專利名稱：制造取代苯甲?；舅嵫苌锏姆椒?br> 技術領域：
本發(fā)明涉及制造以通式(I)表示的取代苯甲酰基脂肪酸衍生物的方法 式中R是氫原子或—O—C(R3)(R4)—R5其中R3和R4(可以是相同的或不同的)是氫原子或C1-6烷基，且R5是氰基，—CON(R6)R7其中R6和R7(可以是相同的或不同的)是氫原子或C1-6烷基，或—COAR8其中R8中氫原子或C1-6烷基，且A是氧原子或硫原子；R1和R2各自為氫原子或C1-6烷基；R9是C1-5烷基、未取代的苯基或具有一個或多個相同或不相同的并選自由鹵原子、C1-6烷基、鹵—C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵—C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代基和鹵C1-6烷基硫代基所組成的取代基取代的苯基；X可以相同或不同，可以是鹵原子，和n是1—3的整數；該方法包括將以通式(II)表示的取代苯甲酰甲基鹵衍生物 (其中R、R1、R2、X和n按上述規(guī)定，Hal是鹵原子與通式(III)代表的化合物R9—OH (III)(其中R9如上規(guī)定)及一氧化碳在堿、鈀化合物和至少一種磷化合物存在下或在堿和八羰基二鈷存在下進行反應。
J.O.C.40(4)，532—534和Synth.，Commun.，20(17)，2631—2640公開了苯甲酰脂肪酸的制造方法。
本發(fā)明人認真地研究了供開發(fā)新型而很經濟地制造取代苯甲酰脂肪酸衍生物的方法并隨之完成了本發(fā)明。
但是，上述先有技術所用的催化劑是昂貴的因而經濟上存在缺點。
本發(fā)明提供新型的制造取代苯甲酰脂肪酸的方法，該法可用比先有技術更低廉的原料和催化劑來實施，并提高了產率，僅需要較少量的催化劑又可回收催化劑，因此該方法更為經濟。根據本發(fā)明制造的取代苯甲酰脂肪酸衍生物是用作醫(yī)藥、農業(yè)化學品、化學制品等中間體的化合物。
根據本發(fā)明通式(I)的取代苯甲酰脂肪酸衍生物中術語“C1-6烷基”是指具有1—6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基等。鹵原子包括氯原子、氟原子、碘原子、溴原子等，例如術語“鹵烷基”是指具有一個或多個可相同或不相同的鹵原子取代基的1—6個碳原子的直鏈或支鏈取代烷基。
本發(fā)明的制造方法可例如用示意地表示如下 式中R、R1、R2、、R9、X、n和Hal如前規(guī)定。
通式(I)取代苯甲酰脂肪酸衍生物可用通式(II)的苯甲酰甲基鹵衍生物與一氧化碳及通式(III)化合物在堿存在下和有惰性溶劑存在下或無惰性溶劑，通過或采用鈀化合物與至少一種磷化合物相組合或采用八羰基二鈷作為催化劑的條件下反應來制造。
本發(fā)明中用作催化劑的鈀化合物足以與至少一種磷化合物并用。能采用的鈀化合物如金屬鈀、鈀—碳、鈀—礬土、氯化鈀、溴化鈀、乙酸鈀、二氯雙(氰基苯基)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、四(三苯基膦)鈀、二氯雙(苯基腈)鈀、二氯雙(乙腈)鈀等。
本發(fā)明中能與鈀化合物并用的磷化合物，可作為實例的是三烷基膦(如三甲基膦和三乙基膦)、三芳基膦(如三苯基膦)、具有三個可以相同或不相同的并選自由烷基和芳基所組成的取代基的亞磷酸酯(如亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯和亞磷酸三苯酯)及以通式(IV)表示的磷化合物(R′)2—P—Y—P(R′)2(IV)式中R′是C1-5烷基、未取代苯基或具有一個或多個選自由鹵原子、C1-6烷基、鹵—C