本發(fā)明涉有機化合物的磺?；夹g(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種苯磺?；噭┘捌渲苽浞椒ㄅc應(yīng)用。

背景技術(shù)：

苯磺酰化反應(yīng)在醫(yī)藥、農(nóng)藥研發(fā)以及化學(xué)合成中具有非常廣泛的應(yīng)用，常用于-NH₂、-OH、-SH等基團的保護或增強取代活性。目前，市場上尚無廣泛應(yīng)用的苯磺?；噭媾R的困難包括合成步驟復(fù)雜、產(chǎn)率低，苯磺?；磻?yīng)條件劇烈、反應(yīng)底物具有局限性、產(chǎn)物純度不高，使用過程中氣味難聞等。比如常用的苯磺酰氯，其與苯酚的反應(yīng)時，苯磺酰化產(chǎn)率較低，只有40％左右，而且反應(yīng)過程產(chǎn)生刺鼻味的HCl氣體。

再比如由對甲苯硫酚制備對甲苯二硫醚時，二硫鍵的形成通常需要鎳，鈷，鉻，鎘等貴金屬來進行催化，或要用到過氧化物等，為操作反應(yīng)帶來很多麻煩。

而由上述反應(yīng)式可知，該反應(yīng)過程中涉及到S原子上的基團取代，理論上可以利用苯磺?；^佳的離去性能，可以通過苯磺?；瘉碓鰪奡之間的偶聯(lián)活性，從而避免貴金屬或者過氧化物的使用，以此簡化操作，但是現(xiàn)有技術(shù)中還沒有適合的苯磺?；噭?yīng)用到這種二硫鍵的合成中。

因此急需開發(fā)苯磺酰化反應(yīng)溫和的苯磺?；噭詮V泛用于-NH₂、-OH、-SH等基團的苯磺?；磻?yīng)，以及用來促進上述二硫鍵的形成。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種苯磺?；磻?yīng)條件溫和、可廣泛用于-NH₂、-OH、-SH等基團的苯磺?；谋交酋；噭浣Y(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示，

其中Ar為連有0～5個取代基的苯環(huán)，苯環(huán)上各取代基獨立地為氯原子、氟原子、甲基或叔丁基。

優(yōu)選的，Ar為連有0～3個取代基的苯環(huán)，取代基的位置可為鄰位、間位或?qū)ξ弧?/p>

本發(fā)明的一較佳實施例的苯磺?；噭┑慕Y(jié)構(gòu)如式Ⅱ所示：

本發(fā)明的另一目的在于提供制備所述的苯磺酰化試劑的方法，按照下述步驟進行：

A)在混合溶劑水和乙酸乙酯中，化合物a和甲氧胺鹽酸鹽在碳酸鉀的存在下常溫反應(yīng)，反應(yīng)完全后分離得到化合物b；其中，水和乙酸乙酯的體積比為0.5～2:1，以化合物a的摩爾量為準，甲氧胺鹽酸鹽為1.1～1.3當量，碳酸鉀為2～3當量；

B)在乙腈中，步驟A制得的化合物b和化合物a在碳酸鉀的存在下常溫反應(yīng)，反應(yīng)完全后分離得到式Ⅰ所示的苯磺?；噭?；其中，以化合物b的摩爾量為準，化合物a為1.1～1.3當量，碳酸鉀為1.1～1.3當量；

化合物a中，Ar為連有0～5個取代基的苯環(huán)，苯環(huán)上各取代基獨立地為氯原子、氟原子、甲基或叔丁基。即化合物a可以是苯磺酰氯或是苯磺酰氯的衍生物。

較佳的，步驟A中，水和乙酸乙酯的體積比為1：1，碳酸鉀為2.2當量，甲氧胺鹽酸鹽為1.2當量。

較佳的，步驟B中，碳酸鉀為1.2當量，苯磺酰氯為1.2當量。

步驟A和B中的碳酸鉀為縛酸劑，當然在不同的實施例中根據(jù)實際需要還可選用其他的有機堿或無機堿，比如碳酸鈉、碳酸銫、三乙胺等等。

步驟B中的乙腈還可使用CCl₄、DMF、DCE、1,4-dioxane、THF、Toluene等有機溶劑替代，但是其中乙腈效果最佳。

較佳的，步驟A中，反應(yīng)完全后，由乙酸乙酯萃取，再旋干。

較佳的，步驟B中，反應(yīng)完全后采用柱色譜分離，柱色譜分離的具體條件為：色譜類型為吸附柱色譜，色譜柱溫為常溫，吸附劑為硅膠，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯，梯度洗脫，柱高徑比為10:1，干法裝柱，干法加樣，洗提速度為每秒1-2滴。

