專利名稱：含吡氧噻嗪的皮膚表面抗炎組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的有用的組合物，它在皮膚學(xué)上可接受的膠狀基質(zhì)中含有有效抗炎濃度的吡氧噻嗪;可以制成澄清的組合物并且是優(yōu)選的。
雖然吡氧噻嗪作為抗炎藥是十分有效的，但它極少溶于水并且不是油溶性的。為了獲得吡氧噻嗪所能提供的最大效果，該藥應(yīng)制成溶液。
當(dāng)吡氧噻嗪懸浮于通常的皮膚學(xué)基質(zhì)中時，如軟膏，乳膏，它很難通過皮膚被吸收并且不能發(fā)揮最大的治療效果。吡氧噻嗪的醇溶液似乎是可能的溶液，但當(dāng)將吡氧噻嗪的醇溶液用于皮膚時，醇的蒸發(fā)使吡氧噻嗪沉淀在皮膚表面，吡氧噻嗪的沉淀不能通過皮膚被吸收。
有水存在時，吡氧噻嗪轉(zhuǎn)變成水合物，因為水合物比吡氧噻嗪本身溶解性還小，它會逐步結(jié)晶出來。這不僅減低了吡氧噻嗪通過皮膚的滲透能力，而且還減低了該產(chǎn)品的穩(wěn)定性以及它在皮膚皮面形成膜的能力。
當(dāng)含吡氧噻嗪的膠直接用于濕潤的皮膚上時，也會出現(xiàn)類似的問題。在產(chǎn)品中的聚合物膠形成劑將鹽析出來，使膠聚集在皮膚表面而不能形成連續(xù)的膜，這在美容上很不雅觀，聚集物有令人不快的感覺。而且，含于這種聚集物中的吡氧噻嗪不適于生物學(xué)應(yīng)用，而且產(chǎn)品的效力大大降低了。
U.S.P.4，678，666公開了含有低級鏈烷醇，水，羧乙烯基聚合物，多元醇，烷醇胺及膜形成劑的吡氧噻嗪膠，專利權(quán)人聲稱他們的組合物有極好的皮膚滲透能力且無上述缺陷。他們使用烷醇胺如單烷醇胺，二烷醇胺及三烷醇胺以便增溶吡氧噻嗪。專利權(quán)人還披露，當(dāng)和它們的吡氧噻嗪-乙醇胺增溶組合物結(jié)合時，羥丙基纖維素是無效的。
雖然U.S.4，678，666記載了烷醇胺在增加吡氧噻嗪的溶解性方面是十分有效的，但本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用三乙醇胺作增溶劑且在配方中含少于30%重量的水時，便不能制得含澄清膠狀吡氧噻嗪的制劑，該產(chǎn)品變成模糊的且最后形成兩層。因此U.S.P.4，678，666的膠狀組合物，特別是使用三乙醇胺作增溶劑的那些組合物，當(dāng)其中含少于30%重量的水份時，它們是不能令人滿意的。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種新的吡氧噻嗪增溶劑，這種新增溶劑即四羥丙基乙二胺不是如U.S.4，678，666記載的烷醇胺。但它在色澤，澄清度及形成膠方面均優(yōu)于烷醇胺。使用它能使本領(lǐng)域的技術(shù)人員制備含水少于30%重量，且穩(wěn)定的吡氧噻嗪澄清膠狀制劑。
使人驚異的是，不同于U.S.4，678，666所述，在按照本發(fā)明含被四羥丙基乙二胺增溶的吡氧噻嗪的組合物中，被U.S.4，678，666披露的羥丙基纖維素不僅是有效的，而且是優(yōu)選的。
本發(fā)明提供了新的抗炎皮膚用膠狀組合物，它在其優(yōu)選形式有極好的澄清度。本發(fā)明的組合物是不粘的，且人們很樂于使用。我們驚異地發(fā)現(xiàn)將抗炎有效量的吡氧噻嗪和水溶性的堿性四羥丙基乙二胺及溶劑，膠形成劑，適量的膜形成劑(特別是羥丙基纖維素)結(jié)合在一起，我們能得到極為澄清的，具有好的穩(wěn)定性及人們樂于使用的抗炎皮膚用膠狀組合物?？勾碳┤缂状?，丁子香酚，水楊酸甲酯等也可任選地作為本吡氧噻嗪膠狀組合物的成份。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)膠形成劑如聚羧乙烯制劑940或980和增稠劑如羥丙基纖維素，與溶劑如各種二元醇或三元醇結(jié)合在一起時，能制得含抗炎的吡氧噻嗪的膠狀組合物。這種組合物具有好的穩(wěn)定性，也是雅觀的，且當(dāng)該膠狀產(chǎn)品用于濕潤的皮膚時，驚異地不結(jié)球或鹽析，而且能制備具有極好澄清度的組合物。
