組合物及其在抗炎藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術】
[0002] 炎癥發(fā)生在局部，同時也可影響全身。局部臨床特征是紅、熱、腫、痛和功能障礙。 紅、熱是由于炎癥局部血管擴張、血流加快所致。腫是由于局部炎癥性充血、血流成分滲出 引起。研發(fā)具有抗炎作用的藥物對于緩解驗證、減輕痛苦有重要意義。
[0003] 炎癥的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產(chǎn)物中尋找化 合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物有重要價 值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個2011年發(fā)表（Ayumi Ohsaki et al.，2011. Salviskinone A, a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii. Tetrahedron Letters 52(2011) 1375 - 1377)的化合物，我們對化合物I進行了結構修飾， 獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合 物并對該組合物抗炎癥活性進行了評價，其具有抗炎癥活性。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質量百分數(shù)分別為20%和80%。
CN 105125551 A 說明書 2/8 頁
[0008] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。
[0009] 本發(fā)明的目的是提供組合物在制備抗炎藥物中的應用。所述的炎癥為無菌性炎 癥。
[0010] 本發(fā)明組合物在制備抗炎藥物中應用的有益效果如下：
[0011] 首先證明了本發(fā)明組合物具有有效抗炎作用。采用了經(jīng)典的二甲苯所致的小鼠耳 腫脹模型以及大鼠瓊脂性足腫脹模型，觀察本發(fā)明組合物在一定時間內對實驗動物的抗炎 作用。研究表明：
[0012] 1、本發(fā)明組合物對二甲苯所致的小鼠耳腫脹有明顯抑制作用。
[0013] 2、本發(fā)明組合物對大鼠瓊脂性足腫脹有明顯抑制作用。
[0014] 以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0015] 實施例1化合物Salviskinone A的制備
[0016] 化合物Salviskinone A(I)的制備方法參照Ayumi Ohsaki等人發(fā)表的文獻 (Ayumi Ohsaki et al. , 2011. Salviskinone A, a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii. Tetrahedron Letters 52 (2011) 1375 - 1377)的方法。
[0017] CN 105125551 A 機切3/8 頁
[0018] 實施例2 Salviskinone A的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0019] 將化合物I (312mg，1.0 Ommol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（3. 760g，20.0 Ommol)和6mL的50 %氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?5 攝氏度攪拌12h。12h之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相 溶液。然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減 壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮 =100:1.5, v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（327mg， 78% ) 〇
[0020] 4匪1?(5001抱，0150-(16)5 6.63(8，1!1)，6.37(8，1!1)，5.81(8，1!1)，4.51(8,2!1)，3· 84 (s，1H)，3. 79 (s，2H)，2. 15 (s，1H)，2. 04 (s，1H)，L 91 (s，1H)，L 65 (s，1H)，L 39 (s，3H)，L 08 (s, 6H), 0. 99 (s, 6H).
[0021] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) δ 188. 07 (s)，183. 70 (s)，154. 38 (s)，147. 57 (s)，140. 2 I (s)，136. 40 (s)，134. 71 (s)，131. 25 (s)，128. 40 (s)，118. 83 (s)，72. 12 (s)，45. 49 (s)，37. 5 4 (s)，33. 58 (s)，31. 78 (s)，26. 17 (s)，25. 12 (s)，24. 66 (s)，23. 51 (s)，23. 17 (s)，22. 65 (s) ·
[0022] HRMS (ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H28BrO3:419. 1222 ；found 419. 1220.
[0023] CN 105125551 A 兄明十> 4/8 頁
[0024] 實施例3 Salviskinone A的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0025] 將化合物II(210mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈當中，向其中加入無水碳酸鉀 (345mg，2. 5mmol)，碘化鉀（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加熱回流 8h。反應結束后將反應液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取3次，合并有機相。依次用水和 飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗 品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:1. 0, v/V)，收集棕色集 中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的黃色粉末（137. 7mg，67% )。
[0026] 1H NMR (500MHz, DMS〇-d6) δ 6. 43 (d, J = 120. 3Hz, 2H), 5. 78 (s, 1H), 4. 23 (s, 2H), 3 ,98(s, 1H),3. 06 (s, 2H), 2. 89(s, 4H),2. 11 (s, 1H),2. 01(s, 1H), 1.89(s, 1H), 1.64(s, 1H), I .34 (s, 3H), I. 14 (s, 6H), I. 04 (s, 6H), 0. 96 (s, 6H).
[0027] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) δ 188. 17 (s)，183. 78 (s)，154. 44 (s)，147. 61 (s)，140. 2 3 (s)，136. 50 (s)，134. 79 (s)，131. 31 (s)，128. 44 (s)，118. 85 (s) ,69.31 (s) ,52.96 (s) ,47.7 5 (s)，45. 55 (s)，37. 58 (s)，33. 65 (s)，26. 22 (s)，25. 20 (s)，24. 72 (s)，23. 55 (s)，23. 24 (s)， 22. 70 (s)，12. 35 (s) ·
[0028] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C26H38NO3:412. 2852 ;found:412. 2855。
[0029] LlN 丄U01Z000丄 Λ 1