專利名稱：N－氨基乙?；量┩椋?－腈和它們作為ddp－iv抑制劑的用途的制作方法
本申請為申請?zhí)枮?3805263.6的專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及具有二肽基-肽酶-IV酶抑制活性的通式(I)的新型化合物以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體，涉及通式(I)的化合物的治療應(yīng)用，涉及包含通式(I)的化合物的藥物組合物，涉及其制備方法以及通式(II)、(III)、(V)、(VII)、(VIII)和(IX)的新中間體。
與淋巴細(xì)胞表面糖蛋白CD26，一種摩爾質(zhì)量為110k道爾頓的多肽相同的酶二肽基-肽酶-IV(DPP-IV)是在哺乳動(dòng)物的組織和器官中形成的。例如，可以在肝、胰島、腎皮質(zhì)、肺、和前列腺以及小腸的某些組織中發(fā)現(xiàn)這種酶。此外，在體液(例如在血漿、血清和尿)中可以觀測到顯著的DPP-IV活性。
DPP-IV是絲氨酸蛋白酶型酶，其特異性地將二肽從其中倒數(shù)第二個(gè)氨基酸主要是脯氨酸、丙氨酸或羥脯氨酸的肽的N-末端上裂解下來。
DPP-IV酶對體內(nèi)高血糖素樣肽，肽-1(GLP-1)和肽-2(GLP-2)的分解負(fù)責(zé)。酶GLP-1強(qiáng)烈刺激胰腺產(chǎn)生胰島素，從而其對葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定具有直接的有利作用，所以DPP-IV抑制劑可用于治療和預(yù)防非-胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)和與DPP-IV酶活性有關(guān)的其它疾病，其非限制性地包括糖尿病、肥胖、高血脂癥、皮膚或粘膜病癥、銀屑病(poriasis)、腸窘迫、便秘、自身免疫性疾病如腦脊髓炎(enchephalomyelitis)、補(bǔ)體介導(dǎo)的病癥如腎小球腎炎(glomerulonepritis)、脂肪代謝障礙、和組織損害、身心失調(diào)性、抑郁性、和精神神經(jīng)性疾病如焦慮、抑郁、失眠、精神分裂癥、癲癇癥、痙攣、和慢性疼痛、HIV感染、過敏、炎癥、關(guān)節(jié)炎、移植排斥、高血壓、充血性心衰、腫瘤、和壓力誘導(dǎo)的流產(chǎn)。
我們的目的是要制備有效、穩(wěn)定、和安全的新DPP-IV抑制劑。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其中R1代表
-包含氮的由一個(gè)或兩個(gè)芳族環(huán)所組成的芳族部分，優(yōu)選地是吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基(pirazolyl)、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基、苯并異唑基、四唑基或三嗪基環(huán)；其可任選地被彼此獨(dú)立地選自下面基團(tuán)中的一個(gè)或兩個(gè)的取代基所單-或二-取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子、三鹵代甲基、甲硫基、硝基、氰基、氨基或苯基；或-噻吩基或呋喃基或苯甲基；或-對-甲苯磺酰基；或-式R1a-CO的?；渲蠷1a指的是C1-4烷基、苯基；被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基和/或C1-4烷氧基或硝基或鹵素原子所取代的苯基、吡啶基或苯乙烯基；被亞烷基-二氧基取代的苯乙烯基、或苯基乙基；哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、或吡咯烷-1-基；B代表式(1)或(2)或(3)或(4)或(5)或(6)或(7)的基團(tuán)；R2代表氫原子或氟原子；R3代表氟原子-的通式(I)的化合物以及這些化合物的鹽、異構(gòu)體和溶劑化物，就其活性、作用的持續(xù)時(shí)間、穩(wěn)定性和毒性而言顯著優(yōu)于其現(xiàn)有技術(shù)。
