專利名稱：1－甲基－5－對甲苯酰吡咯－2－乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酯(med 15)的新多晶形物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酯的一種新晶形，它的制備方法和具有抗炎、止痛和退熱活性的含有該物質(zhì)的藥物組合物。
1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸的酯(下文將它稱為“MED15-1型”)是一類已知化合物。
實(shí)際上，美國專利4，882，349公開了一類具有抗炎、止痛、退熱、抗分泌和鎮(zhèn)咳性質(zhì)的1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酸(被稱為“托美丁”)的N-單取代酰胺和N，N-二取代酰胺。
美國專利4，578，481要求保護(hù)一種具有有價(jià)值的藥理活性的具體化合物(包含于上述類型物質(zhì)中)，確切地說是1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酯(它是MED 15-1型)，及其制備方法。
公開于US4，578，481中的方法存在一些缺點(diǎn)，因?yàn)樗蝗菀自诠I(yè)規(guī)模應(yīng)用并且產(chǎn)率低。
按上述方法，在四氫呋喃(THE)中將托美丁與N，N′-碳酰二咪唑反應(yīng)，再往該反應(yīng)混合物中添加氨基乙酸乙酯鹽酸化物。
接著進(jìn)行一系列復(fù)雜的洗滌以便除去未反應(yīng)的起始化合物，再從苯/環(huán)己烷中結(jié)晶，得到1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸乙酯。隨后將該化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸。
將該酸與N，N′-碳酰二咪唑反應(yīng)而得相應(yīng)的咪唑化物，再往該化合物中添加愈創(chuàng)木酚在THF中的溶液。
在數(shù)次洗滌、中和和從苯/環(huán)己烷中結(jié)晶后，從該反應(yīng)混合物獲得MED15-1型。
MED 15-1型的主要物理化學(xué)特性如表1的左欄中所示。
有各種已知的施用任何藥物的可能途徑，例如可方便地通過經(jīng)口途徑，應(yīng)用合適的藥物劑型(例如片劑、糖衣丸和膠囊)，或者通過直腸途徑(例如應(yīng)用栓劑)。
這些施藥方法與腸胃外途徑(注射途徑)相比呈現(xiàn)明顯的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樗鼈儾恍枰t(yī)師或能應(yīng)用注射器的人。
適合口服的上述藥物制劑良好的生產(chǎn)操作要求考慮數(shù)個(gè)參數(shù)(取決于藥物的性質(zhì))。
這些參數(shù)的非限制性實(shí)例有該藥物在不同的環(huán)境條件下用作原料的穩(wěn)定性；生產(chǎn)過程中的穩(wěn)定性；以及最終的藥物制劑的穩(wěn)定性。
用于制備上述藥物制劑的藥物必須是盡可能純的，并且它在不同環(huán)境條件中長期貯存時(shí)的穩(wěn)定性必須受到控制，避免應(yīng)用降解的藥物，或者避免應(yīng)用效價(jià)(titre)比生產(chǎn)方法所要求的意外地更低的藥物。在這種情況下，存在于單顆糖衣丸或膠囊中的藥物含量會(huì)比需要的更低，這是人們所不希望有的。
吸濕會(huì)降低藥物效價(jià)，因?yàn)樗幬镉捎谒账哪芰Χ亓吭黾印?br> 為此，在長期貯存過程中必須保護(hù)傾向于吸濕的藥物，例如，應(yīng)用合適的脫水劑，或者將它們貯存在防濕的環(huán)境中。
在生產(chǎn)過程中，當(dāng)藥物在正常條件下暴露于潮濕環(huán)境而沒有任何保護(hù)時(shí)，濕度也會(huì)降低藥物效價(jià)。
藥物在單顆糖衣丸或膠囊中的準(zhǔn)確重量的正確分布是一個(gè)關(guān)鍵因素，當(dāng)應(yīng)用低藥物劑量時(shí)尤其如此。
有可能將藥物粒子的尺寸減小至合適的值(例如通過研磨)以便達(dá)到正確的藥物分配。
實(shí)際上，在單顆的糖衣丸或膠囊中，小粒子以恒定量分配得更好。
由于研磨可能會(huì)引起藥物一定程度的降解，所以，研磨時(shí)的高穩(wěn)定性體現(xiàn)制備含預(yù)定量藥物的膠囊或糖衣丸的重要優(yōu)勢，避免降解產(chǎn)物的存在。
此外，在研磨時(shí)，作用于固體產(chǎn)品的機(jī)械應(yīng)力會(huì)引起多晶形變化、非晶體化和晶體形狀或表面的改變。
這些改變對隨后產(chǎn)品經(jīng)歷的工藝處理和對生物藥物特性起重要作用。
含于藥物組合物中的活性成分的穩(wěn)定性對于確定藥物有效期來說是必需的。在該期間可施用藥物而沒有由于過量可能有害的降解產(chǎn)物的存在或由于活性成分少于規(guī)定的量的低含量而造成的任何危險(xiǎn)性。
