325-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)550/552/554(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)7.69(1H，d)，7.52(1H，s)，7.45(1H，d)，7.31(1H，d)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.36-4.28(1H，m)，3.96-3.90(1H，m)，3.72-3.64(1H，m)，3.36-3.30(1H，m)，3.04(3H，s)，2.95-2.89(1H，m)，2.74-2.56(2H，m)，2.50-2.30(3H，m)，2.05-1.95(2H，m)，1.90-1.88(2H，m)。
實(shí)施例334-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-[(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)550/552/554(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)7.75(1H，d)，7.48(1H，d)，7.31(1H，d)，7.09(1H，dd)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.38-4.28(1H，m)，3.97-3.87(1H，m)，3.72-3.66(1H，m)，3.34-3.28(1H，m)，3.08(3H，s)，2.98-2.90(1H，m)，2.76-2.58(2H，m)，2.50-2.30(3H，m)，2.10-1.94(2H，m)，1.90-1.74(2H，m)。
實(shí)施例342-氨基-4-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯甲酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)472/474/476(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)7.31(1H，d)，7.27(1H，d)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，6.67(1H，d)，6.61(1H，dd)，6.55(1H，t)，5.64(2H，bd s)，4.34-4.24(1H，m)，3.92-3.82(1H，m)，3.68-3.62(1H，m)，3.36-3.29(1H，m)，2.94-2.86(1H，m)，2.70-2.54(2H，m)，2.47-2.29(2H，m)，2.26-2.16(1H，m)，2.04-1.94(2H，m)，1.88-1.78(2H，m)。
實(shí)施例355-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-羧酰胺 向(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(150mg，0.47mmol)和三乙胺(48mg，66μl，0.47mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入5-氯-6-羥基煙酰氯(90mg，0.47mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)然后將溶液真空濃縮得到粗制的油狀物。經(jīng)反相HPLC(Symmetry，0.1％乙酸銨/乙腈)純化得到無(wú)色玻璃狀的標(biāo)題化合物(150mg，67％)。
MS(APCI)474/476/478(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)8.07(1H，d)，8.04(1H，d)，7.31(1H，d)，7.09(1H，bd s)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.36-4.26(1H，m)，4.00-3.90(1H，m)，3.68-3.58(1H，m)，3.32-3.22(1H，m)，2.96-2.86(1H，m)，2.76-2.58(2H，m)，2.51-2.35(3H，m)，2.04-1.94(2H，m)，1.88-1.76(2H，m)。
實(shí)施例362-(氨基磺酰基)-4-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯甲酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)536/538/540(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)8.39(1H，d)，7.90(1H，bd s)，7.78(1H，dd)，7.45(1H，d)，7.32(1H，d)，7.00(1H，d)，6.76(1H，dd)，4.38-4.22(2H，m)，3.76-3.62(1H，m)，3.30-3.20(1H，m)，3.10-3.00(1H，m)，2.80-2.68(2H，m)，2.60-2.40(3H，m)，2.10-2.00(2H，m)，1.96-1.86(2H，m)。
實(shí)施例37N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1H-吲唑-3-羧酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)463/465(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)8.43-8.33(2H，m)，7.54(1H，d)，7.43(1H，t)，7.32(1H，d)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.38-4.28(1H，m)，4.15-4.05(1H，m)，3.75-3.65(1H，m)，3.60-3.48(1H，m)，3.02-2.92(1H，m)，2.80-2.50(4H，m)，2.45-2.37(1H，m)，2.10-1.95(2H，m)，1.90-1.75(2H，m)。
實(shí)施例381-叔丁基-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺
在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)483/485(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)7.31(1H，d)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，6.43(1H，bd s)，6.21(1H，s)，4.35-4.25(1H，m)，3.92-3.82(1H，m)，3.70-3.58(1H，m)，3.38-3.28(1H，m)，2.95-2.85(2H，m)，2.70-2.50(2H，m)，2.45-2.30(3H，m)，2.24(3H，s)，2.05-1.90(2H，m)，1.90-1.78(2H，m)，1.67(9H，s)。
實(shí)施例39N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4，5，6，7-四氫-2H-吲唑-3-羧酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)467/469(M+H)+1H NMRδ(DMSO)12.69(1H，s)，7.83(1H，bd s)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.80(1H，d)，4.43(1H，五重峰)，3.73(1H，q)，3.39-3.16(2H，m)，2.80-2.52(6H，m)，2.38-2.23(4H，m)，1.96-1.86(2H，m)，1.78-1.58(6H，m)。
實(shí)施例40N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)481/483(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)8.11(1H，s)，7.32(1H，d)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，6.70(1H，bd s)，4.38-4.28(1H，m)，4.00-3.90(1H，m)，3.70-3.60(1H，m)，3.42-3.32(1H，m)，2.98-2.88(1H，m)，2.75-2.58(2H，m)，2.50-2.36(3H，m)，2.10-1.96(2H，m)，1.92-1.76(2H，m)。
實(shí)施例41N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)477/479(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)9.40(1H，d)，7.58(1H，d)，7.36-7.30(2H，m)，7.00(1H，d)，6.92(1H，t)，6.76(1H，dd)，6.35(1H，bd s)，4.38-4.28(1H，m)，4.01-3.93(1H，m)，3.82-3.72(1H，m)，3.48-3.40(1H，m)，2.98-2.90(1H，m)，2.75(3H，s)，2.70-2.58(1H，m)，2.54-2.30(4H，s)，2.06-1.96(2H，m)，1.94-1.76(2H，m)。
實(shí)施例42N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)489/491(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)7.84(2H，d)，7.76(2H，d)，7.64(1H，d)，7.34-7.29(2H，m)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，6.66(1H，d)，4.45-4.35(1H，m)，4.18-4.08(1H，m)，3.78-3.66(1H，m)，3.52-3.42(1H，m)，3.06-2.96(1H，m)，2.90-2.80(2H，m)，2.75-2.63(3H，m)，2.18-2.03(2H，m)，2.00-1.80(2H，m)。
實(shí)施例43N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}肉啉-4-羧酰胺
在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)475/477(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)9.41(1H，s)，8.61(1H，d)，8.38(1H，d)，7.94-7.82(2H，m)，733(1H，d)，7.20(1H，bd s)，7.01(1H，d)，6.76(1H，dd)，4.46-4.36(1H，m)，4.18-4.08(1H，m)，3.88-3.78(1H，m)，3.56-3.46(1H，m)，3.06-2.96(1H，m)，2.94-2.78(2H，m)，2.70-2.60(3H，m)，2.03-1.89(4H，m)。
實(shí)施例44N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-1，2-二氫喹啉-4-羧酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)490/492(M+H)+1H NMRδ(DMSO)8.69(1H，t)，7.74(1H，d)，7.53(1H，t)，7.49(1H，d)，7.34(1H，d)，7.25(1H，d)，7.18(1H，t)，6.98(1H，dd)，6.54(1H，s)，4.50-4.40(1H，m)，3.87-3.77(1H，m)，3.48-3.40(1H，m)，3.28-3.18(1H，m)，2.82-2.70(2H，m)，2.44-2.24(4H，m)，1.97-1.87(2H，m)，1.68-1.56(2H，m)。
實(shí)施例45N-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-羧酰胺 利用2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)479/481(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)9.02(1H，t)，8.17-8.14(1H，d)，7.32(1H，d)，7.18-7.12(2H，m)，7.08-7.05(1H，m)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.42-4.32(1H，m)，4.16-4.06(1H，m)，3.71-3.61(1H，m)，3.49-3.39(1H，m)，3.04-2.94(1H，m)，2.85-2.75(2H，m)，2.71-2.57(3H，m)，2.16-1.98(2H，m)，1.96-1.80(2H，m)。
實(shí)施例46N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4-氧代-3，4-二氫二氮雜萘-1-羧酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)491/493/495(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)9.13(1H，d)，8.43(1H，d)，7.91-75(3H，m)，7.32(1H，d)，7.00(1H，d)，6.76(1H，dd)，4.40-4.32(1H，m)，4.08-3.98(1H，m)，3.76-3.66(1H，m)，3.46-3.38(1H，m)，3.00-2.92(1H，m)，2.80-2.66(2H，m)，2.58-2.44(3H，m)，2.14-1.98(2H，m)，1.96-1.80(2H，m)。
實(shí)施例47N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1H-吲哚-3-羧酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)462/464/466(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)9.03(1H，bd s)，8.07-8.04(1H，d)，7.84(1H，s)，7.45-7.41(1H，m)，7.32(1H，d)，7.28-7.22(2H，m)，6.99(1H，d)，6.82(1H，t)，6.74(1H，dd)，4.44-4.34(1H，m)，4.16-4.06(1H，m)，3.78-3.68(1H，m)，3.56-3.44(1H，m)，3.04-2.94(1H，m)，2.92-2.82(2H，m)，2.77-2.65(3H，m)，2.18-1.98(2H，m)，1.98-1.78(2H，m)。
實(shí)施例48N-{(2R)-3-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(甲磺酰基)苯甲酰胺 在制備4之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)467/469(M+H)+1H NMRδ(CD3OD)8.08(1H，d)，7.79(1H，t)，7.71(1H，t)，7.61(1H，d)，7.26(2H，d)，6.95(2H，d)，4.56-4.45(1H，m)，4.21-4.08(1H，m)，3.47(2H，d)，3.35(3H，s)，3.22-3.08(2H，m)，3.01-2.77(4H，m)，2.18-2.00(2H，m)，1.99-1.83(2H，m)。
實(shí)施例49N-{(2R)-3-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備4之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)466/468(M+H)+1H NMRδ(DMSO)11.57(1H，d)，8.30(1H，t)，8.22(2H，d)，7.73(1H，t)，7.58-7.45(2H，m)，7.30(2H，d)，6.97(2H，d)，4.75(1H，s)，4.41-4.29(1H，m)，3.87-3.74(1H，m)，3.46-3.26(1H，m)，3.22-3.07(1H，m)，2.85-2.67(2H，m)，2.41-2.21(4H，m)，2.00-1.84(2H，m)，1.70-1.51(2H，m)。
實(shí)施例50N-{(2R)-3-[4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備5之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)474/476(M+H)+