與可接受的術(shù)語相一致，氟吡咯烷基中2位碳原子的構(gòu)型有利地為S，而4位碳原子的構(gòu)型有利地為S或R。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1指的是包含氮的由一個(gè)或兩個(gè)芳族環(huán)所組成的芳族部分，優(yōu)選吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基或苯并異唑基環(huán)；其在給定的情況中被一或兩個(gè)彼此獨(dú)立的選自下面基團(tuán)的基團(tuán)所單-或二取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子、三鹵代甲基、甲硫基、硝基、氰基；或
-噻吩基或呋喃基；或-對-甲苯磺?；?；或-式R1a-CO的?；?，其中R1a指的是C1-4烷基、苯基；被一個(gè)或多個(gè)烷基-和/或烷氧基-或硝基或鹵素原子所取代的苯基、吡啶基或苯乙烯基；被亞烷基-二氧基所取代的苯乙烯基或苯基乙基；哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基，B代表-式(1)或(2)或(3)或(4)或(5)或(6)或(7)的基團(tuán)；R2代表氫原子或氟原子；R3代表氟原子的通式(I)的化合物以及其鹽、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和水合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1指的是包含氮的由一個(gè)或兩個(gè)芳族環(huán)所組成的芳族部分，優(yōu)選吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基或苯并異唑基環(huán)；在給定的情況中，其可以被一個(gè)或兩個(gè)彼此獨(dú)立地選自下面基團(tuán)的基團(tuán)所單-或二取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子、三鹵代甲基、甲硫基、硝基、氰基；或噻吩基或呋喃基；或?qū)?甲苯磺?；换蚴絉1a-CO的?；?，其中R1a指的是C1-4烷基、苯基；被一個(gè)或多個(gè)烷基-和/或烷氧基-或硝基或鹵素原子所取代的苯基、吡啶基或苯乙烯基；被亞烷基-二氧基所取代的苯乙烯基或苯基乙基；哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基，B代表-式(1)的基團(tuán)；R2代表氫原子或氟原子；
R3代表氟原子-的通式(I)的化合物以及其鹽、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體溶劑化物和水合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1指的是包含氮的由一個(gè)或兩個(gè)芳族環(huán)所組成的芳族部分，優(yōu)選吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基或苯并異唑基環(huán)；在給定的情況中，其可以被一個(gè)或兩個(gè)彼此獨(dú)立地選自下面基團(tuán)的基團(tuán)所單-或二取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子、三鹵代甲基、甲硫基、硝基、氰基；或噻吩基或呋喃基；或?qū)?甲苯磺?；换蚴絉1a-CO的?；渲蠷1a指的是C1-4烷基、苯基；被一個(gè)或多個(gè)烷基-和/或烷氧基-或硝基或鹵素原子所取代的苯基、吡啶基或苯乙烯基；被亞烷基-二氧基所取代的苯乙烯基或苯基乙基；哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基，B代表-式(2)的基團(tuán)；R2代表氫原子或氟原子；R3代表氟原子-的通式(I)的化合物以及其鹽、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和水合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1指的是包含氮的由一個(gè)或兩個(gè)芳族環(huán)所組成的芳族部分，優(yōu)選吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基或苯并異唑基環(huán)；在給定的情況中，其可以被一個(gè)或兩個(gè)彼此獨(dú)立地選自下面基團(tuán)的基團(tuán)所單-或二取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子、三鹵代甲基、甲硫基、硝基、氰基；或噻吩基或呋喃基；或?qū)?