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵—C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代基、和鹵—C1-6烷基硫代基所構成的取代基取代的苯基；Y是C1-6亞烷基；如雙(二烷基膦基)—烷烴〔如1，1—雙(二甲基膦基)甲烷、1，1—雙(二乙基膦基)甲烷、1，2—雙(二甲基膦基)乙烷、1，2—雙(二乙基膦基)乙烷、1，3—雙(二甲基膦基)丙烷及1，4—雙(二甲基膦基)丁烷〕和雙(二芳基膦基)—烷烴〔如1，1—雙(二苯基膦基)甲烷、1，2—雙(二苯基膦基)乙烷、1，3—雙(二苯基膦基)丙烷及1，4—雙(二苯基膦基)丁烷〕。
磷化合物的用量為每摩爾鈀化合物是0.01—10000摩爾，優(yōu)選0.1—100摩爾。
在本發(fā)明中，足以使用鈀化合物與三烷基膦、三苯基膦、亞磷酸三烷基酯、亞磷酸三芳基酯或通式(IV)的磷化合物并用。這些化合物可單獨用于反應系統(tǒng)中或以預先制成配合物的形式使用。
添加到反應系統(tǒng)中的鈀化合物與磷化合物的總量雖不是關鍵性的，但可按每摩爾通式(II)的取代苯甲酰甲基鹵衍生物為0.0001—0.5摩爾的范圍內選擇，優(yōu)選0.001—0.1摩爾在本發(fā)明中采用八羰基二鈷作為催化劑時，其用量可按每摩爾通式(II)的取代苯甲酰甲基鹵衍生物為0.01—0.5摩爾的范圍選擇，優(yōu)選0.01—0.1摩爾。
適用于本發(fā)明的堿可選自無機堿和有機堿。所述的堿中，無機堿的實例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；有機堿如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、三異辛基胺、乙酸鈉、吡啶、N—甲基吡咯烷、N—甲基嗎啉、N—乙基嗎啉等。
雖然堿的用量以中和所產生的鹵化氫所必須量為優(yōu)選，但也可以大于或少于中和的需要量。
用于本發(fā)明中的情性溶劑，只要不會明顯地抑制反應進程的任何惰性溶劑都可使用?？墒褂玫亩栊匀軇┤缂和?、苯、醚、四氫呋呋、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、六甲基磷酰胺、丙酮、乙酸乙酯、氯苯、氟苯、甲苯、二惡烷等。此外通式(III)的醇也能用作為反應的溶劑。
在本發(fā)明中，反應可在常壓或加壓下進行，一氧化碳的壓力可在1—100大氣壓范圍內適當選擇，優(yōu)選是5—50大氣壓范圍。
反應溫度通常是室溫至200℃范圍內，優(yōu)選為室溫至150℃。
任何常規(guī)的反應器可用于本發(fā)明中。當反應在壓力下進行時只要能承受反應壓力的任何反應器都可采用，通常采用金屬或玻璃制的反應器。
雖然反應時間是根據反應程度和反應溫度而改變，但可在幾分鐘至48小時范圍內選擇。
為了加速反應進程，可添加下述通式表示的相轉移催化劑進行反應 其中R10、R11、R12和R13可相同或不相同，是C1-6直鏈烷基，取代的或未取代的苯基，取代的或未取代的芐基或烯丙基，Y-氯離子(Cl-)、氟離子(F-)、溴離子(Br-)、碘離子(I-)、氫氧離子(OH-)、乙酸根離子(CH3CO-)、硫酸根離子( SO42-、HSO4-)、硝酸根離子(NO3-)或磷酸根離子(H2PO4-)。相轉移催化劑的添加量在每摩爾通式(II)的取代苯甲酰甲基鹵衍生物為0.01—1摩爾的范圍內選擇。
上述通式的相轉移催化劑的典型實例是三乙基芐基氯化銨和正十六烷基三甲基溴化銨，但相轉移催化劑不限于這兩種。
反應完成后，用常規(guī)方法從含所需化合物的反應體系中分離出所需要的化合物，如果必要，可進行提純，由此制得所需更的化合物。