1H NMRδ(CD3OD)8.25(1H，d)，8.08(1H，d)，7.67(1H，ddd)，7.48(2H，t)，7.21(1H，t)，6.75(1H，d)，6.66(1H，ddd)，4.30(1H，dq)，3.95-3.87(1H，m)，3.45(1H，dd)，3.29-3.24(1H，m)，2.80-2.69(2H，m)，2.45-2.31(4H，m)，1.95-1.86(2H，m)，1.73-1.62(2H，m)。
實(shí)施例51N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備6之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)458(M+H)+1H NMRδ(CD3OD)8.25(1H，dd)，8.08(1H，d)，7.67(1H，ddd)，7.50-7.46(2H，m)，7.03(1H，dt)，6.76(1H，ddd)，6.63-6.59(1H，m)，4.24(1H，d五重峰)，3.94-3.87(1H，m)，3.45(1H，dd)，3.26(1H，dd)，2.74(2H，d)，2.45-2.30(4H，m)，1.90(2H，dt)，1.72-1.61(2H，m)。
實(shí)施例52N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-N-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備12之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)504/506(M+H)+1H NMRδ(DMSO)1.25-1.42(m，1H)，1.57-1.73(m，2H)，1.89-2.15(m，3H)，2.26-2.42(m，2H)，2.69-2.85(m，1H)，2.90-3.15(m，4H)，3.63-3.77(m，1H)，3.97-4.09(m，1H)，4.26-4.49(m，1H)，4.79-4.95(m，1H)，6.91-7.01(m，1H)，7.18-7.31(m，2H)，7.45-7.57(m，3H)，7.73(t，1H)，8.23(d，1H)，11.51(s，1H)。
實(shí)施例53
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-N-甲基-1H-吲唑-3-羧酰胺 在制備12之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)477/479(M+H)+1H NMRδ(DMSO)1.36-1.51(m，1H)，1.58-1.67(m，1H)，1.72-1.81(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，2.04-2.21(m，2H)，2.26-2.39(m，2H)，2.71-2.81(m，1H)，3.13(s，3H)，3.49-3.57(m，1H)，3.78-3.93(m，1H)，3.98-4.06(m，1H)，4.31-4.48(m，1H)，4.71-4.83(m，1H)，6.93-7.00(m，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.34-7.43(m，1H)，7.49(d，1H)，7.58(t，1H)，7.95(dd，1H)，13.34-13.49(m，1H)。
實(shí)施例54N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-N-甲基-4-氧代-3，4-二氫二氮雜萘-1-羧酰胺 在制備12之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)505/507(M+H)+1H NMRδ(CD3OD)1.44-1.55(m，1H)，1.69-1.80(m，2H)，1.93-2.02(m，1H)，2.15-2.24(m，1H)，2.19(d，1H)，2.46-2.60(m，2H)，2.84-2.93(m，1H)，3.20(s，3H)，3.42-3.51(m，1H)，3.75(dd，1H)，3.84(qt，1H)，4.16-4.25(m，1H)，4.35-4.41(m，1H)，6.79(ddd，1H)，7.00(dd，1H)，7.28(dd，1H)，7.72-7.89(m，3H)，8.31(t，1H)。
實(shí)施例55苯甲酸，3-[[2-[[(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基丙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]-，甲基酯 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)510/512(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)8.17(1H，t)，7.95(1H，dd)，7.38(1H，t)，7.31(1H，d)，6.98(1H，d)，6.91(1H，t)，6.78-6.68(2H，m)，6.57(1H，d)，4.32-4.20(1H，m)，3.92(2H，d)，3.89(3H，s)，3.80-3.69(1H，m)，3.52-3.40(1H，m)，3.26(1H，dt)，2.87-2.74(1H，m)，2.62-2.39(2H，m)，2.32(1H，dd)，2.28-2.14(2H，m)，2.00-1.84(2H，m)，1.83-1.66(2H，m)。
實(shí)施例56丙酰胺，N-[2-[[2-[[(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基丙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]苯基]- 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)523/525(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)7.48(1H，t)，7.31(1H，d)，7.23-7.11(2H，m)，7.05(1H，d)，6.98(2H，d)，6.83-6.71(2H，m)，6.67(1H，d)，4.54(1H，t)，4.31-4.17(1H，m)，3.92(1H，d)，3.79-3.66(1H，m)，3.45(1H，td)，3.22(1H，td)，2.78-2.66(1H，m)，2.61-2.43(1H，m)，2.49(2H，q)，2.37(1H，t)，2.26-2.06(3H，m)，1.98-1.82(2H，m)，1.82-1.64(2H，m)，1.29(3H，t)。
實(shí)施例57丙酰胺，N-[2-[[2-[[(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基丙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]苯基]- 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)494/496(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)7.73(2H，dd)，7.32(1H，dd)，7.29-7.21(2H，m)，7.02-6.97(1H，m)，6.97-6.88(1H，m)，6.80-6.71(1H，m)，6.60-6.49(1H，m)，4.36-4.23(1H，m)，4.14(2H，t)，3.89-3.75(1H，m)，3.62-3.48(1H，m)，3.31-3.17(1H，m)，2.94-2.81(1H，m)，2.72-2.59(1H，m)，2.60-2.47(1H，m)，2.43-2.22(3H，m)，2.40(3H，s)，2.05-1.89(2H，m)，1.88-1.72(2H，m)。
實(shí)施例58(2S)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-羥基-2-苯基乙酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)453/455/457(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)7.44-7.26(6H，m)，6.98(1H，d)，6.74(1H，dd)，6.54(1H，bd s)，5.06(1H，s)，4.34-4.24(1H，m)，3.83-3.73(1H，m)，3.56-3.43(1H，m)，3.32-3.20(1H，m)，2.88-2.80(1H，m)，2.62-2.52(2H，m)，2.33-2.10(3H，m)，2.02-1.90(2H，m)，1.86-1.70(2H，m)。
實(shí)施例592-[2-({(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨基)-2-氧代乙氧基]苯甲酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)496/498(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)7.97(1H，d)，7.48(1H，t)，7.36-7.28(2H，m)，7.17-7.07(1H，m)，7.13(2H，t)，6.99(1H，s)，6.93(1H，d)，6.75(1H，d)，5.99(1H，s)，4.68(2H，s)，4.35-4.22(1H，m)，3.89-3.77(1H，m)，3.67-3.54(1H，m)，3.22(1H，五重峰)，2.91-2.79(1H，m)，2.68-2.46(2H，m)，2.43-2.20(3H，m)，2.04-1.88(2H，m)，1.88-1.71(2H，m)。
實(shí)施例60N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(3-氧代-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)508/510(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)7.31(1H，d)，7.08-7.01(4H，m)，6.99(1H，d)，6.74(1H，dd)，6.53(1H，bd s)，4.69(2H，s)，4.56(2H，q)，4.34-4.24(1H，m)，3.80-3.72(1H，m)，3.52-3.42(1H，m)，3.28-3.18(1H，m)，2.88-2.80(1H，m)，2.63-2.45(4H，m)，2.36-2.21(3H，m)，2.00-1.90(2H，m)，1.86-1.70(2H，m)。
在制備7之后按照實(shí)施例1中描述的方法制備的本發(fā)明化合物的其他實(shí)例顯示在下表中。
實(shí)施例名稱 (M+H)+61 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-甲氧 452基苯甲酰胺62 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(甲基 451氨基)苯甲酰胺63 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}煙酰胺 42364 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}異煙酰 423胺65 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-(二甲 465基氨基)苯甲酰胺66 N-{(2R)-3-[4-(3，4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(1，3- 505二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙酰胺67 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-羥基 439煙酰胺68 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(1H- 475吲哚-3-基)乙酰胺69 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}二環(huán) 448辛-1，3，5-三烯-7-羧酰胺70 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4，7-二 492甲基吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-羧酰胺71 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}吡嗪-2-424羧酰胺72 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-9H-嘌呤 464-6-羧酰胺73 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}喹啉-6-473羧酰胺74 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，7-二 491甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酰胺75 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(嘧啶 470-2-基硫基)乙酰胺76 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-氟 479-1H-吲哚-2-羧酰胺77 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1，3-苯 479并噻唑-6-羧酰胺78 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-苯基489-1，3-噁唑-4-羧酰胺79 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-羥基439吡啶-2-羧酰胺80 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-氧代493-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酰胺81 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-羥基439吡啶-2-羧酰胺82 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1H-苯并 462咪唑-5-羧酰胺83 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1H-吲哚 461-5-羧酰胺84 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-甲基475-1H-吲哚-2-羧酰胺
85 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1H-咪唑412-4-羧酰胺86 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1H-吲哚461-6-羧酰胺87 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-甲基 475-1H-吲哚-3-羧酰胺88 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1H-吲哚461-7-羧酰胺89 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-[(甲基 515氨基)磺酰基]苯甲酰胺90 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3，4-雙578(甲磺?；?苯甲酰胺91 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-吡啶 437-3-基乙酰胺92 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-羥基 477-1H-吲哚-2-羧酰胺93 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1，5-二甲 440基-1H-吡唑-3-羧酰胺94 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-(甲磺酰 539基)-1H-吲哚-2-羧酰胺95 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}喹喔啉 474-6-羧酰胺96 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1，8-二474氮雜萘基-2-羧酰胺97 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}咪唑并 518[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-羧酰胺98 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，6-二490甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺99 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-氧代 478-2，3-二氫-1H-吲唑-4-羧酰胺100 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-氧代 478
