專利名稱：一種賽洛多辛關(guān)鍵中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種賽洛多辛關(guān)鍵中間體中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
良性前列腺增生(BPH)是老年男性常見(jiàn)病之一，以前列腺的非惡性增大為特征。 在60歲或以上的老年人中有50%以上患有此癥，而在85歲及以上的老年人中有90%以上 者發(fā)病。其發(fā)病原因尚未闡明，一般認(rèn)為與性激素和膽固醇等的分泌、代謝失調(diào)有關(guān)。有人 認(rèn)為，老年人因垂體-促性腺激素-睪丸的作用途徑減弱或因內(nèi)源性變化，使睪丸退化、性 機(jī)能下降、睪酮值降低、前列腺因結(jié)締組織增多，使腺上皮改變、前列腺增大。前列腺的增大 會(huì)壓迫尿道，導(dǎo)致膀胱尿流不暢，甚至堵塞膀胱出口。在人類前列腺中存在α IA-腎上腺素 受體，該受體的激活會(huì)加重尿道梗阻和排尿困難癥狀。因此，通過(guò)阻斷α IA-腎上腺素受體 的結(jié)合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，從而改善癥狀。賽洛多辛，化學(xué)名為(-)-1-(3-羥丙基)-5-[2R-[2-[2-O，2，2-三氟乙氧基)酚 氧基]乙基胺]丙基]吲哚-7-酰胺，由日本Kissei和Daiichi醫(yī)藥公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)，是日 本Kissei制藥公司發(fā)明的α IA受體拮抗劑，可用于治療與良性前列腺增生(BPH)或肥大 引起的排尿困難的癥狀，以及其他相關(guān)的癥狀。Kissei公司與Daiichi Sankyo公司合作申請(qǐng)，已于2006年5月在日本獲得上市 批準(zhǔn)，使用的商品名是toief (R)。Kissei公司還將silodosin授權(quán)給美國(guó)Watson制藥公 司，后者最近在2008年8月獲FDA申請(qǐng)上市。賽洛多辛為α -1受體阻滯劑，通過(guò)阻滯前列腺、膀胱和尿道中的腎上腺素-1受體 起效。通過(guò)該對(duì)受體產(chǎn)生阻滯，放松組織平滑肌，從而緩解BPH的癥狀。該藥每天服用一次， 建議肝腎正常的患者日劑量服用8毫克，有中度肝腎損傷的患者服用4毫克的日劑量。同 時(shí)，嚴(yán)重肝腎損傷內(nèi)患者不建議服用，未批準(zhǔn)兒童患者使用。使用賽洛多辛最常見(jiàn)的副作用 射精障礙，停藥后該副作用也隨之消失。其他的副作用還包括眩暈、頭昏、腹瀉、直立性低血 壓(站立時(shí)血壓下降)、頭痛、鼻咽炎(鼻腔和喉頭的病毒性感染)以及鼻塞。賽洛多辛為選擇性α IA-腎上腺能阻滯劑，臨床前研究表明，其對(duì)尿道的選擇性 效應(yīng)分別較哌唑嗪(prazosin)和坦洛辛高12和7. 5倍。西洛辛能明顯抑制去甲腎上腺素 引起的人前列腺收縮；對(duì)大鼠良性前列腺肥大模型的膀胱活動(dòng)亢進(jìn)有劑量依賴性的抑制作 用，并能提高膀胱收縮的壓力閾值。這些數(shù)據(jù)提示，西洛辛除可改善膀胱功能外，對(duì)緩解良 性前列腺肥大相關(guān)癥狀也有效。目前國(guó)內(nèi)外公開(kāi)賽洛多辛關(guān)鍵中間體(化合物IV)的制備方法為化合物I通過(guò) 還原、氧化、氰基化反應(yīng)、再次還原得到賽洛多辛關(guān)鍵中間體(化合物IV)。用該種方法步驟 較長(zhǎng)且收率較低，我們經(jīng)過(guò)路線的改進(jìn)將原來(lái)的4步反應(yīng)改為3步得到了賽洛多辛關(guān)鍵中 間體(化合物IV)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供了一種新的賽洛多辛關(guān)鍵中間體的制備方 法，其能明顯改進(jìn)的賽洛多辛關(guān)鍵中間體的產(chǎn)率和質(zhì)量。 本發(fā)明的賽洛多辛關(guān)鍵中間體的制備方法，其包含下述步驟 ①在有機(jī)溶劑中，化合物I與DMF和POCl3反應(yīng)得到中間體II。

②化合物II與鹽酸羥胺反應(yīng)，再經(jīng)脫水得到氰基化合物III。
③化合物III經(jīng)過(guò)還原得到賽洛多辛關(guān)鍵中間體。即化合物IV，反應(yīng)方程式如下
權(quán)利要求