應(yīng)指出的是，本發(fā)明并不限于澄清的膠狀體系，一旦吡氧噻嗪和四羥丙基乙二胺一起溶于水中，被增溶的吡氧噻嗪就能加入到水包油乳液體系，油包水乳液體系或膠狀體系中。
還應(yīng)指出，在本說明書及權(quán)利要求書中，若無相反指示，百分?jǐn)?shù)均為以組合物總量為基礎(chǔ)的重量百分?jǐn)?shù)。
如前所述，本發(fā)明的組合物含抗炎有效量的吡氧噻嗪，通常存在于組合物中的吡氧噻嗪約為0.3%-2%，優(yōu)選約0.75%-1.5%。
該組合物還含有作為主要組份的，在組合物中足以增溶吡氧噻嗪數(shù)量的四羥丙基乙二胺，通常四羥丙基乙二胺的量約為2%-4%，優(yōu)選約2.5%-3.5%。
作為主要組份，該組合物還含有C2-C4鏈烷醇，優(yōu)選乙醇。通常鏈烷醇的量約為30%-60%，優(yōu)選約35%-55%。醇的作用是溶解可能任選加入到組合物中的醇溶性組份。水是另一個必要的組份，水的量為使組合物達(dá)到100%，水用來溶解羥丙基纖維素(如果存在)，聚羧乙烯制劑及其它水溶性組份。
組合物還含有作為主要組份的致濕-防粘劑，選自C2-C6亞烷基二醇或二元醇，C3-C6亞烷基三醇及其混合物。優(yōu)選的三元醇是甘油，優(yōu)選的C2-C6亞烷基二醇或二元醇包括丙二醇，丁二醇，已二醇，-縮二亞丙基二醇及其混合物。丙二醇，-縮二亞丙基二醇和甘油的混合物是優(yōu)選的，最優(yōu)選比例為3∶2∶2.5的丙二醇，-縮二亞丙基二醇和甘油的混合物。組合物中的致濕-防粘劑的數(shù)量應(yīng)足以減低粘度并對皮膚提供潤濕，通常致濕-防粘劑的量約為5%-20%，優(yōu)選約10%-15%。
為了形成膠，該組合物還需要含聚羧乙烯制劑。聚羧乙烯制劑通常數(shù)量約為0.2%-2%，優(yōu)選約0.5%-1.5%，聚羧乙烯制劑940和980是優(yōu)選的。
本發(fā)明的組合物可以含其它膠化劑如羥丙基纖維素。事實上，含羥丙基纖維素的本發(fā)明組合物是優(yōu)選的。當(dāng)有羥丙基纖維素時，其含量約為0.25%-1%，優(yōu)選約0.5%-0.75%。
任選地包括在本發(fā)明的膠狀組合物中的其它成份的實例是甲醇，丁子香酚，水楊酸甲酯及樟腦。還可以含有通常含于皮膚用制劑中的防腐劑、香味劑、著色劑等成份。假如該組合物含足量的醇，就沒有必要再加防腐劑。
在U.S.P.4，678，666中，專利權(quán)人教導(dǎo)，當(dāng)和吡氧噻嗪乙醇胺增溶組合物結(jié)合時，羥丙基纖維素便是無效的，換句話說，專利權(quán)人教導(dǎo)羥丙基纖維素是不滿意的。
和這個教導(dǎo)相反，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，對于含被四羥丙基乙二胺增溶的吡氧噻嗪的組合物，羥丙基纖維素不僅是有效的，而且是優(yōu)選的。
這可從以下實施例清楚地看出，特別是實施例2，4和5，實施例6和7也可說明此點。實施例7是一個比較實施例，其中吡氧噻嗪用U.S.P.4，678，666所述的三乙醇胺增溶，實施例6是一個本發(fā)明的實例，其中吡氧噻嗪用四羥丙基乙二胺增溶。實施例6和7的組合物分別含0.5%的羥丙基纖維素。實施例6的制劑是一個澄清的膠，實施例7的制劑是模糊的并顯出分離。
