一種組合物及其在抗炎藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 炎癥發(fā)生在局部，同時也可影響全身。局部臨床特征是紅、熱、腫、痛和功能障礙。 紅、熱是由于炎癥局部血管擴張、血流加快所致。腫是由于局部炎癥性充血、血流成分滲出 引起。研發(fā)具有抗炎作用的藥物對于緩解驗證、減輕痛苦有重要意義。
[0003] 炎癥的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產(chǎn)物中尋找化 合物或先導(dǎo)化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物有重要價 值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個2011年發(fā)表（Ayumi Ohsaki et al.，2011. Salviskinone A, a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii. Tetrahedron Letters 52(2011) 1375 - 1377)的化合物，我們對化合物I進行了結(jié)構(gòu)修飾， 獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合 物并對該組合物抗炎癥活性進行了評價，其具有抗炎癥活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為15%和85%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 本發(fā)明的目的是提供組合物在制備抗炎藥物中的應(yīng)用。所述的炎癥為無菌性炎 癥。
[0009] 本發(fā)明組合物在制備抗炎藥物中應(yīng)用的有益效果如下：
[0010] 首先證明了本發(fā)明組合物具有有效抗炎作用。采用了經(jīng)典的二甲苯所致的小鼠耳 腫脹模型以及大鼠瓊脂性足腫脹模型，觀察本發(fā)明組合物在一定時間內(nèi)對實驗動物的抗炎 作用。研究表明：
[0011] 1、本發(fā)明組合物對二甲苯所致的小鼠耳腫脹有明顯抑制作用。
[0012] 2、本發(fā)明組合物對大鼠瓊脂性足腫脹有明顯抑制作用。
[0013] 以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0014] 實施例1化合物Salviskinone A的制備
[0015] 化合物Salviskinone A (I)的制備方法參照Ayumi Ohsaki等人發(fā)表的文獻 (Ayumi Ohsaki et al. , 2011. Salviskinone A, a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii. Tetrahedron Letters 52 (2011) 1375 - 1377)的方法。
[0017] 實施例2 Salviskinone A的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0018] 將化合物I (312mg，1. OOmmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（3. 760g，20.0 Ommol)和6mL的50 %氫氧化鈉溶液。混合物在35 攝氏度攪拌12h。12h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相 溶液。然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減 壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮 =100:1.5, v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（327mg， 78% ) 〇
[0019] 4匪1?(5001抱，0150-(16)5 6.63(8，1!1)，6.37(8，1!1)，5.81(8，1!1)，4.51(8,2!1)，3· 84 (s, 1H), 3. 79 (s, 2H), 2. 15 (s, 1H), 2. 04 (s, 1H) ,1-91 (s, 1H), 1. 65 (s, 1H), 1. 39 (s, 3H), 1. 08 (s, 6H), 0. 99 (s, 6H).
[0020] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) δ 188. 07 (s)，183. 70 (s)，154. 38 (s)，147. 57 (s)，140. 2 1 (s), 136. 40 (s), 134. 71 (s), 131. 25 (s), 128. 40 (s), 118. 83 (s), 72. 12 (s), 45. 49 (s), 37. 5 4 (s), 33. 58 (s), 31. 78 (s), 26. 17 (s), 25. 12 (s), 24. 66 (s), 23. 51 (s), 23. 17 (s), 22. 65 (s).
[0021] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H28Br03:4 1 9. 12 2 2 ；found 419. 1220.
[0022]
[0023] 實施例3 Salviskinone A的0-(四氫吡咯基）乙基衍生物（III)的合成
[0024] 將化合物II (209mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (34511^，2.5_31)，碘化鉀（8411^，0.5_31)和吡略燒（142〇11^，20_31)，混合物加熱回流 8h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取3次，合并有機相。依次用水和 飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗 品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:1. 0, v/V)，收集棕色集 中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的黃色粉末（131. 6mg，65% )。
[0025] 4匪1?(5001抱，0150-(16)5 6.57(8，1!1)，6.29(8，1!1)，5.82(8，1!1)，4.25(8,2!1)，3· 86 (s, 1H), 3. 10 (s, 2H), 2. 55 (s, 4H), 2. 16 (s, 1H), 2. 07 (s, 1H), 1. 893 (s, 1H), 1. 73 (s, 4H), 1 .70 (s, 1H), 1. 38 (s, 3H), 1. 09 (s, 6H), 1. 02 (s, 6H).
[0026] 13CMMR(125MHz，DMS0-d6)Sl88.10(s)，183.71(s)，154.37(s)，147.57(s)，140· 19 (s), 136. 41 (s), 134. 73 (s), 131. 25 (s), 128. 38 (s), 118. 82(s), 69. 23(s), 54. 54 (d, J = 16. 6Hz), 45. 51 (s), 37. 54 (s), 33. 56 (s), 26. 16 (s), 25. 19 (d, J = 10. 3Hz), 24. 73 (s), 23. 5 8(s), 23. 24(s), 22. 69 (s).
[0027] HRMS (ESI) :m/z[M+H]+calcd for C26H36N03:4 1 0 . 26 9 5 ;found:410. 2693。
[0028]
[0029] 實施例4 Salviskinone A的0-(哌啶基）乙基衍生物（IV)的合成
[0030]