實施例1(2，4—二氯苯甲?；?乙酸乙酯的制備 在100ml不銹鋼高壓釜中加入0.2g(0.90mmole)2，4—二氯苯甲酰甲基氯、12.6mg(0.018mmole)二氯雙(三苯基膦)鈀、23.4mg(0.09mmle)三苯基膦、61.8mg(0.45mmole)碳酸鉀、0.5ml乙醇和10ml甲苯。用一氧化碳(10kg/cm2)置換反應系統(tǒng)中的空氣三次，壓力升高到30kg/cm2后于80℃反應4小時。
反應完成后，冷卻反應系統(tǒng)并將反應混合物過濾。用乙酸乙酯從濾液中提取所需的化合物、提取液用氯化鈉水溶液洗滌、在硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮得到0.2g黃色油狀物。
物理性能1H—NMR〔TMS/CDCl3，δ值(ppm)〕1.26(t，3H，J＝6Hz)，4.01(2H)，4.19(q，2H，J＝6Hz)，7.16—7.80(3H，m)產率90.9％實施例2(5—氰基甲氧基—4—氯—2—氟苯甲?；?乙酸乙酯的制備 在100ml不銹鋼高壓釜中加入0.1g(0.38mmole)4—氯—5—氰基甲氧基—2—氟苯甲酰甲基氯、13.3mg(0.019mmole)二氯雙(三苯基膦)鈀、20.0mg(0.08mmole)三苯基膦、62.2mg(0.45mmole)碳酸鉀、0.2ml乙醇和5ml1，4—二惡烷。用一氧化碳(10kg/cm2)置換反應系統(tǒng)中空氣三次，壓力升高到30kg/cm2后于80℃反應4小時。
反應完成后，冷卻反應系統(tǒng)并將反應混合物過濾，用乙酸乙酯從濾液中提取所需的化合物，提取液用氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮得到0.1g黃色晶體。
物理性能1H—NMR〔TMS/CDCl3，δ值(ppm)〕3.96(2H)，4.21(q，2H，J＝6Hz)，1.26(t，3H.J＝6Hz)，4.87(2H)，7.12—7.80(m，2H)產率88.5％實施例3 3—1在100ml不銹鋼高壓釜中加入1.0g(3.57mmole)5—氨基甲酰基甲氧基—4—氯—2—氟苯甲酰甲基氯、2.5mg(0.0357mmole)二氯雙(三苯基膦)鈀、9.4mg(0.00357mmole)三苯基膦，270.9mg(1.96mmole)碳酸鉀，0.5ml乙醇和5ml1，4—二惡烷。反應系統(tǒng)中空氣用一氧化碳(10kg/cm2)置換三次，壓力升高到30kg/cm2后于80℃反應4小時。
反應完成后，冷卻反應系統(tǒng)并將反應混合物過濾，用乙酸乙酯從濾液中提取所需的化合物，提取液用氯化鈉水溶液洗滌、在硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮得到0.9g黃色晶體。
物理性質m.p.136—138℃產率88％3—2在200ml不銹鋼高壓釜中加入10g(35.7mmole)5—氨基甲?；籽趸?—氯—2—氟苯甲酰甲基氯、50mg(0.07mmole)二氯雙(三苯基膦)鈀、94mg(0.36mmole)三苯基膦，3.3g(39.3mmole)碳酸氫鈉和50ml乙醇。反應系統(tǒng)中空氣用一氧化碳(10kg/cm2)置換兩次，壓力升高到30kg/cm2后于100℃下反應4小時。
反應完成后，用冰水冷卻反應系統(tǒng)至室溫，釋放一氧化碳使壓力降低到大氣壓。將所得的反應混合物在減壓下濃縮并加水使其總體積達到200ml。用過濾方法收集沉淀的晶體、用水洗滌然后減壓干燥，得到10.57g所需化合物。
產率93.2％
3—3除使用的催化劑量、一氧化碳壓力、溶劑量、堿和溫度不同外，按3—1相同的方法進行實驗。
所得的結果列于表1。
表1
注EtOH乙醇
