專(zhuān)利名稱(chēng)：含3-苯甲酰基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在3-位上有任選取代的苯甲?；?，7，9，9-四取代的3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷化合物的應(yīng)用，用于治療心律失常和用于制備適于這種治療的藥物。
本發(fā)明目的是開(kāi)發(fā)具有改良作用方式的、新的抗心律失常的藥物制劑。
在DE-OS2658558中已知3-烷?；?和3-芳?；?3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷衍生物，它們呈現(xiàn)有中樞鎮(zhèn)痛作用。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，落入DE-OS2658558范圍內(nèi)的3-苯甲?；?3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷化合物有抗心律失常作用，用于治療心律率亂，尤其適于心動(dòng)過(guò)速心律失常。
按本發(fā)明，通式Ⅰ的3-苯甲?；?3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷化合物及其藥用酸加合鹽用于制備治療大哺乳動(dòng)物和人的心律失常的有效藥劑的作為有效成分
式中R1為1-6個(gè)碳原子的烷基或4-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R2為低碳烷基，R3為低碳烷基，或R2和R3共同形成3-6個(gè)碳原子的亞烷基，R4為氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基或R6-SO2-基，R6為氟或低碳烷基，R5為氫、鹵素、三氟甲基或硝基。
式Ⅰ化合物的R1為烷基時(shí)，可以是直鏈或支鏈，具有1-6個(gè)、優(yōu)選為3-5碳原子。環(huán)烷基烷基R1含4-9、優(yōu)選為4-7個(gè)碳原子。特別適宜的R1基為含3-5個(gè)碳原子的烷基。
若取代基R2和R3是低碳烷基，則可以是直鏈或支鏈的并含1-4個(gè)、優(yōu)選為1-3個(gè)碳原子，特別是甲基。若R2與R2共同形成亞烷基，則可以含3-6個(gè)、優(yōu)選為4-5個(gè)碳原子。其中R2和R3共同為一個(gè)4-5個(gè)碳原子的亞烷基鏈的這種化合物是特別適宜的。苯甲?；娜〈鵕4優(yōu)選為鹵素，若R4為R6-SO2-基時(shí)，則低級(jí)烷基R6可以含1-4個(gè)碳原子，尤其是甲基。
式Ⅰ化合物的藥用酸加合鹽適宜用無(wú)機(jī)酸鹽，例如氫鹵酸尤其是鹽酸、或硫酸的鹽，有機(jī)酸尤其是低碳脂族一元或二元酸如乙酸丙二酸、富馬酸、酒石酸、乳酸、馬來(lái)酸或檸檬酸、或芳酸，如水楊酸的鹽，也可用有機(jī)磺酸和低碳烷基磺酸如甲烷磺酸或任選在苯環(huán)上由鹵素或低碳烷基取代的苯磺酸，如對(duì)甲苯磺酸的鹽。
本發(fā)明用于治療心律失常的式Ⅰ化合物落入到DE-OS2658558所述的具有中樞鎮(zhèn)痛作用的3-芳?；?3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷衍生物的范圍內(nèi)，并從該德國(guó)專(zhuān)利中部分已知。
現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的式Ⅰ化合物及其藥用酸加合鹽具有抗心律失常作用。特別對(duì)Ⅲ型有抗心律失常作用，延長(zhǎng)心臟的有效不應(yīng)期，從而導(dǎo)致心電圖的QT波的延長(zhǎng)。這些化合物具有良好的作用方式，有優(yōu)良的耐受性，長(zhǎng)作用時(shí)間，并且對(duì)心動(dòng)過(guò)速心律失常和降壓作用之間有如此高的選擇性，即在呈現(xiàn)抗心律失常的劑量時(shí)，對(duì)律和(或)血壓沒(méi)有不希望的影響。這些化合物的特征是尤其適于心動(dòng)過(guò)速狀態(tài)下的抗心律失常作用。