甲苯磺?；?；或式R1a-CO的酰基，其中R1a指的是C1-4烷基、苯基；被一個(gè)或多個(gè)烷基-和/或烷氧基-或硝基-或鹵素原子所取代的苯基、吡啶基或苯乙烯基；被亞烷基-二氧基所取代的苯乙烯基或苯基乙基；哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基，B代表-式(3)的基團(tuán)；R2代表氫原子或氟原子；R3代表氟原子-的通式(I)的化合物以及其鹽、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體溶劑化物和水合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1指的是包含氮的由一個(gè)或兩個(gè)芳族環(huán)所組成的芳族部分，優(yōu)選吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基或苯并異唑基環(huán)；在給定的情況中，其可以被一個(gè)或兩個(gè)下面的基團(tuán)獨(dú)立地單-或二取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子、三鹵代甲基、甲硫基、硝基、氰基；或噻吩基或呋喃基；或?qū)?甲苯磺?；?；或式R1a-CO的?；?，其中R1a指的是C1-4烷基、苯基；被一個(gè)或多個(gè)烷基-和/或烷氧基-或硝基-或鹵素原子所取代的苯基、吡啶基或苯乙烯基；被亞烷基-二氧基所取代的苯乙烯基或苯基乙基；哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基，B代表
-式(4)或(5)的基團(tuán)；R2代表氫原子或氟原子；R3代表氟原子-的通式(I)的化合物以及其鹽、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和水合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1指的是包含氮的由一個(gè)或兩個(gè)芳族環(huán)所組成的芳族部分，優(yōu)選吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基或苯并異唑基環(huán)；在給定的情況中，其可以被一個(gè)或兩個(gè)下面的基團(tuán)獨(dú)立地單-或二取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子、三鹵代甲基、甲硫基、硝基、氰基；或噻吩基或呋喃基；或?qū)?甲苯磺?；?；或式R1a-CO的酰基，其中R1a指的是C1-4烷基、苯基；被一個(gè)或多個(gè)烷基-和/或烷氧基-或硝基-或鹵素原子所取代的苯基、吡啶基或苯乙烯基；被亞烷基-二氧基所取代的苯乙烯基或苯基乙基；哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基，B代表-式(6)或(7)的基團(tuán)；R2代表氫原子或氟原子；R3代表氟原子-的通式(I)的化合物及其鹽、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和水合物。
優(yōu)選的通式(I)的化合物是其中R1、B或R2和R3是包括其任何組合在內(nèi)的表1至3中所列基團(tuán)的這些基團(tuán)，例如(2S)-4，4-二氟-1-(2-{[8-(2-嘧啶基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]外-氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈；(2S，4S)-4-氟-1-(2-{[8-(2-吡嗪基)-8-氮雜二環(huán)-[3.2.1]-辛-3-基]外-氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈；(2S)-4，4-二氟-1-(2-{[1-(2-吡嗪基)哌啶-4-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈；(2S)-4，4-二氟-1-(2-{[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈；(2S)-4，4-二氟-1-(2-{[1-(6-氯噠嗪-3-基)哌啶-4-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈；(2S)-4，4-二氟-1-(2-{[1-(6-氰基噠嗪-3-基)哌啶-4-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈；術(shù)語“包含氮的由一個(gè)或兩個(gè)芳環(huán)所組成的芳族部分”包括在本專利申請優(yōu)先權(quán)日時(shí)公知的所有該類環(huán)系。