-2，3-二氫-1H-吲唑-6-羧酰胺101 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-(三氟甲 480基)-1H-吡唑-4-羧酰胺102 2-(1H-苯并咪唑并1-1-基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶 476-1-基]-2-羥基丙基}乙酰胺103 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-乙基454-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺104 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-甲基426-1H-吡唑-3-羧酰胺105 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4-甲基428-1，2，5-噁二唑-3-羧酰胺106 6-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}咪496唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺107 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-甲基476咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺108 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}咪唑并 463[1，2-a]嘧啶-2-羧酰胺109 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-[(4-甲 484基嘧啶-2-基)硫基]乙酰胺110 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4-氧代489-1，4-二氫喹啉-2-羧酰胺111 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}喹啉-8-473羧酰胺112 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-甲基476咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺113 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}咪唑并 462[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺114 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1，6-二 474氮雜萘基-2-羧酰胺115 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，1，3-苯480并噁二唑-5-羧酰胺1-氧化物實(shí)施例116N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-羧酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)440/442(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)8.07(1H，d)，7.99(1H，dd)，7.39(1H，d)，7.15(1H，d)，6.92(1H，dd)，6.53(1H，d)，4.52(1H，七重峰)，4.09-4.01(1H，m)，3.49(1H，dd)，3.34(1H，d)，3.11-3.02(2H，m)，2.86-2.67(4H，m)，2.14-2.03(2H，m)，1.95(3H，s)，1.97-1.84(2H，m)。
實(shí)施例1174-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1H-吡唑-3-羧酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)447/449(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)7.77(1H，s)，7.37(1H，d)，7.09(1H，d)，6.88(1H，dd)，4.39(1H，t)，3.95(1H，五重峰)，3.49(1H，dd)，3.40(1H，dd)，2.86-2.77(2H，m)，2.52-2.39(2H，m)，2.49(2H，d)，2.06-1.96(2H，m)，1.85-1.74(2H，m)。
實(shí)施例118N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-苯基-1，3-噁唑-4-羧酰胺 在制備7之后，從5-苯基-1，3-噁唑-4-酰氯按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)490/492(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)8.12(1H，s)，8.10-8.08(2H，m)，7.40-7.35(3H，m)，7.29(1H，d)，7.04(1H，d)，6.81(1H，dd)，4.39(1H，七重峰)，3.95(1H，五重峰)，3.44-3.33(2H，m)，2.96-2.87(2H，m)，2.67-2.55(4H，m)，2.03-1.93(2H，m)，1.85(3H，s)，1.85-1.75(2H，m)。
實(shí)施例119N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)441/443(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)7.28(1H，d)，7.00(1H，d)，6.79(1H，dd)，4.34-4.26(1H，m)，3.86(1H，五重峰)，3.41(1H，dd)，3.21(1H，dd)，2.78-2.67(2H，m)，2.41-2.30(4H，m)，2.29(6H，s)，1.95-1.86(2H，m)，1.73-1.63(2H，m)。
實(shí)施例120(2R)-2-(乙酰基氨基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-苯基乙酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)494/496(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)7.34(2H，d)，7.29-7.18(4H，m)，6.99(1H，t)，6.78(1H，dd)，5.29(1H，s)，4.27(1H，七重峰)，3.76-3.65(1H，m)，3.26-3.08(2H，m)，2.65-2.49(2H，m)，2.30-2.15(4H，m)，1.91(3H，s)，1.90-1.81(2H，m)，1.69-1.58(2H，m)。
實(shí)施例121N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(2-羥基苯基)乙酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)453/455(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)7.28(1H，d)，7.05-6.97(3H，m)，6.78(1H，dd)，6.72-6.67(2H，m)，4.27(1H，dq)，3.72(1H，五重峰)，3.43(2H，dd)，3.21-3.08(2H，m)，2.68-2.57(2H，m)，2.32-2.20(4H，m)，1.90-1.81(2H，m)，1.69-1.58(2H，m)。
實(shí)施例122(2R)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-[(甲磺?；?氨基]-2-苯基乙酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)530/532(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)7.37(2H，d)，7.31-7.21(4H，m)，6.99(1H，d)，6.78(1H，dd)，4.96(1H，s)，4.27(1H，七重峰)，3.70(1H，五重峰)，3.24(1H，dd)，3.13(1H，dd)，2.72(3H，s)，2.66-2.56(2H，m)，2.32-2.18(4H，m)，1.91-1.82(2H，m)，1.70-1.59(2H，m)。
實(shí)施例123(2S)-2-(乙?；被?-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-苯基乙酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)494/496(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)7.34(2H，d)，7.30-7.18(4H，m)，6.99(1H，dd)，6.78(1H，ddd)，5.29(1H，s)，4.30-4.23(1H，m)，3.76-3.65(1H，m)，3.17-3.07(2H，m)，2.65-2.48(2H，m)，2.30-2.14(4H，m)，1.92-1.80(2H，m)，1.91(3H，s)，1.68-1.57(2H，m)。
實(shí)施例124(2S)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-[(甲磺?；?氨基]-2-苯基乙酰胺 在制備7之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)530/5322(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)7.47(2H，d)，7.40-7.30(4H，m)，7.08(1H，d)，6.87(1H，dd)，5.06(1H，s)，4.39-4.32(1H，m)，3.83(1H，五重峰)，3.27(2H，d)，2.80(3H，s)，2.73-2.59(2H，m)，2.38-2.24(2H，m)，2.28(2H，d)，1.99-1.89(2H，m)，1.78-1.67(2H，m)。
實(shí)施例1251-{(R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-鄰甲苯基-脲 用5分鐘的時(shí)間將異氰酸鄰甲苯基酯(64ml，0.51mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入到(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0，15g，0.47mmol)的二氯甲烷(3ml)懸浮液中。1小時(shí)后，加入甲醇(1ml)，真空去除溶劑。將殘留物經(jīng)反相層析純化(C8對(duì)稱柱)得到標(biāo)題化合物(87mg)。
MS(APCI)452/454(M+H)+1H NMRδ(DMSO)7.81(1H，d)，7.78(1H，s)，7.50(1H，dd)，7.26(1H，dd)，7.10(1H，t)，7.05(1H，s)，6.99(1H，ddd)，6.86(1H，t)，6.63(1H，t)，4.74(1H，d)，4.49-4.40(1H，m)，3.72-3.63(1H，m)，3.32-3.30(1H，m)，2.99-2.90(1H，m)，2.79-2.67(2H，m)，2.35-2.24(4H，m)，2.18(3H，s)，1.97-1.88(2H，m)，1.69-1.56(2H，m)。
實(shí)施例1261-{(R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-對(duì)甲苯基-脲 在制備1之后，按照實(shí)施例125中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)452/454(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.52(1H，s)，7.55(1H，d)，7.31(2H，d)，7.31(1H，s)，7.07(2H，d)，7.03(1H，d)，6.15(1H，t)，4.82-4.76(1H，m)，4.55-4.45(1H，m)，3.76-3.67(1H，m)，3.36-3.32(1H，m)，3.03-2.95(1H，m)，2.83-2.72(2H，m)，2.40-2.31(4H，m)，2.27(3H，s)，2.03-1.92(2H，m)，1.75-1.61(2H，m)。
實(shí)施例127N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備9之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)504/506/508(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)8.37(1H，d)，8.18(1H，d)，7.78(1H，t)，7.59(1H，s)，7.58(1H，t)，7.37(1H，d)，7.07(1H，d)，6.86(1H，dd)，4.33-4.28(1H，m)，3.60-3.45(2H，m)，3.04-2.92(2H，m)，2.60-2.45(4H，m)，1.98-1.86(2H，m)，1.72-1.60(2H，m)，1.25(3H，s)。
實(shí)施例128N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}-2-氧代-1，2-二氫喹啉-4-羧酰胺
在制備9之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)504/506/508(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)7.93(1H，d)，7.53(1H，t)，7.34-7.20(4H，m)，6.98(1H，d)，6.75-6.69(2H，m)，4.32-4.22(1H，m)，3.68-3.40(2H，m)，3.00-2.80(2H，m)，2.70-2.48(4H，m)，2.00-1.86(2H，m)，1.84-1.72(2H，m)，1.26(3H，s)。
實(shí)施例129N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}-4-氧代-3，4-二氫二氮雜萘-1-羧酰胺 在制備9之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)505/507/509(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)10.18(1H，bs)，9.15(1H，d)，8.44(1H，d)，8.06(1H，bd s)，7.89(1H，t)，7.81(1H，t)，7.31(1H，d)，7.01(1H，d)，6.78(1H，dd)，4.35-4.25(1H，m)，3.58-3.37(2H，m)，3.04-2.82(2H，m)，2.66-2.46(4H，m)，2.06-1.96(2H，m)，1.94-1.80(2H，m)，1.23(3H，s)。
實(shí)施例130(2S)-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}-2-羥基-2-苯乙酰胺 在制備9之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)467/469/471(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)7.46-7.29(6H，m)，6.98(1H，d)，6.78(1H，bd s)，6.75(1H，dd)，5.08(1H，s)，4.28-4.20(1H，m)，3.71(1H，bd s)，3.35-3.20(2H，m)，2.86-2.69(2H，m)，2.53-2.39(2H，m)，2.31(2H，s)，1.97-1.85(2H，m)，1.82-1.70(2H，m)，1.04(3H，s)。