藥物在不同貯存條件下的穩(wěn)定性對患者和對生產(chǎn)者都是額外的優(yōu)點(diǎn)；其實(shí)，避免了在受控環(huán)境中的貯存和經(jīng)常更換失效的成批藥物。
對于口服藥物(例如膠囊、片劑或糖衣丸)的固體狀態(tài)的任何改良，如果與同一藥物的較不穩(wěn)定形態(tài)相比該改良能改善其物理和化學(xué)穩(wěn)定性并且導(dǎo)致顯著的優(yōu)勢，那么該改良正是需要的目標(biāo)。
人們熟知，上述改良的一個(gè)明顯實(shí)例包括所述藥物的新晶形，它克服了上述缺點(diǎn)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供MED 15的一種新晶形(下文中的MED 15-2型)，它不表現(xiàn)上述缺點(diǎn)。
本發(fā)明的另一目的是提供一種方法，它克服了已知方法的缺點(diǎn)。該方法可在工業(yè)上應(yīng)用，產(chǎn)率高，并且適合制備高純度的MED 15-2型。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了，下式的1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酯 表現(xiàn)出多晶現(xiàn)象，并且，除了上述MED 15-1型之外，它還存在第二種晶形(被稱為MED 15-2型)，其特征在于下列物理化學(xué)特性熔點(diǎn)133-136℃；DSC峰 136.2℃136.7℃開始132.5℃133.7℃δH 97.3J/g98.3J/gIR光譜[在下列波數(shù)(以cm-1為單位)呈現(xiàn)特征信號]3302.981550.271113.95699.063092.371501.851037.43620.382948.241480.851022.34576.8cm-12842.001458.18976.951785.851377.94885.211762.261310.86833.341646.731262.66788.301626.801202.46769.161607.821179.67749.211564.931162.83729.28為比較起見，將一些基本的物理化學(xué)特性值(熔點(diǎn)、差示掃描量熱法(DSC)和I.R.光譜)示于表1中。這些值示出兩種形態(tài)之間的差異。
表1MED 15的1型和2型之間物理化學(xué)特性(熔點(diǎn)、DSC、IR光譜)的比較 *通過Capillar Buehi裝置測定的。**儀器DSC Mettler 30；溫度從50到200℃；掃描速度10℃／分；稱量的樣品量3～8mg。***FTIR分光光度測定儀Nicolet 20SXC型；樣品形式片；樣品濃度2％，在KBr上；溫度室溫。
本發(fā)明的方法如下列反應(yīng)圖解所示
上述方法包括如下步驟(a)用堿金屬氫氧化物在堿性環(huán)境中水解托美丁1甲酯，獲得托美丁2堿金屬鹽；(b)將2與氯甲酸異丁酯3縮合而得混合酐4；(c)將4與甘氨酸5反應(yīng)而得1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸6；(d)將6與氯甲酸異丁酯3縮合而得混合酐7；以及(e)將混合酐7與愈創(chuàng)木酚8反應(yīng)而得9，MED 15-2型。
下述非限制性實(shí)施例闡述了按本發(fā)明的方法制備MED15-2型。1-甲基-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸的制備。
在攪拌下，將500mL甲苯、100g托美丁乙酯和10g Terre deco于1L燒瓶中的混合物加熱到70℃并保持在該溫度達(dá)20～30min。然后在預(yù)熱過的布氏漏斗(buckner)上過濾該混合物，用50mL熱甲苯洗滌固相。將脫色的甲苯溶液轉(zhuǎn)入2L燒瓶，往其中添加溶于100mL水的15g氫氧化鈉(97％)。
在回流溫度下加熱該溶液并回流加熱1小時(shí)。往在回流溫度下加熱的該溶液中添加22mL異丁醇；用Marcusson裝置完全除去水(約120mL)(內(nèi)部溫度達(dá)104～105℃)。
往在氮?dú)夥罩欣鋮s到-5℃±2℃的托美丁鈉懸浮液中添加0.2mLN-甲基嗎啉。將溫度保持在0℃±3℃，在5～10min內(nèi)滴加53mL氯甲酸異丁酯。約1小時(shí)后，該懸浮液變成流體。在0℃±3℃下反應(yīng)3小時(shí)，在預(yù)先制備的甘氨酸溶液中滴加該混合酐溶液。所述甘氨酸溶液是在含230mL軟化水，47g氫氧化鉀(90％)的燒瓶中制備的，冷卻該溶液至20℃±2，添加60g甘氨酸，再冷卻到10℃±2℃。
在攪拌下5～10min內(nèi)，往所述甘氨酸溶液中滴加混合酐，保持溫度在20℃±2℃。
添加完畢，讓溫度升高到室溫，1小時(shí)后完成反應(yīng)。往該混合物中添加325mL軟化水，用稀(16％)鹽酸(約100ml)調(diào)節(jié)該混合物至pH6.0±2。