術(shù)語“鹵素原子”指的是氟、氯、溴、或碘原子?！癈1-4烷基”和“C1-4烷氧基”指的是包含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的脂族烴基。
本發(fā)明通式(I)的化合物可以通過其中R1和B的含義與上面所給出的含義相同的通式(II)的伯胺與其中R2和R3的含義與上面給出的含義相同的通式(III)的氯乙酰基衍生物的烷基化來進(jìn)行制備，如果需要的話，可以將所得的化合物轉(zhuǎn)化成其鹽或溶劑化物中的一種(流程

圖1)。
在烷基化過程中，通式(III)的氯乙?；苌锸潜贿^量應(yīng)用的，并且用各種酸結(jié)合劑與所得的氯化氫進(jìn)行結(jié)合，所說的酸結(jié)合劑優(yōu)選地為堿，如例如三乙胺、碳酸鉀、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或已知可作為超堿的2-叔-丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氫化-1，3，2-二氮雜phosphorine-結(jié)合的樹脂(PBEMP)。該反應(yīng)優(yōu)選地是在25至70℃的溫度下進(jìn)行的。
通式(II)的伯胺是用一種兩步合成來進(jìn)行制備的(流程圖2)。在第一步中，將起始的通式(IV)的環(huán)狀仲胺——其中Y的含義是氫原子、乙?；?、或叔-丁氧基羰基——芳化，優(yōu)選地用其中R1具有上面給出的相同含義并且X代表鹵素原子的通式(X)的芳基鹵化物來進(jìn)行芳化。根據(jù)R1的含義，該芳化反應(yīng)可以使用酸結(jié)合劑，例如過量的胺或DBU在極性、質(zhì)子或質(zhì)子惰性溶劑中在25至150℃下進(jìn)行，優(yōu)選地在醇類(乙醇、正-丁醇、正-戊醇)中進(jìn)行，或者可以在沒有溶劑的情況下在微波爐中進(jìn)行。
對于起始材料而言，可以使用可以從文獻(xiàn)中獲知的通式(IV)的游離胺或被保護(hù)的仲胺，因此，可以使用4-乙酰氨基哌啶(B＝式(1)，Y＝COCH3)(US-3225037)；4-叔-丁氧基羰基氨基哌啶(B＝式(1)，Y＝COOC(CH3)3)(J.Med.Chem.1999，42，2706)；3-(S)-叔-丁氧基羰基氨基哌啶(B＝式(2))和3-(S)-叔-丁氧基羰基氨基吡咯烷(B＝式(3))(Synth.Comm.1998，28，3919)在最后兩種情況中Y＝COOC(CH3)3；叔-丁基8-氮雜二環(huán)[3.2.1]-辛-3-基-外-氨基甲酸酯(B＝式(4)，叔-丁基8-氮雜二環(huán)[3.2.1]-辛-3-基-內(nèi)-氨基甲酸酯(B＝式(5))(J.Med.Chem1991，34，656)，叔-丁基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]-壬-3-基-外-氨基甲酸酯(B＝式(6))和叔-丁基-9-氮雜二環(huán)-[3.3.1]-壬-3-基-內(nèi)-氨基甲酸酯(B＝式(7))，(J.Med.Chem 1993，36，3720))(Y＝COOC(CH3)3)。
在第二步中，通過酸水解將保護(hù)基團(tuán)Y從該芳化的通式(V)的胺——其中R1和B的含義與上面所定義的含義相同——上除去。該反應(yīng)是在鹽酸水溶液或乙醇性氯化氫溶液中在25至78℃的溫度下進(jìn)行的，得到其中R1和B的含義與上面所定義的含義相同的通式(II)的脂族或環(huán)狀伯胺。
如果R1代表式R1a-CO的酰基，則通過用無機(jī)或有機(jī)堿，優(yōu)選三乙胺作為催化劑，將其中Y是叔-丁氧基羰基的通式(IV)的化合物與其中Z是離去基團(tuán)，優(yōu)選地是氯原子的通式R1a-COZ-的酸性衍生物有利地在約0℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。在酸性條件下將離去基團(tuán)Y從通式(V)的化合物上裂解下來，優(yōu)選地通過在二氯甲烷溶液中使用三氟醋酸在0-30℃下來進(jìn)行，得到其中R1的含義是式R1a-CO的基團(tuán)的通式(II)的胺。