實(shí)施例131N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備10之后，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)470/472(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)8.25(1H，d)，8.08(1H，d)，7.67(1H，t)，7.48(2H，t)，7.05-6.96(2H，m)，6.77(1H，d)，4.36-4.25(1H，m)，3.98-3.87(1H，m)，3.45(1H，dd)，3.28(1H，dd)，2.80-2.67(2H，m)，2.49-2.34(4H，m)，2.08(3H，s)，1.98-1.84(2H，m)，1.78-1.64(2H，m)。
實(shí)施例132N-((2R)-3-{4-[2-(氨基羰基)-3，4-二氯苯氧基]哌啶-1-基}-2-羥基丙基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 將從制備11得到的粗制胺產(chǎn)物再溶解在二氯甲烷中，并用二異丙基乙基胺(0.85ml)和1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-酰氯(0.40g)在室溫處理。將反應(yīng)用飽和的碳酸氫鈉水溶液終止，并將混合物真空濃縮，用甲苯共沸。將固體殘留物萃取到二氯甲烷/甲醇中，過(guò)濾固體并在硅膠上層析(二氯甲烷∶7N氨的甲醇液/15∶2)得到白色固體的目標(biāo)化合物(0.31g)。
MS(APCI)533/535(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)8.25(1H，d)，8.12(1H，d)，7.69(1H，m)，7.55(1H，s)，7.49(1H，m)，7.44(1H，d)，7.05(1H，d)，4.20(1H，m)，3.55-2.96(10H，m)，2.25-1.98(4H，m)。
實(shí)施例1333-氰基-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯磺酰胺 在0℃下向(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.200g，0.63mmol)的4ml吡啶溶液中，加入3-氰基苯磺酰氯(0.127g，0.63mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將反應(yīng)真空濃縮，并將殘留物在10％碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用水、然后鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。將粗物質(zhì)在硅膠上純化(0～5％7N氨的甲醇液/二氯甲烷)得到白色泡沫的標(biāo)題化合物(0.120g)。
MS(ESI)484/486(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.22(1H，d)，8.16-8.07(2H，d)，7.82(2H，t)，7.50(1H，d)，7.25(1H，d)，6.97(1H，dd)，4.71(d，1H)，4.47-4.34(1H，m)，3.63-3.51(1H，m)，2.93(1H，dd)，2.71(1H，dd)，2.69-2.55(2H，m)，2.32-2.12(4H，m)，1.95-1.79(2H，m)，1.65-1.45(2H，m)，1.65-1.45(2H，m)。
實(shí)施例1345-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨基)-磺?；鵠-2-甲氧基苯甲酰胺 在制備7之后，利用3-(氨基羰基)-4-甲氧基苯磺酰氯按照實(shí)施例133中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)531/533(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.20(1H，d)，7.87(1H，dd)，7.73(2H，s)，7.55(1H，s)，7.49(1H，d)，7.32(1H，d)，7.25(1H，d)，6.97(1H，dd)，4.67(1H，d)，4.41(1H，七重峰)，3.96(3H，s)，3.58(1H，q)，2.82(1H，d)，2.68-2.57(3H，m)，2.30-2.16(4H，m)，1.91-1.82(2H，m)，1.60-1.49(2H，m)。
實(shí)施例135
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-磺酰胺乙酸鹽 將(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.15g)的吡啶(2ml)溶液用1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-磺酰氯(0.11g)處理，并將混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)。進(jìn)一步加入磺酰氯(0.05g)并攪拌24小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)柱層析和反相HPLC(對(duì)稱C8柱以及乙腈/0.1％乙酸銨水溶液)純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.06g)。
MS(APCI)526/528(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.39(1H，d)，8.32(1H，d)，7.95(1H，s)，7.86(1H，ddd)，7.64(1H，t)，7.39(1H，d)，7.11(1H，d)，6.89(1H，dd)，4.45-4.39(1H，m)，3.82-3.75(1H，m)，3.34(1H，s)，2.97(1H，dd)，2.92(1H，dd)，2.81-2.72(2H，m)，2.55-2.42(2H，m)，2.02-1.92(2H，m)，1.95(3H，s，OAc)，1.82-1.72(2H，m)。
實(shí)施例136N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，4-二氟苯磺酰胺 在制備7之后，利用2，4-二氟苯磺酰氯按照實(shí)施例133中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)493/495(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)7.94(1H，s)，7.86(1H，td)，7.55(1H，ddd)，7.49(1H，d)，7.28(1H，ddd)，7.25(1H，d)，6.97(1H，dd)，4.69(1H，d)，4.42(1H，七重峰)，3.60(1H，六重峰)，2.96(1H，dd)，2.81(1H，dd)，2.68-2.58(2H，m)，2.34-2.16(4H，m)，1.91-1.82(2H，m)，1.60-1.49(2H，m)。
在制備7之后按照實(shí)施例133制備的本發(fā)明化合物的其他實(shí)例列在下表中。
實(shí)施例 名稱 (M+H)+137 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}甲烷磺酰胺 396
138 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}苯磺酰胺458139 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1- 472苯基甲烷磺酰胺140 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4- 488甲氧基苯磺酰胺141 N-({5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙 597基}氨基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺142 4-氰基-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙483基}苯磺酰胺143 N-{5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 536氨基)磺?；鵠-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺144 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}噻 464吩-2-磺酰胺145 4-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨502基)磺?；鵠苯甲酸146 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，5- 518二甲氧基苯磺酰胺147 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙 604基}-4-(苯基磺?；?噻吩-2-磺酰胺148 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙 531基}-5-(1，3-噁唑-5-基)噻吩-2-磺酰胺149 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙 612基}-5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]噻吩-2-磺酰胺150 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-(吡 541啶-2-基)噻吩-2-磺酰胺151 5-氯-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙 510基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺152 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3，5- 477二甲基is噁唑-4-磺酰胺153 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，1，3- 516苯并噻二唑-4-磺酰胺
154 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1- 462甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺155 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，1，3-500苯并噁二唑-4-磺酰胺156 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙531基}-5-(異噁唑-3-基)噻吩-2-磺酰胺157 3-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨 522基)磺?；鵠噻吩-2-羧酸甲酯158 2，6-二氯-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基526丙基}苯磺酰胺159 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3- 472甲基苯磺酰胺160 3-氯-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙 492基}苯磺酰胺161 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}丙 424烷-2-磺酰胺162 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}丙 424烷-1-磺酰胺163 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5- 538甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-磺酰胺164 3-氯-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙 506基}-2-甲基苯磺酰胺165 5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨 520基)磺?；鵠-2-甲基-3-糠酸甲酯166 甲基5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙 519基}氨基)磺?；鵠-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯167 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3，4- 518二甲氧基苯磺酰胺168 5-氯-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙 498基}噻吩-2-磺酰胺169 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-(嗎 544
啉-4-基)吡啶-3-磺酰胺170 N-{2-氯-4-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基 549丙基}氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺171 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-542二羥基喹喔啉-6-磺酰胺172 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，4-518二甲氧基苯磺酰胺173 5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨 531基)磺酰基]-2-甲氧基苯甲酰胺174 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2- 472甲基苯磺酰胺175 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，4-493二甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺176 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2- 526羥基喹喔啉-6-磺酰胺177 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4- 529甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰胺178 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}吡459啶-3-磺酰胺179 4′-氰基-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙559基}聯(lián)苯-2-磺酰胺180 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1，2-476二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺181 4-乙?；?N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基 500丙基}苯磺酰胺182 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙 536基}-4-(甲磺?；?苯磺酰胺183 2-氯-4-氰基-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-哌啶-1-基]-2- 517羥基丙基}苯磺酰胺184 N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙 490基}-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺實(shí)施例185N-[(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酰胺 在制備7之后，利用4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)490/492(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)10.21(5H，t)，8.74(6H，s)，8.26(6H，dd)，7.74(10H，ddd)，7.68(8H，d)，7.49(11H，d)，7.48-7.44(11H，m)，7.25(6H，d)，6.98(6H，dd)，4.80(4H，s)，4.44(6H，七重峰)，3.75(6H，s)，3.55(7H，ddd)，3.26-3.19(20H，m)，2.78-2.68(12H，m)，2.34(20H，d)，2.33-2.25(24H，m)，1.96-1.88(12H，m)，1.69-1.58(12H，m)。