3—4在200ml不銹鋼高壓釜中加入5g(17.9mmole)5—氨基甲?；籽趸?—氯—2—氟苯甲酰甲基氯、25mg(0.036mmole)二氯雙(三苯基膦)鈀、55mg(0.18mmole)亞磷酸三苯酯、1.65g(19.6mmole)碳酸氫鈉和25ml乙醇。用一氧化碳(10kg/cm2)置換反應系統(tǒng)中空氣兩次，壓力升高到30kg/cm2后于100℃反應4小時。
反應完成后，按3—2中方法作同樣的處理，得到5.37g所需的化合物。
產率94.5％3—5在100ml不銹鋼高壓釜中加入5g(17.9mmole)5—氨基甲酰基甲氧基—4—氯—2—氟苯甲酰甲基氯、0.61g(1.79mmole)八羰基二鈷、1.61g(19.6mmole)乙酸鈉和25ml乙醇。反應系統(tǒng)中空氣用一氧化碳(10kg/cm2)置換兩次，壓力升高到50kg/cm2后于50℃反應一小時。
反應完成后通過釋放一氧化碳使反應系統(tǒng)的壓力降至大氣壓，向得到的反應混合物添加50ml水，用過濾方法收集沉淀的晶體，用6N鹽酸洗滌然后用水洗，減壓干燥得到4.53g所需化合物。
產率80.0％下列化合物都是用與上述相同的方法合成的
(5—氨基甲?；籽趸?—氯—2—氟苯甲?；?乙酸異丙酯，m.p.144.0—145.5℃(5—氨基甲?；籽趸?—氯—2—氟苯甲?；?乙酸叔丁酯，m.p.126.5—128℃。
3—6除使用不同的溶劑、溶劑量及溫度外，按與3—2相同的方法進行實驗。
所得的結果列于表2。
表2
注EtOH 乙醇i-PrOH 異丙醇t-BuOH 叔丁醇THF 四氫呋喃DMF 二甲基甲酰胺實施例4(5—乙氧基羰基甲氧基—4—氯—2—氟苯甲酰基)乙酸乙酯的制備 在200ml不銹鋼高壓釜中加入5.0g(16.2mmole)5—乙氧基羰基甲氧基—4—氯—2—氟苯甲酰甲基氯64mg(0.03mmole)5％鈀—碳，42mg(0.16mmole)三苯基膦、1.49g(17.7mmole)碳酸氫鈉和25ml乙醇。用一氧化碳置換反應系統(tǒng)中空氣，在壓力升高到30kg/cm2后于100℃反應6小時。
反應完成后，將反應系統(tǒng)冷卻并釋放一氧化碳，然后向反應混合物加水、用乙酸乙酯提取所需的化合物，用水洗滌提取液、干燥并減壓濃縮得3.87g所需的化合物。
物理性能m.p.24℃，產率69％實施例5(5—N—甲基氨基甲?；籽趸?—氯—2—氟苯甲?；?乙酸乙酯的制備。 在100ml不銹鋼高壓釜中加入5.0g(17mmole)5—(N—甲基氨基甲?；?—甲氧基—4—氯—2—氟苯甲酰甲基氯、0.15g(0.07mmole)5％鈀—碳、0.04g(0.15mmole)三苯基膦、1.57g(18.7mmole)碳酸氫鈉和12.5ml乙醇。用一氧化碳置換反應系統(tǒng)中空氣，壓力升高到50kg/cm2后于90℃下反應6小時。
反應完成后，將反應系統(tǒng)冷卻并釋放一氧化碳。然后過濾反應混合物，用乙酸乙酯從濾液中提取所需化合物。用稀鹽酸和氯化鈉水溶液洗滌提取液，在硫酸鎂上干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。所得的粗產物用乙酸乙酯—正己烷重結晶，得到4.6g白色晶體的所需化合物。
物理性能m.p.99.5—101.5℃產率81％用本發(fā)明的制造方法制得的取代苯甲酰基脂肪酸衍生物可如下列方法用來制造除草劑并已在(EPO(Laid—Open)Ncs.0361114和0447055等中公開 其中R、R1、R2、R9、X、n和Hal按前述規(guī)定，R′和R″各自為C1-6烷基或鹵—C1-6烷基。
權利要求
