專利名稱：一種制備對甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種西多福韋中間體的方法，特別是一種制備對甲苯磺酰氧基甲基磷 酸二乙酯的方法。 西多福韋(cidofovir)的化學(xué)名為1_[ (S) _3_羥基_2_(膦酰甲氧基)丙基]胞 嘧啶二水合物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示，是一種無環(huán)核苷磷酸酯類廣譜抗病毒藥。該藥物由 Gilead(美國)公司開發(fā)，西多福韋注射劑于1996年5月FDA批準(zhǔn)上市，法國和加拿大也 相繼批準(zhǔn)使用，商品名為Vistide，只供靜脈注射，用于治療AIDS患者的CMV視網(wǎng)膜炎，特 別是對痘病毒作用較強，美軍用于天花的治療藥物進(jìn)行戰(zhàn)略儲備。該藥物的抗病毒作用機 理為西多福韋能抑制病毒DNA聚合酶，在細(xì)胞胸苷激酶的作用下轉(zhuǎn)化為活性代謝物單磷酸 酯、二磷酸酯和與磷酸膽堿的加成物。西多福韋二磷酸酯通過抑制DNA聚合酶，競爭性地抑 制脫氧胞嘧啶核苷-5-三磷酸酯整合入病毒的DNA，減緩DNA的合成，并使病毒DNA失去穩(wěn) 定性，從而抑制病毒的復(fù)制，而發(fā)揮作用。(式 I)
權(quán)利要求
1.一種制備對甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯的方法，是將亞磷酸二乙酯和三乙胺，與 多聚甲醛于80-110°C進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后再加入有機溶劑，冷卻至0-5°C，加入對甲苯磺 酰氯后進(jìn)行反應(yīng)，得到所述對甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、四 氫呋喃或二氧六環(huán)中的任意一種或幾種以任意比例混合的混合物；所述多聚甲醛為三聚甲
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述多聚甲醛是分2-4次加入的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的方法，其特征在于所述加入對甲苯磺酰氯后進(jìn)行反 應(yīng)的溫度為室溫，反應(yīng)時間為10-20小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的方法，其特征在于所述亞磷酸二乙酯、三乙胺、多聚 甲醛與對甲苯磺酰氯的摩爾比為437 1000 500 500。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的方法，其特征在于所述有機溶劑的用量為每1摩爾 對甲苯磺酰氯加入400克有機溶劑。
全文摘要
本發(fā)明公開一種制備對甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯的方法。該方法是將亞磷酸二乙酯和三乙胺，與多聚甲醛于80-110℃進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后再加入有機溶劑，冷卻至0-5℃，加入對甲苯磺酰氯后進(jìn)行反應(yīng)，得到所述對甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯。所用有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二氧六環(huán)中的任意一種或幾種以任意比例混合的混合物。有機溶劑的用量為每1摩爾對甲苯磺酰氯加入400克有機溶劑。磷酸二乙酯、三乙胺、多聚甲醛與對甲苯磺酰氯的摩爾比為437∶1000∶500∶500。多聚甲醛是分2-4次加入的。在加入對甲苯磺酰氯后進(jìn)行反應(yīng)的溫度為室溫，反應(yīng)時間為10-20小時。該方法操作安全，所得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確，純度高，產(chǎn)率高，污染成本低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07F9/40GK102108086SQ20091024403
公開日2011年6月29日 申請日期2009年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月25日
發(fā)明者丁建新, 張東娜, 徐力昆, 王印松, 王洪權(quán), 竇媛媛 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所