這些化合物的抗心律失常作用可用標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)方法測(cè)定。
藥理研究方法的說(shuō)明
1.最低中毒劑量的測(cè)定體重20-25g雄性小鼠經(jīng)口灌胃，受試物質(zhì)300mg/kg。給藥后觀察動(dòng)物的毒性癥狀3小時(shí)。給藥后72小時(shí)記錄全部癥狀及死亡狀況。也要觀察出記錄伴隨的癥候。若觀察到有死亡或強(qiáng)毒性癥候時(shí)，用另外的小鼠給較小劑量，直到觀察不到毒性為止。引起死亡或強(qiáng)毒性癥候的最低劑量(為最低中毒劑量)列于下表A中。在表A中列出的實(shí)施例號(hào)就是后面的制備實(shí)施例號(hào)。
表A 2.麻醉豚鼠的心動(dòng)過(guò)速狀態(tài)下化合物抗心律失常作用的在體研究經(jīng)靜脈注射使用麻醉豚鼠，研究受試物質(zhì)對(duì)在提高心律條件下對(duì)有效不應(yīng)期(=ERP)的作用。將兩極插入導(dǎo)管經(jīng)頸靜脈插入到全麻下動(dòng)物的右心室中。在整個(gè)研究過(guò)程中，通過(guò)電刺激使動(dòng)物的心律控制在正常心律的大約150%。受試物質(zhì)用針頭經(jīng)靜脈注射到另一側(cè)頸靜脈中，測(cè)定頸動(dòng)脈(血壓計(jì)用Statham壓力傳感器)的收縮壓和舒張壓(=SAP和DAP)所用的受試物質(zhì)靜脈注入增高的(累積)劑量。在注入第一個(gè)劑量之前和每給一個(gè)劑量的8分鐘后用雙脈沖記錄儀測(cè)定ERP。延長(zhǎng)ERP到初始值的115%的劑量為有效劑量(=ERP-ED115)。作為降血壓作用的有效劑量是，使SAP降低到初始值的85%的劑量(=SAP-ED85)，以及使DAP降低到初始值的85%的劑量(=DAP-ED85)。
用上述方法所得的結(jié)果列于下表B中。受試物質(zhì)的實(shí)施例的編號(hào)就是后面的制備實(shí)施例號(hào)。
表B
這些物質(zhì)對(duì)延長(zhǎng)功能性不應(yīng)期的作用也可以用測(cè)定豚鼠右心房離體乳頭狀肌的延長(zhǎng)不應(yīng)期作用來(lái)測(cè)定。
上述試驗(yàn)結(jié)果表明，式Ⅰ化合物具有抗心律失常作用和明顯延長(zhǎng)心肌的有效不應(yīng)期的作用，而且這些物質(zhì)呈現(xiàn)有效的降壓作用的劑量明顯地比不應(yīng)期延長(zhǎng)的有效劑量為高。
由于上述作用方式，本發(fā)明化合物可用于心動(dòng)過(guò)速心律失常(期外收縮，房顫)，并可用來(lái)預(yù)防和治療大哺乳動(dòng)物和人的心律失常。本發(fā)明物質(zhì)尤其適于抑制同時(shí)提高心律的心動(dòng)過(guò)速心律失常的出現(xiàn)。
所用的劑量因人而異，隨受治患者的狀態(tài)、所用的物質(zhì)和給藥方式不同而變化。例如胃腸道外的劑型一般比口服用藥的有效成分低。對(duì)人和大哺乳動(dòng)物一般所用的劑型中，每單位劑型的有效物質(zhì)含量為0.5-100mg，尤其是1-25mg。
本發(fā)明化合物可與常規(guī)藥用助劑和(或)載體制成固體或液體藥物劑型。作為固體的制劑是口服用制劑，如片劑、糖衣片劑、膠囊、粉劑或顆粒劑，也可用栓劑。這些制劑除含有藥用常規(guī)助劑如潤(rùn)滑劑或片劑崩解劑外，還含有常規(guī)的無(wú)機(jī)和(或)有機(jī)載體如滑石粉、乳糖或淀粉。液體制劑如溶液、懸浮液或乳劑含有有效物質(zhì)和常規(guī)稀釋劑如水、油和(或)懸浮劑如聚乙二醇等。還可加入其它助劑，如防腐劑、矯味劑等。
有效物質(zhì)可與藥用助劑和(或)載體按已知方法制成制劑。為了制備固體劑型，可將有效成分與例如助劑和(或)載體按常規(guī)方法混合，制成濕顆?；蚋深w粒，顆粒或粉末可直接裝入膠囊中或用常規(guī)方法壓成電核并任選地按已知方法包衣。