實(shí)施例186N-{(2S)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽 在制備10之后，利用(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯和1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)470/472(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.32(1H，t)，8.22(2H，d)，7.73(1H，td)，7.52(1H，td)，7.52(1H，s)，7.20(1H，d)，7.14(1H，dd)，6.98(1H，d)，4.38(1H，七重峰)，3.81(1H，五重峰)，3.43-3.36(1H，m)，3.18-3.11(1H，m)，2.75-2.63(2H，m)，2.42-2.28(4H，m)，2.14(3H，s)，1.94-1.84(2H，m)，1.88(3H，s，OAc)，1.70-1.58(2H，m)。
實(shí)施例187N-{(2S)-3-{4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺
在制備14之后中，利用1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-酰氯，按照實(shí)施例35描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)490/492/494(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)8.40(1H，d)，8.21(1H，d)，7.74(1H，t)，7.54(1H，t)，7.50(1H，s)，7.32(1H，d)，7.00(1H，d)，6.76(1H，dd)，4.36-4.24(1H，m)，3.99-3.93(1H，d)，3.73-3.68(1H，d)，3.33-3.28(1H，m)，2.96-2.84(1H，m)，2.75-2.30(5H，m)，2.04-1.94(2H，m)，1.88-1.76(2H，s)。
實(shí)施例188N-{(S)-3-{4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備15之后，利用1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)504/506/508(M+H)+1H NMRδ(CD3OD)8.38(1H，d)，8.19(1H，d)7.80(1H，t)，7.61(1H，t)，7.60(1H，t)，7.38(1H，d)，7.09(1H，d)，6.87(1H，dd)，4.37-4.30(1H，m)，3.64(1H，d)，3.42(1H，d)，3.03-2.83(2H，m)，2.60-2.46(4H，m)，1.96-1.86(2H，m)，1.72-1.60(2H，m)，1.26(3H，s)。
實(shí)施例189N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-7-[(甲基氨基)磺?；鵠-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 將7-[(甲基氨基)磺酰基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸(0.1g)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液用N，N-羰基二咪唑(0.06g)處理，并將混合物在55℃加熱45分鐘。加入(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.11g)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，并將混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)。加入1滴水并蒸發(fā)溶劑。利用反相HPLC(Symmetry C8柱)進(jìn)行純化，并用乙腈/乙酸銨水溶液作為流動(dòng)相得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.03g)。
MS(APCI)583/585(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.59(1H，s)，8.44(1H，d)，8.42(1H，t)，8.04(1H，dd)，7.73(1H，s)，7.62(1H，s)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.79(1H，s)，4.44(1H，七重峰)，3.80(1H，五重峰)，3.45-3.37(1H，m)，3.18-3.11(1H，m)，2.81-2.69(2H，m)，2.42(3H，s)，2.39-2.25(4H，m)，1.96-1.87(2H，m)，1.66-1.55(2H，m)。
實(shí)施例190N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-7-{[(2-羥基乙基)氨基]磺酰基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽 在制備7之后，利用1，2-二氫-7-[[(2-羥基乙基)氨基]磺酰基]-1-氧代-4-異喹啉羧酸，按照實(shí)施例189中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)613/615(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.61(1H，s)，8.42(1H，d)，8.42(1H，t)，8.07(1H，dd)，7.71(1H，s)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.44(1H，七重峰)，3.81(1H，五重峰)，3.46-3.37(1H，m)，3.35(2H，t)，3.18-3.10(1H，m)，2.80-2.68(2H，m)，2.80(2H，t)，2.42-2.25(4H，m)，1.96-1.87(2H，m)，1.88(3H，s，OAc)，1.66-1.55(2H，m)。
實(shí)施例1917-[(環(huán)丙基氨基)磺酰基]-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺
在制備7之后，利用7-[(環(huán)丙基氨基)磺?；鵠-1，2-二氫-1-氧代-4-異喹啉羧酸，按照實(shí)施例189中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)609/611(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.64(1H，s)，8.44(1H，d)，8.41(1H，t)，8.07(1H，dd)，7.72(1H，s)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.78(1H，s)，4.44(1H，七重峰)，3.81(1H，五重峰)，3.45-3.38(1H，m)，3.18-3.10(1H，m)，2.81-2.69(2H，m)，2.42-2.25(4H，m)，2.15-2.09(1H，m)，1.96-1.86(2H，m)，1.66-1.54(2H，m)，0.50-0.44(2H，m)，0.38-0.32(2H，m)。
實(shí)施例1927-(氮雜環(huán)丁-1-基磺?；?-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽 在制備7之后，利用7-(氮雜環(huán)丁-1-基磺酰基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸，按照實(shí)施例189中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)609/611(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.53(1H，t)，8.52(1H，d)，8.44(1H，t)，8.09(1H，dd)，7.77(1H，s)，7.50(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.43(1H，七重峰)，3.81(1H，五重峰)，3.69(4H，t)，3.47-3.37(1H，m)，3.21-3.10(1H，m)，2.83-2.68(2H，m)，2.40-2.24(4H，m)，2.05-1.86(2H，m)，1.97(2H，五重峰)，1.88(3H，s，OAc)，1.68-1.53(2H，m)。
實(shí)施例1937-(氨基磺酰基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺
在制備7之后，利用7-(氨基磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸，按照實(shí)施例189中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)569/571(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.65(1H，s)，8.40(1H，d)，8.39(1H，t)，8.09(1H，dd)，7.69(1H，s)，7.49(1H，d)，7.50(2H，s)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.77(1H，s)，4.44(1H，七重峰)，3.85-3.77(1H，m)，3.41(1H，dt)，3.14(1H，dt)，2.81-2.69(2H，m)，2.41-2.25(4H，m)，1.96-1.86(2H，m)，1.67-1.54(2H，m)。
實(shí)施例194N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-7-[(二甲基氨基)磺?；鵠-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備7之后，利用7-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸，按照實(shí)施例189中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)597/599(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.49(1H，s)，8.48(1H，d)，8.43(1H，t)，8.04(1H，dd)，7.75(1H，s)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.44(1H，七重峰)，3.81(1H，五重峰)，3.46-3.37(1H，m)，3.18-3.11(1H，m)，2.82-2.69(2H，m)，2.64(6H，s)，2.42-2.26(4H，m)，1.95-1.86(2H，m)，1.89(3H，s，OAc)，1.60(2H，dt)。
實(shí)施例195N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-7-[(3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁-1-基)磺?；鵠-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽 在制備7之后，利用7-[(3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁-1-基)磺?；鵠-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸，按照實(shí)施例189中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)639/641(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.53(1H，d)，8.51(1H，d)，8.45(1H，t)，8.08(1H，dd)，7.77(1H，s)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.44(1H，七重峰)，3.82(1H，五重峰)，3.60(2H，d)，3.45(2H，d)，3.45-3.40(1H，m)，3.19-3.10(1H，m)，2.81-2.69(2H，m)，2.42-2.25(4H，m)，1.96-1.84(2H，m)，1.88(3H，s，OAc)，1.66-1.55(2H，m)。
實(shí)施例196N-[(2R)-3-(4-{3，4-二氯-2-[(環(huán)丙基氨基)羰基]苯氧基}哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽 在制備35之后，利用1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)573/575(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)8.25(1H，d)，8.09(1H，d)，7.68(1H，t)，7.49(1H，s)，7.48(1H，t)，7.38(1H，d)，6.97(1H，d)，4.54-4.48(1H，m)，4.03-3.97(1H，m)，3.44(1H，dd)，3.30(1H，dd)，2.90-2.79(2H，m)，2.76-2.58(5H，m)，1.98-1.89(2H，m)，1.87-1.79(2H，m)，1.85(3H，s，OAc)，0.70-0.65(2H，m)，0.52-0.48(2H，m)。
實(shí)施例197N-{(2R)-3-[4-(3-氯-4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備24之后利用1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)481(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)8.36(1H，dd)，8.19(1H，d)，7.86(2H，d)，7.77-7.75(2H，m)，7.57(2H，td)，7.12(2H，d)，4.62-4.56(1H，m)，4.07-4.01(1H，m)，3.57(1H，dd)，3.38(1H，dd)，3.08(3H，s)，2.98-2.88(2H，m)，2.66-2.55(4H，m)，2.12-2.04(2H，m)，1.92-1.83(2H，m)。
實(shí)施例198N-((2R)-2-羥基-3-{4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]哌啶-1-基}丙基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備25之后利用1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)500(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)8.36(1H，dd)，8.19(1H，d)，7.86(2H，d)，7.77-7.75(2H，m)，7.57(2H，td)，7.12(2H，d)，4.62-4.56(1H，m)，4.07-4.01(1H，m)，3.57(1H，dd)，3.38(1H，dd)，3.08(3H，s)，2.98-2.88(2H，m)，2.66-2.55(4H，m)，2.12-2.04(2H，m)，1.92-1.83(2H，m)。
實(shí)施例199N-{(2R)-3-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備26之后利用1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)447(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.31(1H，t)，8.22(2H，d)，7.75-7.71(3H，m)，7.54-7.50(2H，m)，7.12(2H，d)，4.80-4.73(1H，m)，4.56-4.49(1H，m)，3.83-3.77(1H，m)，3.42-3.35(2H，m)，3.18-3.11(1H，m)，2.81-2.71(2H，m)，2.41-2.27(4H，m)，1.98-1.91(2H，m)，1.68-1.59(2H，m)。
實(shí)施例200N-((2R)-3-{4-[2-(氨基羰基)-4-氯苯氧基]哌啶-1-基}-2-羥基丙基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備33之后利用1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)499(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)8.25(1H，d)，8.08(1H，d)，7.78(1H，d)，7.67(1H，td)，7.48(1H，t)，7.47(1H，s)，7.35(1H，dd)，7.08(1H，d)，4.56-4.50(1H，m)，3.94-3.89(1H，m)，3.46(1H，dd)，3.27(1H，dd)，2.79-2.70(2H，m)，2.46-2.36(4H，m)，2.03-1.95(2H，m)，1.82-1.73(2H，m)。