1. 一種賽洛多辛關(guān)鍵中間體的制備方法，其包含下述步驟①在有機(jī)溶劑中，化合物I與DMF和POCl3反應(yīng)得到中間體II；②化合物II與鹽酸羥胺反應(yīng)，再經(jīng)脫水得到氰基化合物II；③化合物III經(jīng)過(guò)還原得到賽洛多辛關(guān)鍵中間體IV。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的賽洛多辛關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于步驟①、步驟 ②或步驟③的反應(yīng)溫度為-50 150°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的賽洛多辛關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于步驟①、步驟 ②或步驟③中的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、氯仿、吡 啶、四氯化碳、甲醇和乙醇中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的賽洛多辛關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于步驟①中化 合物I的用量為POCl3用量的摩爾比為1 2. 2左右。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的賽洛多辛關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于步驟②的氰 基化反應(yīng)的方法為在脫水劑的作用下，化合物II與鹽酸羥胺進(jìn)行氰基化反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的賽洛多辛關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于步驟③的硝 基還原反應(yīng)的方法為在催化劑的作用下，化合物III與還原劑進(jìn)行反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的賽洛多辛關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于所述的還原 劑為氫氣。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的賽洛多辛關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于所述的氫氣 的用量為使體系壓力至少維持體系壓力在0. IMpa的用量。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的賽洛多辛關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于所述的催化 劑為鈀碳、雷尼鎳、鉬、鐵或鋅。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的賽洛多辛關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于所述的化合 物I由與POCl3進(jìn)行氧化反應(yīng)制得；其中，反應(yīng)溫度、有機(jī)溶劑及化合物的用量同權(quán)利要求2 4中的任一項(xiàng)所述。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的賽洛多辛關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于在有機(jī)溶劑 中，化合物II與鹽酸羥胺反應(yīng)進(jìn)行氰基化反應(yīng)，得化合物III ；其中，反應(yīng)溫度、有機(jī)溶劑及化合物的用量同權(quán)利要求2 5中的任一項(xiàng)所述。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的賽洛多辛關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于在有機(jī)溶劑 中，化合物III在催化劑作用下進(jìn)行還原反應(yīng)，得賽洛多辛關(guān)鍵中間體及化合物IV ；其中，反應(yīng)溫度、有機(jī)溶劑及化合物的用量同權(quán)利要求2 8中的任一項(xiàng)所述。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種賽洛多辛關(guān)鍵中間體的制備方法，其包含下述步驟①在有機(jī)溶劑中，化合物I與DMF和POCl3進(jìn)行氧化反應(yīng)，得化合物II；②化合物II與鹽酸羥胺進(jìn)行反應(yīng)，脫水得化合物III。③化合物III經(jīng)還原反應(yīng)，得到賽洛多辛關(guān)鍵中間體，即化合物IV。本發(fā)明提供了一種賽洛多辛關(guān)鍵中間體的新的合成方法，該方法縮短了原制備路線的步驟，降低了成本，提高了賽洛多辛關(guān)鍵中間體的產(chǎn)率。
文檔編號(hào)C07D209/08GK102115455SQ20091024438
公開(kāi)日2011年7月6日 申請(qǐng)日期2009年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月30日
發(fā)明者張志強(qiáng), 翟富民, 陳傳青, 陳擁軍 申請(qǐng)人:北京德眾萬(wàn)全藥物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司