其中R2和R3的含義與上面所定義的含義相同的通式(III)的1-(2-氯乙?；?-2-吡咯烷腈是用一種四步合成來進(jìn)行制備的(流程圖3)。
起始化合物是具有用叔-丁氧基羰基保護(hù)的氮的氟脯氨酸衍生物，優(yōu)選地是L-氟脯氨酸衍生物——其中R2和R3的含義與上面所定義的含義相同的。這些化合物可以用文獻(xiàn)中所記載的方法來進(jìn)行制備(Tetrahedron Lett.1998，39，1169)。在第一步中，用新戊酰氯或氯甲酸乙酯制備混合酸酐，然后形成其中R2和R3具有上述含義的通式(VII)的氨基甲?；苌铩?br> 該反應(yīng)是在鹵化溶劑(CHCl3、CH2Cl2)中，在0-25℃下進(jìn)行的。
在第二步中，在乙醇性氯化氫溶液中對叔-丁氧基羰基進(jìn)行裂解。該水解是在0-25℃下發(fā)生的，得到其中R2和R3的含義如上所述的通式(VIII)的甲酰胺的鹽酸鹽。
在第三步中將由此而獲得的通式(VIII)的氟吡咯烷甲酰胺用氯乙酰氯在鹵化溶劑(CHCl3、CH2Cl2)中進(jìn)行?；?，優(yōu)選地在0℃下進(jìn)行。從而形成其中R2和R3具有上述含義的通式(IX)的氯乙?；被柞；苌?。
在第四步中，將通式(IX)的氯乙酰基氨基甲?；苌锩撍玫狡渲蠷2和R3具有上述含義的通式(III)的氯乙?；杌苌铩Ｃ撍畠?yōu)選地是用氯氧化磷在二氯甲烷中在反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)下進(jìn)行的。
反應(yīng)過程1 反應(yīng)過程2
反應(yīng)過程3
生物學(xué)研究用下面的方法來測定通式(I)的化合物的DPP-IV酶抑制活性測定的應(yīng)用條件DPP-IV.來源得自CaCo/Tc-7的溶解的粗浸膏細(xì)胞含量0.8-1μg/測定底物 H-Gly-Pro-AMC(Bachem)反應(yīng) 用樣品下37℃下預(yù)培養(yǎng)1小時(shí)，在37℃下反應(yīng)30分鐘終止溶液 1M醋酸Na緩沖劑(pH＝4.2)反應(yīng)混合物 10μl酶溶液10μl試驗(yàn)化合物或測定緩沖劑55μl測定緩沖劑25μl底物300μl終止溶液測量 用Tecan plate讀數(shù)器進(jìn)行的分光熒光法測定(Ex360nm Em465nm)通過在37℃下在100mM Tris-HCl，pH＝7.5(測定緩沖劑)中AMC(7-氨基-4-甲基香豆素)的釋放來記錄DPP-IV酶和H-Gly-Pro-AMC底物的反應(yīng)。AMC的標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性高至31.25μM的濃度，這是我們?yōu)槭裁词褂盟纬傻腁MC的相對熒光單位(RFU)的原因。通過使用360nm激發(fā)濾器和465發(fā)射濾器(30μs的級(jí)分時(shí)間，Gain 25，No.of Flashes 50)，通過Tecan Spectrofluor加板式讀數(shù)器來進(jìn)行探測。在這些條件下，在至少30分鐘的時(shí)間內(nèi)酶反應(yīng)是線性的，并且酶依賴性在高至2.5μg蛋白(高至700RFU)都是線性的。使用1-0.8μg所提取蛋白，H-Gly-Pro-AMC的Km是50μM。底物濃度高于500μM會(huì)造成熒光探測問題(內(nèi)部濾器影響)，可以通過對樣品進(jìn)行稀釋來解決這一問題。
該測定被設(shè)計(jì)成用來盡可能有效地對活性抑制劑進(jìn)行探測，其在37℃下使用60分鐘的預(yù)培養(yǎng)。通過向包含10μl體積和55μl測定緩沖劑(在對照的情況中為65μl測定緩沖劑)的各孔中加入0.8-1μg位于10μl酶溶液(使用測定緩沖劑100mM Tris-HCl，pH＝7.5)中的蛋白提取物來進(jìn)行測定。在預(yù)培養(yǎng)后，通過加入25μl 1mMH-Gly-Pro-AMC底物溶液(250μM的終濃度)來開始反應(yīng)。最終的試驗(yàn)體積為100μl，并且試驗(yàn)溶液包含1％得自試驗(yàn)化合物溶液的DMSO。反應(yīng)時(shí)間為在37℃下進(jìn)行30分鐘，并通過加入300μl 1M醋酸Na緩沖劑，pH＝4.2來終止該反應(yīng)。在Tecan spectrofluor加板式讀數(shù)器中用360nm激發(fā)和465發(fā)射濾器來對所形成的AMC的熒光(RFU)進(jìn)行探測(30μs級(jí)分時(shí)間，Gain 25 No.of Flashes 50)。用對照的RFU和空白的RFU來計(jì)算抑制％。