實(shí)施例201N-[(2R)-3-(4-{4-氯-2-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備32之后利用1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)513(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)8.25(1H，d)，8.09(1H，d)，7.67(1H，td)，7.63(1H，d)，7.48(1H，s)，7.48(1H，td)，7.33(1H，dd)，7.07(1H，d)，4.59-4.51(1H，m)，4.01-3.94(1H，m)，3.46(1H，dd)，3.28(1H，dd)，2.91-2.80(2H，m)，2.83(3H，s)，2.66-2.54(4H，m)，2.05-1.94(2H，m)，1.90-1.79(2H，m)。
實(shí)施例2025-氯-2-{[1-((2R)-2-羥基-3-{[(1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-基)羰基]氨基}丙基)哌啶-4-基]氧基}苯甲酸甲基酯乙酸鹽
在制備31之后利用1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)513(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)8.25(1H，dd)，8.09(1H，d)，7.67(1H，td)，7.60(1H，d)，7.49(1H，s)，7.48(1H，td)，7.38(1H，dd)，7.06(1H，d)，4.59-4.54(1H，m)，4.05-3.99(1H，m)，3.76(3H，s)，3.45(1H，dd)，3.30(1H，dd)，3.03-2.92(2H，m)，2.79-2.61(4H，m)，2.00-1.86(4H，m)，1.84(3H，s，OAc)。
實(shí)施例203N-((2R)-3-{4-[2-(氨基磺?；?-3，4-二氯苯氧基]哌啶-1-基}-2-羥基丙基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺三氟乙酸鹽 在制備40之后利用1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)569/571(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)8.26(1H，d)，8.09(1H，d)，7.71(1H，t)，7.62(1H，d)，7.52(1H，s)，7.48(1H，t)，7.18(1H，d)，5.02(1H，s)，4.23-4.15(1H，m)，3.55(1H，t)，3.46-3.33(5H，m)，3.16-3.08(2H，m)，2.26(2H，t)，2.15-2.00(2H，m)。
實(shí)施例204N-[(2R)-3-(4-{3，4-二氯-2-[(甲基氨基)磺?；鵠苯氧基}哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽 在制備41之后利用1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)583/585(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)8.25(1H，d)，8.08(1H，d)，7.69(1H，td)，7.60(1H，d)，7.49(1H，s)，7.48(1H，td)，7.16(1H，d)，4.73-4.68(1H，m)，4.05-3.99(1H，m)，3.44(1H，dd)，3.30(1H，dd)，3.15-3.04(2H，m)，2.78-2.63(4H，m)，2.52(3H，s)，2.07-1.93(4H，m)，1.85(3H，s，OAc)。
實(shí)施例205N-[(2R)-3-(4-{3，4-二氯-2-[(環(huán)丙基氨基)磺?；鵠苯氧基}哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽 在制備42之后利用1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)609/611(M+H)+1H NMRδ(CD3OD)8.25(1H，d)，8.08(1H，d)，7.68(1H，t)，7.61(1H，d)，7.49(1H，s)，7.47(1H，t)，7.17(1H，d)，4.72-4.65(1H，m)，4.03-3.96(1H，m)，3.44(1H，dd)，3.30(1H，dd)，3.11-2.99(2H，m)，2.73-2.58(4H，m)，2.19-2.13(1H，m)，2.04-1.90(4H，m)，1.83(3H，s，OAc)，0.50-0.43(4H，m)。
實(shí)施例206N-{(2R)-3-[4-(3-氯-4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-7-(甲磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備24之后利用7-(甲磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸，按照實(shí)施例189中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)559(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)8.78(1H，d)，8.35(1H，d)，8.14(1H，dd)，7.68(1H，s)，7.60(1H，d)，7.12(1H，d)，6.95(1H，dd)，4.56-4.51(1H，m)，4.01-3.95(1H，m)，3.47(1H，dd)，3.28(1H，dd)，3.10(3H，s)，2.94-2.85(2H，m)，2.64-2.52(4H，m)，2.04-1.95(2H，m)，1.86(3H，s)，1.83-1.74(2H，m)。
實(shí)施例207N-{(2R)-3-{4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}-6-(甲基磺?；?-1H-吲哚-3-羧酰胺 在制備10之后利用6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸，按照實(shí)施例189中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)520/522/524(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)8.35(1H，d)，8.19(1H，s)，8.07(1H，d)，7.69(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.08(1H，dd)，6.88(1H，d)，4.56-4.48(1H，m)，4.20-4.12(1H，m)，3.57(1H，dd)，3.43(1H，dd)，3.19-3.12(5H，s)，3.03-2.98(2H，m)，2.94(1H，dd)，2.85(1H，m)，2.18(3h，s)，2.16-2.08(2H，m)，2.03-1.94(2H，m)。
實(shí)施例208N-{(2R)-3-{4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-(甲基磺?；?-1H-吲哚-3-羧酰胺 在制備8之后利用6-(甲基磺?；?-1H-吲哚-3-羧酸，按照實(shí)施例189中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)540/542/544(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)8.35(1H，d)，8.34(1H，s)，8.06(1H，d)，7.69(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.09(1H，d)，6.87(1H，dd)，4.50-4.43(1H，m)，4.12-4.06(1H，m)，3.57(1H，dd)，3.41(1H，dd)，3.13(3H，s)，3.07-2.99(2H，m)，2.81-2.68(4H，m)，2.12-2.04(2H，m)，1.94-1.82(2H，m)。
實(shí)施例209N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-7-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備7之后利用7-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸，按照實(shí)施例189中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)508/510(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)11.73(1H，s)，8.39-8.26(2H，m)，7.88(1H，dd)，7.64(1H，td)，7.54(1H，s)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.79-4.71(1H，m)，4.48-4.38(1H，m)，3.85-3.75(1H，m)，3.46-3.34(1H，m)，3.19-3.09(1H，m)，2.82-2.65(2H，m)，2.43-2.23(4H，m)，1.97-1.84(2H，m)，1.67-1.53(2H，m)。
實(shí)施例210N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-7-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備10之后利用7-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸，按照實(shí)施例189中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)488(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.42-8.28(2H，m)，7.88(1H，dd)，7.64(1H，td)，7.55(1H，s)，7.20(1H，d)，7.14(1H，dd)，6.98(1H，d)，4.43-4.33(1H，m)，3.85-3.75(1H，m)，3.45-3.34(1H，m)，3.20-3.08(1H，m)，2.75-2.60(2H，m)，2.42-2.25(4H，m)，2.14(3H，s)，1.94-1.81(2H，m)，1.70-1.56(2H，m)。
實(shí)施例211N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-(甲磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺
在制備10之后利用6-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸，按照實(shí)施例189中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)548(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)11.98(1H，s)，8.89(1H，d)，8.44(1H，d)，8.42(1H，t)，8.01(1H，dd)，7.76-7.72(1H，m)，7.20(1H，d)，7.14(1H，dd)，6.98(1H，d)，4.77(1H，d)，4.43-4.34(1H，m)，3.86-3.77(1H，m)，3.42(1H，td)，3.28(3H，s)，3.17(1H，五重峰)，2.77-2.63(2H，m)，2.42-2.29(4H，m)，2.14(3H，s)，1.95-1.84(2H，m)，1.71-1.58(2H，m)。
實(shí)施例212N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-(甲磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備13之后利用6-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸，按照實(shí)施例189中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)581/583(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)11.97(1H，d)，8.89(1H，d)，8.44(1H，d)，8.42(1H，t)，8.01(1H，dd)，7.76-7.72(1H，m)，7.35(1H，d)，7.10(1H，d)，4.80-4.73(1H，m)，4.53-4.44(1H，m)，3.86-3.76(1H，m)，3.42(1H，td)，3.28(3H，s)，3.21-3.12(1H，m)，2.79-2.65(2H，m)，2.40(3H，s)，2.42-2.30(4H，m)，1.95-1.85(2H，m)，1.74-1.61(2H，m)。
實(shí)施例213N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-7-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽
在制備7之后利用7-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸，按照實(shí)施例189中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)568/566(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.70(1H，s)，8.46(1H，d)，8.16(1H，dd)，8.10(1H，t)，7.70(1H，s)，7.45(1H，d)，7.18(1H，d)，6.94(1H，dd)，4.39(1H，七重峰)，3.82(1H，五重峰)，3.42(1H，dt)，3.30-3.09(1H，m)，3.22(3H，s)，2.82-2.67(2H，m)，2.45-2.27(4H，m)，1.99-1.80(2H，m)，1.89(3H，s，OAc)，1.72-1.53(2H，m)。
實(shí)施例214N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-7-(甲磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽 在制備10之后利用7-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸，按照實(shí)施例1 89中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)548/550(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.68(1H，d)，8.48(1H，d)，8.43(1H，t)，8.20(1H，dd)，7.76(1H，s)，7.21(1H，d)，7.15(1H，dd)，6.98(1H，d)，4.84-4.72(1H，m)，4.46-4.31(1H，m)，3.88-3.74(1H，m)，3.49-3.34(1H，m)，3.28(3H，s)，3.22-3.08(1H，m)，2.78-2.60(2H，m)，2.44-2.24(4H，m)，2.14(3H，s)，1.98-1.79(2H，m)，1.74-1.54(2H，m)。
實(shí)施例215N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-7-(甲磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽
在制備13之后利用7-(甲磺?；?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸，按照實(shí)施例189中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)582/584(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.68(1H，d)，8.47(1H，d)，8.44(1H，t)，8.20(1H，dd)，7.76(1H，s)，7.35(1H，d)，7.10(1H，d)，4.53-4.44(1H，m)，3.81(1H，五重峰)，3.42(1H，dt)，3.20-3.09(1H，m)，2.77-2.65(2H，m)，2.40(3H，s)，2.39-2.28(4H，m)，1.95-1.85(2H，m)，1.87(3H，s，OAc)，1.73-1.61(2H，m)。