本發(fā)明的再一目的在于提供所述的苯磺?；噭┰诒交酋；磻?yīng)中的應(yīng)用。

其中苯磺?；磻?yīng)是指以醇類、苯酚類、萘酚類或硫酚類化合物為底物的苯磺?；姆磻?yīng)。

本發(fā)明的有益效果在于：

本發(fā)明的苯磺?；噭┯杉籽醢符}酸鹽和苯磺酰氯或苯磺酰氯的衍生物經(jīng)兩步反應(yīng)制得，原料廉價，制備過程簡單，反應(yīng)條件溫和，副反應(yīng)少，后處理只需萃取和簡單的柱層析純化，產(chǎn)率高。

本發(fā)明的苯磺?；噭┚哂休^高的苯磺酰化活性，克服了現(xiàn)有的苯磺?；噭┓磻?yīng)條件劇烈，反應(yīng)底物具有局限性等不足，不僅具有溫和的苯磺酰化反應(yīng)條件和較廣的反應(yīng)底物范圍，尤其是對醇類、苯酚、萘酚類、硫酚類等化合物，在乙腈中和碳酸鉀存在下即可發(fā)生苯磺?；磻?yīng)，而且該苯磺?；噭┥蠜]有-Cl，使用過程中不會有刺激氣味的HCl氣體。

附圖說明

圖1為本發(fā)明的苯磺酰化試劑Ⅱ的熱重分析譜圖。

具體實施方式

以下結(jié)合具體實施例，對本發(fā)明作進一步說明。應(yīng)理解，以下實施例僅用于說明本發(fā)明而非用于限定本發(fā)明的范圍。

實施例1苯磺?；噭虻闹苽?/p>

苯磺酰化試劑Ⅱ的合成路線

化合物b1的合成

向250mL三口燒瓶中加入水(75mL)，乙酸乙酯(75mL)，苯磺酰氯(20.0g，113mmol)，碳酸鉀(34.48g，2.2eq.)，甲氧胺鹽酸鹽(11.4g，1.2eq.)，常溫(20-30℃)反應(yīng)過夜(約12小時)，經(jīng)乙酸乙酯萃取，旋干溶劑，制得白色固體，即化合物b1(20.18g，產(chǎn)率95％)。

苯磺?；噭虻暮铣?/p>

向250mL三口燒瓶加入乙腈(100mL)，化合物b1(20.18g，108mmol)，碳酸鉀(17.7g，1.2eq.)和苯磺酰氯(22.6g，1.2eq.)，常溫反應(yīng)過夜(約12小時)，反應(yīng)完全后通過柱色譜分離。分離類型為吸附柱色譜，色譜柱溫為常溫(20-30℃)，吸附劑為硅膠，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯，梯度洗脫，柱高徑比為10:1，干法裝柱，干法加樣。洗提速度為每秒1-2滴。洗脫劑為PE：EA＝10:1(體積比)，旋蒸除去溶劑得到白色固體，即苯磺酰化試劑Ⅱ(31.49g，產(chǎn)率90％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.6Hz,4H),7.61(t,J＝7.6Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,4H),3.93(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ135.62,134.67,129.35,129.00,67.78；IR(neat)ν＝3098,2945,1448,1381,1192,865,731,545cm-1；HRMS-EI(m/z)calcd.for(C13H13NO5S2)327.0235；found 327.0234.

該實施例中，苯磺?；噭蛴杉籽醢符}酸鹽和苯磺酰氯經(jīng)兩步反應(yīng)制得，原料廉價，制備過程簡單，反應(yīng)條件溫和，副反應(yīng)少，后處理只需萃取和簡單的柱層析純化，產(chǎn)率高。而對苯磺?；噭蜻M行熱重分析，熱重分析譜圖如圖1所示，其在195℃以下結(jié)構(gòu)仍然保持穩(wěn)定，具有非常好的穩(wěn)定性。

實施例2乙醇的苯磺?；?/p>

向10mL反應(yīng)管中加入乙腈(3mL)，底物乙醇(0.014g，0.3mmol)，碳酸鉀(0.041g，0.3mmol)，苯磺?；噭?0.082g，0.25mmol)，80℃攪拌，TLC檢測反應(yīng)。TLC檢測反應(yīng)完全后，柱層析分離。分離類型為吸附柱色譜，色譜柱溫為常溫(20-30℃)，吸附劑為硅膠，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯，梯度洗脫，柱高徑比為10:1，干法裝柱，干法加樣。洗提速度為每秒1-2滴。洗脫劑為PE：EA＝10:1(體積比)，將分離所得洗提液旋蒸除溶劑后，得乙醇的苯磺酰化產(chǎn)物(0.053g，產(chǎn)率98％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.86(d,J＝7.2Hz,2H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,2H),3.87(s,3H),2.92(q,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ133.80,133.23,129.60,128.86,65.70,48.06,12.37.