用于對本發(fā)明通式(I)的化合物的酶抑制作用進(jìn)行定性描述的IC50值小于100nM。
可以用本身公知的方法通過將其與一種或多種可藥用的賦形劑進(jìn)行混合來將通式(I)的化合物及其鹽溶劑化物和異構(gòu)體制備成可口服或胃腸外使用的藥物組合物并且可以以單位劑型的形式將其進(jìn)行給藥。
適宜的單位劑型包括口服形式，如片劑、硬或軟明膠膠囊、粉末、顆粒、和口服溶液或混懸液、舌下、頰、氣管內(nèi)、眼內(nèi)、通過吸入的鼻內(nèi)形式、局部、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)形式、直腸形式和植入物。對于局部應(yīng)用而言，本發(fā)明的化合物可以以乳膏、凝膠、軟膏、或洗劑的形式被應(yīng)用。
作為實(shí)例，片劑形式的本發(fā)明化合物的單位劑型可以包含下面的成分通式(I)的化合物50.0mg甘露醇 223.75mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 6.0mg玉米淀粉 15.0mg羥丙基甲基纖維素 2.25mg硬脂酸鎂 3.0mg通式(I)的化合物的日劑量將取決于一些因素，如患者疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、應(yīng)用方式以及化合物本身。
用下面的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明，但是并不是要將本發(fā)明限制到這些實(shí)施例上。
圖1表示通式(I)的化合物，圖2表示通式(II)的化合物，圖3表示通式(III)的化合物，圖4表示通式(IV)的化合物，圖5表示通式(V)的化合物，圖6表示通式(VI)的化合物，圖7表示通式(VII)的化合物，圖8表示通式(VIII)的化合物，圖9表示通式(IX)的化合物，圖10表示通式(X)的化合物，圖11表示式(1)，圖12表示式(2)，圖13表示式(3)，圖14表示式(4)，圖15表示式(5)，圖16表示式(6)，圖17表示式(7)。
實(shí)施例實(shí)施例1(2S)-4，4-二氟-1-(2-{[8-(2-嘧啶基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]外-氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈在通式(I)中，R1的含義是2-嘧啶基，B指的是式(4)的基團(tuán)，R2和R3指的是氟原子。
a.)具有通式(V)的8-(2-嘧啶-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-外-氨基甲酸叔-丁酯-其中R1是2-嘧啶基、Y是COOC(CH3)3、B是基團(tuán)(4)將14,7g 8-苯甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-外-氨基甲酸叔-丁酯(65mmol)(J.Med.Chem.1991，34，656)和8,93g 2-氯嘧啶(78mmol)和12,7ml 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(85mmol)溶解于230ml 1-戊醇中并將其在回流下加熱4小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑并將殘余物溶解于250ml氯仿中并用2×300ml水進(jìn)行洗滌，用Na2SO4進(jìn)行干燥，用柱色譜法進(jìn)行純化，用正-己烷-乙酸乙酯-氯仿(1∶1∶1)作為洗脫劑，產(chǎn)生白色結(jié)晶，用正-己烷對其進(jìn)行研磨。收率13,25g(67％)。熔點(diǎn)113-115℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(s，9H)，1.49(t，2H)，1.66-1.97(m，6H)，3.89(br，1H)，4.61(d，2H)，6.60(t+br，1+1H)，8.34(d，2H)。