式Ⅰ化合物可按已知方法、按上述DE-OS2658558所述方法制備，或者用類(lèi)似的方法制備。例如制備式Ⅰ化合物可這樣得到，用通式Ⅱ化合物與通式Ⅲ的酸或有反應(yīng)活性的羧酸衍生物酰化。
式中，R1、R2、R3、R4和R5含義同前，X為羥基或有反應(yīng)活性基團(tuán)，并任選地將游離的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成它的藥用酸加合鹽，或?qū)⑺峒雍消}轉(zhuǎn)變成游離的式Ⅰ化合物。
式Ⅱ的膠與式Ⅲ的酸或酸衍生物的反應(yīng)可按常規(guī)方法生成酰胺。式Ⅲ的有反應(yīng)活性的酸衍生物尤其可考慮為酰鹵，優(yōu)選為酰氯和酸酐。?；磻?yīng)可在反應(yīng)條件下惰性的溶劑中、并任選地在酸結(jié)合劑的存在下進(jìn)行。適宜的溶劑例如鹵代烴類(lèi)如二氯甲烷，芳烴如苯，環(huán)醚如四氫呋喃或二噁烷，二甲基甲酰胺或這些溶劑的混合物。適宜的酸結(jié)合劑為無(wú)機(jī)堿，尤其是堿金屬氫氧化物或有機(jī)堿如低碳叔胺和吡啶。
作為原料應(yīng)用的式Ⅱ的3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷化合物在DE-OS2658558中是已知的，或可按此專(zhuān)利所述的方法或類(lèi)似于所述的方法，按已知方式制備。
下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但并不限制本發(fā)明的范圍。
下面的實(shí)施例1-3敘述了含有本發(fā)明式Ⅰ的有效物質(zhì)的藥劑，以及制備這些藥劑的方法。
實(shí)施例1片劑組成3-(4-氯代苯甲?；?-7(正丁基)-9，9-四亞甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-單鹽酸鹽20份玉米淀粉30份乳糖55份聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 25R) 5份硬脂酸鎂2份滑石粉3份總量115份制造方法在混合器內(nèi)有效物質(zhì)與玉米淀粉和粉狀乳糖混合，得到的混合物用20%聚乙烯吡咯烷酮(BASF制造，KollidonR25)于去離子水的溶液濕潤(rùn)，必要時(shí)再加入去離子水，濕顆粒經(jīng)2mm篩過(guò)篩，40℃干燥，然后過(guò)1mm篩(Frewitt機(jī))。顆粒與硬脂酸鎂和滑石粉混合后，壓成片重為115mg的片劑，每片中含有效物質(zhì)20mg。
實(shí)施例2膠囊組成3-(2，4-二氯苯甲?；?-7-甲基-9，9-五亞甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-單鹽酸鹽20份玉米淀粉20份乳糖45份聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 25R) 3份硬脂酸鎂1.5份硅酸(Aerosil 200R) 0.5份總量90份制造方法在混合器中將有效物質(zhì)與玉米淀粉和粉狀乳糖混合，得到的混合物用20%聚乙烯吡咯烷酮(BASF制造，KollidonR25)的去離子水溶液濕潤(rùn)，如若必要，可再加入去離子水。濕顆粒經(jīng)1.6mm篩過(guò)篩(Frewitt機(jī))。40℃干燥，然后，過(guò)1mm篩(Frewitt)，顆粒與硬脂酸鎂和細(xì)微分散的硅酸(Degussa制造，Aerosil 200R)混合，用自動(dòng)膠囊填充機(jī)灌裝90mg到4號(hào)硬膠囊中，得到每個(gè)含20mg有效物質(zhì)的膠囊。
實(shí)施例3安瓿組成(每安瓿)3-(2，4-二氯苯甲酰基)-7-(正丁基)-9，9-四亞甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-鹽酸鹽5mg氯化鈉16mg注射用水加至2ml制造方法將氯化鈉溶于注射用水中，加入有效物質(zhì)，攪拌下使溶解。加入注射用水到終體積。溶液經(jīng)0.25μ濾膜過(guò)濾，灌裝到褐色玻璃安瓿中，每只2.15ml，熔封。121℃蒸汽滅菌30分鐘。在2ml注射液中含有效物質(zhì)5mg。