實施例3苯酚的苯磺酰化

向10mL反應(yīng)管中加入乙腈(3mL)，底物苯酚(0.024g，0.25mmol)，碳酸鉀(0.041g，0.3mmol)，苯磺?；噭?0.098g，0.3mmol)，80℃攪拌，TLC檢測反應(yīng)。TLC檢測反應(yīng)完全后，柱層析分離。分離類型為吸附柱色譜，色譜柱溫為常溫(20-30℃)，吸附劑為硅膠，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯，梯度洗脫，柱高徑比為10:1，干法裝柱，干法加樣。洗提速度為每秒1-2滴。洗脫劑為PE：EA＝10:1(體積比)，將分離所得洗提液旋蒸除溶劑后，得苯酚的苯磺?；a(chǎn)物(0.058g，產(chǎn)率99％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝7.2Hz,2H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),7.30-7.20(m,3H),6.99-6.95(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.59,135.35,134.28,129.68,129.17,128.49,127.23,122.35.

實施例4β萘酚的苯磺?；?/p>

向10mL反應(yīng)管中加入乙腈(3mL)，底物β萘酚(0.034g，0.25mmol)，碳酸鉀(0.041g，0.3mmol)，苯磺?；噭?0.098g，0.3mmol)，80℃攪拌，TLC檢測反應(yīng)。TLC檢測反應(yīng)完全后，柱層析分離。分離類型為吸附柱色譜，色譜柱溫為常溫(20-30℃)，吸附劑為硅膠，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯，梯度洗脫，柱高徑比為10:1，干法裝柱，干法加樣。洗提速度為每秒1-2滴。洗脫劑為PE：EA＝10:1(體積比)，將分離所得洗提液旋蒸除溶劑后，得β萘酚的苯磺酰化產(chǎn)物(0.066g，產(chǎn)率96％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.88(m,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.65-7.60(m,1H),7.51-7.35(m,5H),7.24-7.21(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.84,135.88,134.84,134.36,129.30,128.58,127.83,127.34,127.32,126.85,125.24,121.78,118.62.

實施例5對甲苯二硫醚的合成

向10mL反應(yīng)管中加入乙腈(3mL)，底物4-甲基苯硫酚(0.031g，0.25mmol)，碳酸鉀(0.041g，0.3mmol)，苯磺?；噭?0.098g，0.3mmol)，80℃攪拌，TLC檢測反應(yīng)。TLC檢測反應(yīng)完全后，柱層析分離。分離類型為吸附柱色譜，色譜柱溫為常溫(20-30℃)，吸附劑為硅膠，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯，梯度洗脫，柱高徑比為10:1，干法裝柱，干法加樣。洗提速度為每秒1-2滴。洗脫劑為PE：EA＝10:1(體積比)，將分離所得洗提液旋蒸除溶劑后，得對甲苯二硫醚(0.03g，產(chǎn)率99％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40(d,J＝8.4Hz,4H),7.12(d,J＝8.0Hz,4H),2.34(s.6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ137.55,133.99,129.91,128.62,21.19.

對甲苯二硫醚的合成中，反應(yīng)機理如下，

苯磺?；噭蚴紫群蛯妆搅蚍舆M行苯磺?；磻?yīng)，生成對甲苯硫酚的苯磺?；虚g體，該中間體中苯磺?；x去生成苯磺酰自由基和對甲苯硫酚自由基，兩分子的對甲苯硫酚自由基偶聯(lián)得到對甲苯二硫醚，而苯磺酰自由基再與對甲苯硫酚結(jié)合，然后氧化又可得到對甲苯硫酚的苯磺酰化中間體，以此形成循環(huán)，可有效地促進二硫鍵的生成。

對比例1

以苯磺酰氯作為苯磺?；噭Ρ椒舆M行苯磺?；?，反應(yīng)步驟和條件同實施例3，苯磺?；a(chǎn)率為37％。

對比例2

以苯磺酰氯作為苯磺?；噭Ζ螺练舆M行苯磺酰化反應(yīng)，反應(yīng)步驟和條件同實施例4，苯磺?；a(chǎn)率與實施例4接近，但是反應(yīng)有刺鼻氣味的HCl氣體產(chǎn)生。

綜上實施例2～5和對比例1～2可知，相比于苯磺酰氯，本發(fā)明的苯磺?；噭┚哂休^高的苯磺酰化活性，在乙腈中和碳酸鉀的存在下，即可對乙醇、苯酚、β萘酚和硫酚等發(fā)生苯磺?；磻?yīng)，不僅反應(yīng)條件溫和，副反應(yīng)少，苯磺?；a(chǎn)率高，而且該苯磺?；噭┥蠜]有-Cl，使用過程中不會有刺激氣味的HCl氣體產(chǎn)生。