實(shí)施例216N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備7之后利用6-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸，按照實(shí)施例189中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)568/570(M+H)+實(shí)施例217N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備7之后利用6-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸，按照實(shí)施例189中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)508/510(M+H)+
1H NMR δ.(DMSO)11.70(1H，d)，8.34(1H，t)，8.28(1H，dd)，8.03(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.49(1H，d)，7.38(1H，td)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.80-4.70(1H，m)，4.44(1H，七重峰)，3.87-3.73(1H，m)，3.45-3.36(1H，m)，3.14(1H，五重峰)，2.84-2.66(2H，m)，2.43-2.21(4H，m)，1.99-1.84(2H，m)，1.69-1.51(2H，m)。
實(shí)施例218N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備10之后利用6-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸，按照實(shí)施例189中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)488/490(M+H)+實(shí)施例219N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-4-(三氟甲基)-1，2-二氫嘧啶-5-羧酰胺 在制備10之后利用2-氧代-4-(三氟甲基)-1，2-二氫嘧啶-5-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)489/491(M+H)+實(shí)施例220N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-4-(三氟甲基)-1，2-二氫嘧啶-5-羧酰胺
在制備13之后利用2-氧代-4-(三氟甲基)-1，2-二氫嘧啶-5-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)523/525(M+H)+實(shí)施例221N-((2R)-3-{4-[3，4-二氯-2-(甲磺?；?苯氧基]哌啶-1-基}-2-羥基丙基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺乙酸鹽 在制備48之后利用1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)568/570(M+H)+1H NMRδ.(CD3OD)8.35(1H，d)，8.18(1H，d)，7.78(1H，t)，7.76(1H，d)，7.58(1H，s)，7.57(1H，t)，7.28(1H，d)，4.87-4.80(1H，m)，4.13-4.07(1H，m)，3.54(1H，dd)，3.40(1H，dd)，3.35(3H，s)，3.16-3.06(2H，m)，2.85-2.69(4H，m)，2.16-2.00(4H，m)，1.94(3H，s)。
實(shí)施例222N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氫吡啶-3-羧酰胺乙酸鹽 在制備7之后，按照實(shí)施例35中描述的方法，利用6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氫吡啶-3-酰氯進(jìn)行制備，后者通過(guò)將市售的6-氯-4-三氟甲基甲基煙酸酯用氫氧化鈉水解然后用亞硫酰氯處理制備得到)。
MS(APCI)508/510(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.35(1H，t)，7.77(1H，s)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，6.72(1H，s)，4.43(1H，七重峰)，3.71(1H，五重峰)，3.29(1H，dt)，3.06(1H，dt)，2.78-2.66(2H，m)，2.36-2.24(4H，m)，1.95-1.86(2H，m)，1.90(3H，s)，1.65-1.54(2H，m)。
實(shí)施例223N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氫吡啶-3-羧酰胺乙酸鹽 在制備10之后利用6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氫吡啶-3-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)488/490(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.35(1H，t)，7.77(1H，s)，7.20(1H，s)，7.15(1H，dd)，6.98(1H，d)，6.73(1H，s)，4.42-4.34(1H，m)，3.72(1H，五重峰)，3.33-3.27(1H，m)，3.06(1H，dt)，2.71-2.61(2H，m)，2.37-2.25(4H，m)，2.14(3H，s)，1.93-1.84(2H，m)，1.91(3H，s)，1.69-1.58(2H，m)。
實(shí)施例224N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氫吡啶-3-羧酰胺 在制備13之后利用6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氫吡啶-3-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)522/524(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.32(1H，t)，7.79(1H，s)，7.35(1H，d)，7.10(1H，d)，6.69(1H，s)，4.49(1H，七重峰)，3.72(1H，五重峰)，3.30(1H，dt)，3.07(1H，dt)，2.74-2.64(2H，m)，2.40(3H，s)，2.37-2.25(4H，m)，1.94-1.84(2H，m)，1.89(3H，s)，1.71-1.61(2H，m)。
實(shí)施例225N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙酰胺
在制備7之后利用(2-氧代喹喔啉-1-(2H)-基)乙酸，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)505/507(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)8.37(1H，s)，7.92(1H，d)，7.61(1H，t)，7.49(1H，d)，7.40(1H，t)，7.32(1H，d)，6.99(1H，d)，6.74(1H，dd)，6.72(1H，bd s)，4.91(2H，m)，4.36-4.26(1H，m)，3.86-3.76(1H，m)，3.52-3.42(1H，m)，3.26-3.18(1H，m)，2.88-2.80(1H，m)，2.63-2.53(2H，m)，2.40-2.26(3H，m)，2.06-1.92(2H，m)，1.87-1.73(2H，m)。
實(shí)施例226N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-1(2H)-羧酰胺 在制備7之后利用3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-1(2H)-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)505/507(M+H)+1H NMRδ(CDCl3)8.26(1H，s)，7.43(1H，d)，7.31(1H，d)，7.19-7.09(1H，m)，6.99(1H，d)，6.94(1H，d)，6.75(1H，dd)，5.72(1H，t)，4.44(2H，s)，4.30-4.22(1H，m)，3.88-3.81(1H，m)，3.58-3.52(1H，m)，3.17-3.11(1H，m)，2.93-2.85(1H，m)，2.67-2.61(1H，m)，2.57-2.53(1H，m)，2.44-2.40(1H，m)，2.36-2.29(2H，m)，2.00-1.90(2H，m)，1.80-1.70(2H，m)。
實(shí)施例227N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺
在制備10之后利用3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)460/462(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.41(1H，s)，8.15(1H，t)，7.20(1H，d)，7.14(1H，dd)，6.98(1H，d)，4.42-4.36(1H，m)，3.77-3.71(1H，m)，3.39-3.33(1H，m)，3.10-3.04(1H，m)，2.73-2.63(2H，m)，2.36-2.26(4H，m)，2.14(3H，s)，1.92-1.82(2H，m)，1.70-1.60(2H，m)。
實(shí)施例228N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺 在制備13之后利用3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)495/497(M+H)+1H NMRδ.(DMSO)8.41(1H，s)，8.15(1H，t)，7.34(1H，d)，7.09(1H，dd)，4.50-4.42(1H，m)，3.77-3.71(1H，m)，3.37-3.33(1H，m)，3.10-3.04(1H，m)，2.74-2.64(2H，m)，2.39(3H，s)，2.36-2.26(4H，m)，1.96-1.86(2H，m)，1.69-1.62(2H，m)。
實(shí)施例229N-{(2R)-3-{4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基}-2-羥基丙基}-1-氧代-1，2-二氫-2-甲基異喹啉-4-羧酰胺
在制備7之后利用2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)504/506/508(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)8.47(1H，d)，8.14(1H，d)，7.70(1H，t)，7.61(1H，s)，7.53(1H，t)，7.33(1H，d)，7.00(1H，d)，6.76(1H，dd)，6.58(1H，bd t)，4.42-4.32(1H，m)，4.06-3.96(1H，m)，3.80-3.70(1H，m)，3.63(3H，s)，3.44-3.34(1H，m)，3.02-2.92(1H，m)，2.78-2.68(2H，m)，2.59-2.45(3H，m)，2.16-2.00(2H，m)，1.96-1.80(2H，m)。
實(shí)施例230N-{(2R)-3-{4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-1，2-二氫-1-甲基喹啉-4-羧酰胺 在制備7之后利用1-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-4-羧酸，按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)m/z 504/506/508(M+H)+1H NMRδ.(CDCl3)7.97(1H，d)，7.62(1H，t)，7.40(1H，d)，7.32(1H，d)，7.28(1H，t)，7.00(1H，d)，6.83(1H，s)，6.76(1H，dd)，6.72(1H，t)，4.39-4.31(1H，m)，4.04-3.94(1H，m)，3.78-3.70(1H，m)，3.72(3H，s)，3.47-3.37(1H，m)，3.00-2.90(1H，m)，2.75-2.67(2H，m)，2.56-2.42(3H，m)，2.10-1.94(2H，m)，1.94-1.78(2H，m)。
實(shí)施例231N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-8-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備7之后，利用8-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-酰氯按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)508/510(M+H)+實(shí)施例232N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-8-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酰胺 在制備10之后利用8-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)488/490(M+H)+實(shí)施例233N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-4-(三氟甲基)-1，2-二氫嘧啶-5-羧酰胺 在制備7之后利用2-氧代-4-(三氟甲基)-1，2-二氫嘧啶-5-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(EPCI)509/511(M+H)+實(shí)施例234N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-5-羧酰胺 在制備7之后利用4-甲基-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-5-酰氯，按照實(shí)施例35中描述的方法進(jìn)行制備。
MS(EPCI)455/457(M+H)+實(shí)施例235
藥理分析鈣流量[Ca2+]i測(cè)定人嗜伊紅粒細(xì)胞按照前述方法(Hansel等，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)從EDTA抗凝的外周血中分離出人嗜伊紅粒細(xì)胞。室溫下將細(xì)胞再懸浮(5×106ml-1)并裝載在5μM FLUO-3/AM+Pluronic F127 2.2μl/ml(Molecular Probes)的低鉀溶液(LKS；NaCl 118mM，MgSO40.8mM，葡萄糖5.5mM，Na2CO38.5mM，KCl 5mM，HEPES 20mM，CaCl21.8mM，BSA 0.1％，pH7.4)一小時(shí)。裝載后，將細(xì)胞在200g離心5分鐘并以2.5×106ml-1的密度再懸浮于LKS中。然后將細(xì)胞以25μl/孔轉(zhuǎn)移至96孔FLIPr板(Becton Dickinson的聚賴氨酸板，用5μM纖連蛋白預(yù)孵育2小時(shí))中。將板在200g離心5分鐘并將細(xì)胞用LKS(200μl；室溫)洗滌兩次。
將實(shí)施例化合物預(yù)溶于DMSO中，并加至0.1％(v/v)DMSO的終濃度。加入A50濃度的嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白啟動(dòng)測(cè)定，并利用FLIPR(FluorometricImaging Plate Reader，Molecular Devices，Sunnyvale，U.S.A.)檢測(cè)fluo-3熒光(1Ex＝490nm和1Em＝520nm)的瞬時(shí)增加。
如果嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白(選擇性CCR3激動(dòng)劑)誘導(dǎo)的熒光增加受到濃度依賴的方式的抑制，就認(rèn)為實(shí)施例化合物為拮抗劑。抑制50％熒光所需要的拮抗劑的濃度可用來(lái)確定為CCR3受體拮抗劑的IC50。
實(shí)施例236人嗜伊紅粒細(xì)胞趨化性按照前述方法(Hansel等，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)從EDTA抗凝的外周血終分離得到人嗜伊紅粒細(xì)胞。室溫下，將細(xì)胞以10×106ml-1的密度再懸浮在RPMI中，該培養(yǎng)基包含200IU/ml青霉素、200μg/ml鏈霉素硫酸鹽并補(bǔ)加10％HIFCS。