將該溶液的溫度升到73℃±2℃，并將pH調(diào)節(jié)到pH5.0±0.2。
在熱溫下分成兩相將甲苯相放在一邊而回收酸-托美丁(如果有的話)，將水相保持在73℃±2℃并用稀鹽酸調(diào)節(jié)到pH4.0±0.2。
在開始沉淀時(shí)，用稀(16％)鹽酸(100mL)將溶液緩慢調(diào)節(jié)到pH3.0±0.2。
冷卻該混合物至15℃±3℃，30min后過濾。用2×100mL軟化水洗滌固體濾餅，在60℃下真空干燥該產(chǎn)品直到恒重。獲得100g 1-甲基-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸。MED 15-2型的制備在含730mL甲苯的2L燒瓶中，溶解上述步驟的100g干燥化合物。往該溶液中添加溶于65mL水的18.8g氫氧化鉀(tit.90％)。
干燥該溶液(保持內(nèi)部溫度在95～100℃)，再冷卻到55～60℃。然后添加碳酸氫鉀溶液，干燥形成的混合物(保持內(nèi)部溫度在105℃±2℃)。
在氮?dú)夥罩袑⒃摶旌衔锢鋮s到5℃±2℃，往其中添加24mL異丁醇和0.3mL N-甲基嗎啉。
將溫度保持在10℃±3℃，在5～10分鐘內(nèi)滴加47mL氯甲酸異丁酯。讓該混合物在10℃±3℃下反應(yīng)兩小時(shí)而得酐溶液，將它添加到預(yù)先制備的愈創(chuàng)木酚溶液中。
該愈創(chuàng)木酚溶液是通過在2L燒瓶中加入295mL水、25g氫氧化鉀(90％)和0.3g焦亞硫酸鈉而制備的。
加料完畢，將溫度調(diào)到35～40℃。
在5～10min內(nèi)滴加所述酐，讓溫度升到室溫。
將該懸浮液攪拌下保持1小時(shí)，用稀鹽酸調(diào)節(jié)至pH6.0±0.5。加熱該懸浮液至70℃±5℃，用稀鹽酸保持在pH3～4。
趁熱進(jìn)行相分離。棄去水相，往有機(jī)相中添加250mL水。
將溫度保持在70±5℃，用稀氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液至pH8.0±0.5，趁熱進(jìn)行相分離，棄去水相。
用250mL水洗滌有機(jī)相。在70±5℃下進(jìn)行相分離。然后用代卡利特(dicalite)清潔甲苯相，過濾，讓它結(jié)晶。
緩慢地冷卻該混合物至30℃～35℃，再將溫度調(diào)到10±3℃，1小時(shí)后過濾，用甲苯(2×100mL)洗滌。
在60℃真空下使產(chǎn)品干燥，給出100g化合物MED 15-2型。理論產(chǎn)量133.7g；產(chǎn)率％；74.8％。
權(quán)利要求
1．下式的1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酯 其特征在于下列物理化學(xué)特性熔點(diǎn)133-136℃；DSC峰 136.2℃136.7℃開始132.5℃133.7℃δH 97.3J/g98.3J/gIR光譜(在下列以cm-1為單位的波數(shù)時(shí)呈現(xiàn)特征信號)3302.981550.27 1113.95699.063092.371501.85 1037.43620.382948.241480.85 1022.34576.81cm-12842.001458.18 976.951785.851377.94 885.211762.261310.86 833.341646.731262.66 788.301626.801202.46 769.161607.821179.67 749.211564.931162.83 729.28
2．一種按下列反應(yīng)圖解制備權(quán)利要求1的化合物的方法 該方法包括如下步驟(a)用堿金屬氫氧化物在堿性環(huán)境中水解托美丁1甲酯，獲得托美丁2堿金屬鹽；(b)將2與氯甲酸異丁酯3縮合而得混合酐4；(c)將4與甘氨酸5反應(yīng)而得1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸6；(d)將6與氯甲酸異丁酯3縮合而得混合酐7；以及(e)將混合酐7與愈創(chuàng)木酚8反應(yīng)而得9，MED 15-2型。
全文摘要
公開了1－甲基－5－對甲苯酰吡咯－2－乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酯的一種新晶型,它的制備方法以及具有抗炎、止痛和退熱活性的含有該物質(zhì)的藥物組合物。
文檔編號A61P25/04GK1283185SQ98812656
公開日2001年2月7日 申請日期1998年12月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月24日
發(fā)明者S·安薩羅尼 申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司, 梅多桑生物化學(xué)工業(yè)有限責(zé)任公司