實施例6和7說明，當(dāng)使用本發(fā)明的增溶劑時，我們能驚異地制備出含羥丙基纖維素的澄清穩(wěn)定的吡氧噻嗪膠，而羥丙基纖維素是被U.S.4，678，666的專利權(quán)人認(rèn)為是不合適的。
本發(fā)明用下述實施例作更充分的說明，這些實施例是用來說明本發(fā)明的范圍，但并不限制本發(fā)明。在這些實施例中除另有說明以外，所有百分?jǐn)?shù)均為重量百分?jǐn)?shù)(%W/W)，并是以組合物的總量為基礎(chǔ)。
實施例1澄清的抗炎膠狀物組份%L-薄荷醇5.43丁子香酚1.37水楊酸甲酯10.20乙醇(無水的)38.50四羥丙基基乙二胺2.00吡氧噻嗪0.50聚羧乙烯制劑9401.00水(純的)31.00丙二醇6.00一縮二亞丙基二醇4.00100.00上述配方依下述方法制備(a)借助于Lightnin混合器，將甲醇，丁子香酚和水楊酸甲酯溶在13份乙醇中。
(b)將四羥丙基乙二胺溶在等重量的水中，將步驟(a)制備的溶液的一半加到其中。
(c)將吡氧噻嗪加到步驟(b)制備的溶液中。
(d)在另一溶器中，將聚羧乙烯制劑940分散到含丙二醇，一縮二丙基二醇及其余乙醇和水的溶液中，加入其余的四羥丙基乙二胺，將所得混合物混合均勻。
(e)將步驟(c)制備的溶液和步驟(d)制備的膠混合，再加足量的乙醇以調(diào)節(jié)由于蒸發(fā)損失的重量。
所得產(chǎn)品是澄清的膠狀物，室溫下粘度為21.750CPS±2.000CPS(Brookfield粘度計)，pH為7.0±0.2。
實施例2澄清的抗炎膠狀物組份百分?jǐn)?shù)%L-薄荷醇5.43丁子香酚1.37水楊酸甲酯10.20乙醇(無水的)38.50四羥丙基乙二胺2.00吡氧噻嗪0.50水(純的)25.50甘油5.00丙二醇6.00一縮二亞丙-基二醇4.00
聚羧乙烯制劑9801.00羥丙基纖維素0.50100.00上述配方依實施例1的方法制備，只是羥丙基纖維素和甘油加到醇水的聚羧乙烯制劑980基質(zhì)中。
所得澄清的膠室溫下粘度為25，250CPS±2，000CPS(Brook-field粘度計)，pH為7.2±0.2。
實施例3澄清的抗炎膠狀物組分%L-薄荷醇5.43丁子香酚1.37水楊酸甲酯10.20乙醇(無水的)37.20四羥丙基乙二胺3.00吡氧噻嗪0.50水(純的)25.50甘油5.00丙二醇6.00一縮二亞丙基二醇4.00聚羧乙烯制劑9801.30
羥丙基纖維素0.50100.00上述配方依實施例1方法制備。
所得澄清的膠于室溫下粘度為24，900CPS±2，000CPS，pH為7.3±0.2。
下述實施例4和5是將新的增溶劑-四羥丙基乙二胺和U.S.P.4，678，666中記載的烷醇胺進(jìn)行比較。
實施例4和5表膚皮面抗炎組合物組分%實施例4實施例5L-薄荷醇5.435.43丁子香酚1.371.37水楊酸甲酯10.2010.20乙醇(無水的)37.2037.20四羥丙基乙二胺3.0-三乙醇胺-3.00吡氧噻嗪0.500.50水(純的)25.5025.50甘油5.005.00丙二醇6.006.00
一縮二亞丙基二醇4.004.00聚羧乙烯制劑9801.301.30羥丙基纖維素0.500.50100.00100.00上述組份依實施例1所述方法制備。
實施例4得到澄清的膠，室溫下粘度為15，500CPS±2，000CPS(Brookfield粘度計)，pH為7.2±0.2。
實施例5得到模糊的液體，分成兩層，其室溫下粘度為75CPS±10CPS(Brookfield粉度計)，pH為7.3±0.2。