將嗜伊紅粒細(xì)胞(700μl)與7μl載體或化合物(100×需要的終濃度的10％DMSO溶液)在37℃預(yù)孵育15分鐘。趨化性板(ChemoTx，3μm孔，Neuroprobe)通過(guò)下述方式進(jìn)行裝載將28μl包含各種濃度的實(shí)施例化合物或溶劑的0.1～100nM濃度的嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白(在此濃度范圍的選擇性CCR3激動(dòng)劑)加入到趨化性板下層孔中。然后將濾器放置在孔上，并將25μl嗜伊紅粒細(xì)胞懸浮液加到濾器的上部。將板在濕度培養(yǎng)箱中與95％空氣/5％CO2氛在37℃培養(yǎng)1小時(shí)使之發(fā)生趨化性。
從濾器上部小心地吸出包含沒(méi)有遷移細(xì)胞的培養(yǎng)基并棄去。將濾器用包含5mM EDTA的磷酸緩沖鹽(PBS)洗滌一次以去除任何粘附的細(xì)胞。離心(在室溫300×g離心5分鐘)沉淀遷移通過(guò)濾器的細(xì)胞并去除濾器，并將上清夜轉(zhuǎn)移至96-孔板(Costar)的各孔中。加入28μl包含0.5％ Triton×100的PBS然后通過(guò)兩輪凍/融裂解沉淀的細(xì)胞。然后將細(xì)胞裂解液加入到上清液中。根據(jù)Strath等，J.Immunol.Methods，1985，83，209的方法通過(guò)測(cè)定上清液中的嗜伊紅粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶活性定量遷移的嗜伊紅粒細(xì)胞數(shù)。
如果響應(yīng)嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白的濃度移到對(duì)照曲線的右側(cè)，就認(rèn)為實(shí)施例化合物為嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白介導(dǎo)的人嗜伊紅粒細(xì)胞趨化性的拮抗劑。在有或無(wú)化合物存在的條件下測(cè)量給出50％趨化性需要的嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白的濃度計(jì)算出化合物對(duì)CCR3的表觀親和力，或測(cè)定可用來(lái)測(cè)定一組化合物濃度對(duì)預(yù)定濃度的嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白的化合物活性。
實(shí)施例237分離的豚鼠氣管(參見(jiàn)例如，Harrison，R.W.S.，Carswell，H.。&amp; Young，J.M.(1984)EuropeanJ.Pharmacol.，106，405-409.)將雄性白化Dunkin-Hartley豚鼠(250g)經(jīng)頸脫位法處死并取出整個(gè)氣管。清除粘附的結(jié)締組織后，將氣管切成6個(gè)環(huán)形片段，各有3根軟骨帶寬，然后懸浮在20ml器官培養(yǎng)液中，所述溶液包含下述成分的Krebs-Henseleit溶液(mM)NaCl 117.6，NaH2PO40.9，NaHCO325.0，MgSO41.2，KCl 5.4，CaCl22.6和葡萄糖11.1。將緩沖液保持在37℃并通入5％CO2的氧氣。將消炎痛(2.8μM)加入到Krebs溶液中以防止由于環(huán)-加氧酶產(chǎn)物的合成導(dǎo)致的平滑肌緊張性的發(fā)展。將氣管環(huán)懸掛在兩個(gè)平行的鎢絲鉤之間，一端連接Ormed桿等力傳感器并且另一端連接在器官培養(yǎng)液固定的支持物。在2-道Sekonic平床制圖記錄儀上記錄等力的變化。
實(shí)驗(yàn)方案在每次實(shí)驗(yàn)的開(kāi)始，對(duì)組織施用1g的力，用60分鐘平衡時(shí)間進(jìn)行恢復(fù)直到剩余的緊張性達(dá)到穩(wěn)定。隨后，在各組織中以0.5log10單位增量建立累積的組胺濃度效果(E/[A])曲線。然后清洗組織并且約30分鐘后，加入受試化合物或溶媒(20％DMSO)。孵育60分鐘后進(jìn)行組胺的第二個(gè)E/[A]曲線。
濃度響應(yīng)記錄為第一曲線最大值的百分比。
數(shù)據(jù)分析分析實(shí)驗(yàn)E/[A]曲線數(shù)據(jù)以評(píng)價(jià)有和無(wú)受試化合物存在下的組胺活性(p[A50]值)。隨后用下述等式計(jì)算出受試化合物的親和力(pA2)值log(r-1)＝log[B]+pA2其中r＝測(cè)試化合物存在下的[A]50/無(wú)拮抗劑下的[A]50，并且[B]為受試化合物的濃度。發(fā)現(xiàn)實(shí)施例化合物為H1拮抗劑。
實(shí)施例238本發(fā)明化合物的組胺H1受體結(jié)合活性通過(guò)下述方法進(jìn)行評(píng)價(jià)室溫下在測(cè)定緩沖液(50mM Tris pH7.4包含2mM MgCl2，250mM蔗糖和100mMNaCl)中，測(cè)定1小時(shí)期間1nM[3H]-新安替根(Amersham，Bucks，產(chǎn)品代號(hào)TRK608，具體活性30Ci/mmol)對(duì)從表達(dá)人H1受體的重組CHO-K1細(xì)胞(Euroscreen SA，Brussels，Belgium，產(chǎn)品代號(hào)ES-390-M)制備得到的2μg膜的競(jìng)爭(zhēng)性置換。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中X為CH2、O、S(O)2或NR10；Y為一個(gè)鍵、CH2、NR35、CH2NH、CH2NHC(O)、CH(OH)、CH(NHC(O)R33)、CH(NHS(O)2R34)、CH2O或CH2S；Z為C(O)，或當(dāng)Y為一個(gè)鍵的時(shí)候Z也可為S(O)2；R1為任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基或與苯環(huán)稠合的C4-6環(huán)烷基；R4為氫、C1-6烷基(任選被C3-6環(huán)烷基取代)或C3-6環(huán)烷基；R2、R3、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；m和n獨(dú)立地為0或1；R9為任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基；R10、R32和R35獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；R33和R34為C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；其中前述地芳基和雜環(huán)基部分，在可能的情況下，任選被下列基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代S(O)kR12、OC(O)NR13R14、NR15R16、NR17C(O)R18、NR19C(O)NR20R21、S(O)2NR22R23、NR24S(O)2R25、C(O)NR26R27、C(O)R28、CO2R29、NR30CO2R31、C1-6烷基(其本身任選被NHC(O)苯基單取代)、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、嗎啉基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、雜芳氧基或雜芳基(C1-4)烷氧基；其中任何前述苯基和雜芳基部分任選被下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；k和r獨(dú)立地為0、1或2；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29和R30獨(dú)立地為氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、CH2(C2-6鏈烯基)、C3-6環(huán)烷基、苯基(其本身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或雜環(huán)基(其本身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或者NR13R14、NR15R16、NR20R21、NR22R23、NR26R27可獨(dú)立地形成選自下述的4-7員雜環(huán)氮雜環(huán)丁烷(其本身任選被羥基或C1-4烷基取代)、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚三烯、1，4-嗎啉或1，4-哌嗪，后者在其末端氮原子上任選被C1-4烷基取代；R12、R25、R28和R31獨(dú)立地為C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、CH2(C2-6鏈烯基)、苯基(其本身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的環(huán))、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或雜環(huán)基(其本身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的環(huán))、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；條件是當(dāng)X為CH2且m和n都為0的時(shí)候，則Y不為NR35；或其N(xiāo)-氧化物；或其可藥用鹽、溶劑合物或鹽的溶劑合物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O；Y為一個(gè)鍵、CH2、NR35、CH2NH、CH(OH)、CH(NHC(O)R33)、CH(NHS(O)2R34)或CH2O；Z為C(O)，或當(dāng)Y為一個(gè)鍵的時(shí)候Z也可為S(O)2；R1為任選取代的苯基；R4為氫或C1-6烷基；R2、R3、R5、R6、R7和R8，當(dāng)存在的時(shí)候，都為氫；m和n獨(dú)立地為0或1；R9為任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基；R32和R35獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；R33和R34為C1-6烷基；其中前述苯基、芳基和雜環(huán)基部分，在可能的情況下，任選被下列基團(tuán)取代鹵素、氰基、羥基、氧代、S(O)2R12、NR15R16、NR17C(O)R18、S(O)2NR22R23、NR24S(O)2R25、C(O)NR26R27、CO2R29、C1-6烷基(其本身任選被NHC(O)苯基單取代)、CF3、苯基或雜芳基；其中任何前述苯基和雜芳基部分任選被下列基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或CF3；R15、R16、R17、R18、R22、R23、R24、R26、R27和R29獨(dú)立地為氫、C1-6烷基(任選被羥基取代)或C3-6環(huán)烷基；或者NR22R23可形成氮雜環(huán)丁烷環(huán)(其本身任選被羥基或C1-4烷基取代)；R12和R25獨(dú)立地為C1-6烷基或苯基；或其可藥用鹽。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1為苯基，任選被鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2NH(C3-6環(huán)烷基)、C(O)2(C1-4烷基)、C(O)NH(C1-4烷基)或C(O)NH2取代。
4.權(quán)利要求1或3的化合物，其中X為O。
5.權(quán)利要求1、2、3或4的化合物，其中Y為一個(gè)鍵。
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5的化合物，其中Z為C(O)。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中m和n都為0。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8，當(dāng)存在的時(shí)候都為氫。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R9為任選取代的雜環(huán)基；其中該雜環(huán)基為噻吩基、吡咯基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、1，2，5-噁二唑基、吡啶基、1，6-二氫吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、2，3-二氫-1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、2，1，3-苯并噻二唑基、喹喔啉基、喹啉基、1，2-二氫喹啉基、1，4-二氫喹啉、異喹啉基、1，2-二氫異喹啉基、肉啉基、3，4-二氫二氮雜萘基、2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪基、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪基、1，3-二氫-2H-異吲哚基、吡唑并三嗪基、吡唑并嘧啶基、咪唑并苯并噻唑、咪唑并嘧啶基，或2，1，3-苯并噁二唑基、1，3-苯并噻唑、2，3-二氫-1，3-苯并噻唑、4，5，6，7-四氫吲唑或2，3-二氫-1H-苯并咪唑；其中該雜環(huán)基被一或多個(gè)下述基團(tuán)取代或未取代氧代(可能的情況下)、鹵素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2或OCF3。
10.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，該方法包括將式(II)化合物 其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R32、m和n如上所定義，在以下各種情況下，與下面各個(gè)通式化合物進(jìn)行反應(yīng)(i)當(dāng)Y為一個(gè)鍵、CH2、NR35、CH2NH、CH2NHC(O)、CH(OH)、CH(NHCOR33)、CH(NHSO2R34)、CH2O或CH2S，Z為C(O)，R35不為氫且R33和R34如上所定義時(shí)，在堿存在的條件下任選在偶聯(lián)劑存在下與式(IIIa)化合物反應(yīng)L1-CO-Y-R9(IIIa)其中R9如上所定義且L1為離去基團(tuán)；(ii)當(dāng)Y為NH且Z為C(O)的時(shí)候，與式(IIIb)化合物反應(yīng) 其中R9如上所定義；或，(iii)當(dāng)Y為一個(gè)鍵且Z為S(O)2的時(shí)候，在堿存在的條件下與式(IIIc)化合物反應(yīng)L1-S(O)2-R9(IIIc)其中R9如上所定義且L1為離去基團(tuán)。
11.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1的式(I)化合物，或其可藥用鹽，或其溶劑合物，或其鹽的溶劑合物，以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
12.權(quán)利要求1的式(I)化合物，或其可藥用鹽，或其溶劑合物，或其鹽的溶劑合物用于治療。
13.權(quán)利要求1的式(I)化合物，或其可藥用鹽，或其溶劑合物，或其鹽的溶劑合物在制備用于治療的藥物中的用途。
14.一種治療哺乳動(dòng)物中趨化因子介導(dǎo)疾病狀態(tài)的方法，其中所述哺乳動(dòng)物患所述疾病，或處于所述疾病的危險(xiǎn)中，所述方法包括向需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物，或其可藥用鹽，或其溶劑合物，或其鹽的溶劑合物。
15.一種制備4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶的方法，包括下述步驟a.將4-羥基哌啶與合適的堿在適當(dāng)?shù)娜軇┲性谑覝叵逻M(jìn)行反應(yīng)；以及，b.將由此產(chǎn)生的混合物和1，2-二氯-4-氟苯在50-90℃，或在使用的溶劑的回流溫度下進(jìn)行加熱。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物其中，X為CH
文檔編號(hào)A61P37/06GK1633414SQ03804130
公開(kāi)日2005年6月29日 申請(qǐng)日期2003年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月18日
發(fā)明者莉蓮·阿爾卡雷茲, 馬克·弗伯, 馬克·珀迪, 布賴恩·斯普林索普 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司