1.制備由通式(I)表示的取代苯甲?；舅嵫苌锏姆椒?其中R是氫原子或—O—C(R3)(R4)—R5其中R3和R4，可相同或不同，為氫原子或C1-5烷基，R5是氰基，—CON(R6)R7其中R6和R7，可相同或不同，是氫原子或C1-6烷基，或—COAR8其中R8是氫原子或C1-6烷基，且A是氧原子或硫原子；R1和R2各自為氫原子或C1-6烷基；R9是C1-6烷基、未取代的苯基或具有一個或多個并選自鹵原子、C1-6烷基、鹵—C1-6烷基、、C1-6烷氧基、鹵—C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代基和鹵C1-6烷基硫代基所組成的取代基取代的苯基；X可以相同或不同，是鹵原子；n是1—3的整數；該方法包括將以通式(II)表示的取代苯甲酰甲基鹵衍生物 其中R、R1、R2、X和n如上規(guī)定，Hal是鹵原子，當R是氫原子時Hal不包括溴原子，與通式(III)表示的化合物R9—OH (III)(其中R9如上規(guī)定)以及一氧化碳在堿、鈀化合物和至少一種磷化合物存在下反應。
2.根據權利要求1的制備取代苯甲酰基脂肪酸衍生物的方法，其中鈀化合物是金屬鈀或載附在固體上的零價或二價鈀配合物。
3.根據權利要求2的制備取代苯甲?；舅嵫苌锏姆椒?，其中鈀化合物是鈀—碳、氯化鈀、乙酸鈀、四(三苯基膦)鈀、二氯雙(苯基腈)鈀、二氯雙(乙腈)鈀或二氯雙(三苯基膦)鈀。
4.根據權利要求1的制備取代苯甲酰基脂肪酸衍生物的方法，其中含磷化合物是選自三烷基膦、三芳基膦、亞磷酸三烷基酯、亞磷酸三芳基酯及由通式(IV)表示的化合物(R′)2—P—Y—P(R′)2(IV)其中R′是C1-6烷基、未取代苯基或具有一個或多個選自鹵原子、C1-6烷基、鹵—C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵—C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代基及鹵—C1-6烷基硫代基所組成的取代基取代的苯基，Y是C1-6亞烷基。
5.根據權利要求1的制備取代苯甲酰基脂肪酸衍生物的方法，其中堿是碳酸氫鈉或乙酸鈉。
6.制造由通式(I)表示的取代苯甲?；舅嵫苌锏姆椒?其中R是氫原子或—O—C(R3)(R4)—R5其中R3和R4，可以相同或不同，是氫原子或C1-6烷基，且R5是氰基-CON(R6)R7其中R6和R7，可以相同或不同，是氫原子或C1-6烷基；或—COAR8其中R8是氫原子或C1-6烷基，且A是氧原子或硫原子；R1和R2各自為氫原子或C1-6烷基；R9是C1-6烷基、未取代苯基或具有一個或多個可相同或不同并選自由鹵原子、C1-6烷基、鹵—C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵—C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代基及鹵—C1-6烷基硫代基所組成的取代基取代的苯基；X可相同或不同，是鹵原子，且n是1—3整數；該方法包括將以通式(II)表示的取代苯甲酰甲基鹵衍生物； 其中R、R1、R2、X和n如上規(guī)定，Hal是鹵原子，與通式(III)代表的化合物，R9—OH(III)其中R9如上規(guī)定，及一氧化碳在堿和八羰基二鈷的存在下反應。
7.根據權利要求6的制造取代苯甲?；舅嵫苌锏姆椒?，其中堿是有機堿。
8.根據權利要求7的制造取代苯甲酰基脂肪酸衍生物的方法，其中有機堿是三乙胺或乙酸鈉。
全文摘要
制造通式(I)的取代苯甲?；舅嵫苌锏姆椒ǎ磻缟鲜奖硎?。式中R是H或-OC(R
文檔編號C07C231/12GK1115313SQ95104329
公開日1996年1月24日 申請日期1995年3月30日 優(yōu)先權日1994年3月31日
發(fā)明者好浦昭彥, 阿部登, 工藤正昭 申請人:日本農藥株式會社