實施例5表明，當(dāng)使用三乙醇胺增溶吡氧噻嗪時，當(dāng)組合物含少于30%重量的水或約37%重量的醇時，不能得到膠狀物。
實施例6和7皮膚表面抗炎組合物組份%實施例6實施例7乙醇(無水的)54.2054.20四羥丙基乙二胺2.50-三乙醇胺-2.50吡氧噻嗪0.500.50水(純的)26.0026.00甘油5.005.00
丙二醇6.006.00一縮二亞丙基二醇4.004.00聚羧乙烯制劑9801.301.30羥丙基纖維素0.500.50100.00100.00上述組合物依實施例1所述方法制備。
實施例6得到的產(chǎn)品是澄清的膠，室溫下粘度為27，500CPS±2，000CPS(Brookfield粘度計)，pH為7.3±0.2。
實施例7得到的產(chǎn)品是分為兩層的模糊的液體，產(chǎn)品粘度為30CPS(Brookfield粘度計)，pH為7.5±0.2。
比較實施例6和7可以看出，當(dāng)用三乙醇胺增溶吡氧噻嗪時，于少于30%重量水或高于約54%醇存在下，不能得到膠狀物。
權(quán)利要求
1.一種組合物，它含有(i)抗炎有效量的吡氧噻嗪；(ii)足以增溶組合物中吡氧噻嗪的四羥丙基乙二胺；(iii)足以使組合物防粘并使其濕潤數(shù)量的C2-C6亞烷基二醇或其混合物；(iv)約0.2%-2%的聚羧乙烯制劑；(v)約30%-60%的C2-C4鏈烷醇；以及(vi)水，使組合物總量為100%。
2.按照權(quán)利要求1的組合物，還包括約0.25%-1%的羥丙基纖維素。
3.按照權(quán)利要求2的組合物，其中羥丙基纖維素的量約為0.5%-0.75%。
4.按照權(quán)利要求1的組合物，其中鏈烷醇的量約為35%-55%。
5.按照權(quán)利要求1的組合物，其中的C2-C6亞烷基二醇是丙二醇，丁二醇，已二醇，一縮二亞丙基二醇，甘油或其混合物。
6.按照權(quán)利要求5的組合物，其中的混合物是3∶2∶2.5的丙二醇，一縮二亞丙基二醇和甘油。
7.按照權(quán)利要求1的組合物，其中亞烷基二醇的量約為5%-20%。
8.按照權(quán)利要求7的組合物，其中亞烷基二醇的量約為10%-15%。
9.按照權(quán)利要求1的組合的，其中聚羧乙烯制劑的量約為0.5%-1.5%。
10.按照權(quán)利要求1的組合物，其中的聚羧乙烯制劑是聚羧乙烯制劑940或聚羧乙烯制劑980。
11.按照權(quán)利要求1的組合物，還含有抗刺激劑，它們選自甲醇，丁子香酚，水楊酸甲酯，樟腦及其混合物。
12.按照權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物是澄清的膠狀物。
13.含吡氧噻嗪和足以增溶吡氧噻嗪量的四羥丙基乙二胺的組合物。
14.增溶吡氧噻嗪的方法，包括將吡氧噻嗪和足以增溶吡氧噻嗪數(shù)量的四羥丙基乙二胺相混合。
15.按照權(quán)利要求1的組合物，其中吡氧噻嗪的量約為0.3%-2%。
16.按照權(quán)利要求1的組合物，其中吡氧噻嗪的量約為0.75%-1.5%。
17.按照權(quán)利要求1的組合物，其中四羥丙基乙二胺的量約為2%-4%。
18.按照權(quán)利要求1的組合物，其中四羥丙基乙二胺的量約為2.5%-3.5%。
全文摘要
一種組合物，它含有抗炎有效量的吡氧噻嗪；足以增溶組合物中吡氧噻嗪數(shù)量的四羥丙基乙二胺；足以使組合物防粘并使其濕潤的數(shù)量的C
文檔編號A61K8/00GK1111128SQ9510126
公開日1995年11月8日 申請日期1995年1月12日 優(yōu)先權(quán)日1994年1月14日
發(fā)明者C·T·辛, L·鮑蘇特 申請人:布里斯托爾-米爾斯·斯奎布公司