下面的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明式Ⅰ化合物的制備方法。
實(shí)施例43-(4-氯代苯甲?；?-7-(正丁基)-9，9-四亞甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷在冰冷卻和攪拌下，將4.38g4-氯代苯甲酰氯加到5.19g7-(正丁基)-9，9-四亞甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷于由80ml二氯甲烷和10ml氫氧化鈉水溶液組成的混合液的溶液中，反應(yīng)混合物反應(yīng)1小時(shí)。然后加水100ml，分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)層，硫酸鎂干燥，濃縮。得到8.6g3-(4-氯代苯甲?；?-7-(正丁基)-9，9-四亞甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷，為油狀物，于冰柜中結(jié)晶，mp.105-107℃。
本標(biāo)題化合物與異丙醇制鹽酸溶液反應(yīng)，可得到其鹽酸鹽，mp.220-230℃。
按照實(shí)施例4所述的方法也可得到如下的式Ⅰ化合物。


權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的3-苯甲酰-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷衍生物和其藥用酸加合鹽的應(yīng)用，用于制備治療大哺乳動(dòng)物和人的心律失常的藥劑 R1為1-6個(gè)碳原子的烷基或4-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R2為低碳烷基，R3為低碳烷基，或R2和R3共同形成一個(gè)帶3-6個(gè)碳原子的亞烷基，R4為氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基或R6-SO2-基，R6為氟或低碳烷基，R5為氫、鹵素、三氟甲基或硝基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征是，加入這樣的式Ⅰ化合物，其中R1為含3-5個(gè)碳原子的烷基，R2和R3構(gòu)成含4-5個(gè)碳原子的亞烷基，R4為鹵素，R5為氫或鹵素。
3.制備抗心律失常藥劑的方法，其特征是，將有效量的、權(quán)利要求1的式Ⅰ3-苯甲酰-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷化合物與常規(guī)的藥用助劑和(或)載體物質(zhì)混合制成適宜的藥劑。
4.抗心律失常的藥劑，其特征是，含有有效量的權(quán)利要求1的式Ⅰ3-苯甲酰-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷化合物和常規(guī)藥用助劑和(或)載體物質(zhì)。
全文摘要
敘述了通式I的3-苯甲酰-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷化合物及其藥用酸加合鹽的應(yīng)用，用于制備治療大哺乳動(dòng)物和人的心律失常的藥用制劑。式中R
文檔編號(hào)A61K31/495GK1110556SQ9510160
公開(kāi)日1995年10月25日 申請(qǐng)日期1995年1月25日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月1日
發(fā)明者U·舒昂, R·布魯克納, J·梅爾, D·索馬蘭 申請(qǐng)人:卡利藥物化學(xué)股份公司