b.)具有通式(II)的8-(2-嘧啶基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-外-胺——其中R1和B是在步驟1a.)中所給出的。
將13g 8-(2-嘧啶基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-外-氨基甲酸叔-丁酯(43mmol)溶解于120ml三氟醋酸和120ml二氯甲烷的混合物中。將該溶液攪拌30分鐘并對其進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物溶解于50ml二氯甲烷中并進(jìn)行蒸發(fā)。將這種方法重復(fù)進(jìn)行三次，將最后的有機(jī)溶液用100ml飽和碳酸鈉水溶液進(jìn)行萃取。進(jìn)行層分離并將水相用4×50ml二氯甲烷進(jìn)行洗滌。將所合并的有機(jī)層用Na2SO4進(jìn)行干燥并進(jìn)行蒸發(fā)，得到白色粉末，用正-己烷對其進(jìn)行研磨。收率6,7g(77％)。熔點(diǎn)56-59℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29(t，2H)，1.64-1.98(m，6H)，3.19(m，1H)，4.58(dd，2H)，6.57(t，1H)，8，33(d，2H)。
c.)其中R2和R3指的是氟原子的通式(VII)的(2S)-2-(氨基羰基)-4，4-二氟-1-吡咯烷羧酸叔-丁酯將5.7g(22.7mmol)叔-丁基(2S)-2-(氨基羰基)-4，4-二氟-2-吡咯烷羧酸(Tetraberon Lett.1998，39，1169)溶解于57ml二氯甲烷中并向該溶液中加入3.8ml(27.2mmol)三乙胺。在-15℃下向所得的混合物中滴加3ml(25mmol)新戊酰氯并將該混合物在該溫度下攪拌1小時(shí)，然后向其中滴加7ml 25％氨水溶液并將該混合物攪拌1小時(shí)。將該混合物用水、1N NaOH溶液、然后用水進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉進(jìn)行干燥并進(jìn)行蒸發(fā)。在加入乙醚時(shí)，結(jié)晶出3.94g(69％)上面的產(chǎn)物。熔點(diǎn)136-138℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)；2.3-2.9(m，3-CH2)，3.69(br，較小)+3.86(m，主峰)(5-CH2)，4.53(br，2-CH).6.0(br，主峰)+6.81(br，較小)(NH2)。
d.)其中R2和R3指的是氟原子的通式(VIII)的(2S)-4，4-二氟-2-吡咯烷甲酰胺鹽酸鹽將3.93g(15.7mmol)的(2S)-2-(氨基羰基)-4，4-二氟-1-吡咯烷羧酸叔-丁酯溶解于75ml 25％氯化氫乙醇溶液中并將其在室溫下攪拌4小時(shí)。向所得的混懸液中加入150ml乙醚，將所得的白色結(jié)晶材料濾出。得到2.55g(87％)上面的產(chǎn)物。熔點(diǎn)232-233℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.43-2.51(m，較小)和2.81-3.05(m，主峰)(3-CH2)，3.71(t，2H，5-CH2)，4.46(t，1H，2-CH)，7.81(s，1H，)+8.12(s，1H)(NH2)，10.12(br，2H，NH2+)。
e.)其中R2和R3指的是氟原子的通式(IX)的(2S)-1-(2-氯乙?；?-4，4-二氟-2-吡咯烷-甲酰胺將2.54g(13.6mmol)(2S)-4，4-二氟-2-吡咯烷甲酰胺鹽酸鹽混懸于25ml二氯甲烷中并向該混懸液中加入4.1ml(29.3mmol)三乙胺。在-10℃下向所得的混合物中滴加1.2ml在20ml二氯甲烷中的(15mmol)氯乙酰氯。在攪拌1小時(shí)后，將混懸液倒入到450ml乙酸乙酯中，將沉淀的三乙胺鹽酸鹽濾出，將濾液蒸發(fā)并用使用氯仿-甲醇4∶1混合物作為洗脫劑的色譜法進(jìn)行純化。得到3.0g(97％)無色油狀物形式的上述產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.34-2.52(m，1H)+2.66-2.83(m，1H)(3-CH2)，4.07-4.29(m，2H，5-CH2)，4.40(qv，2H，CH2Cl)，4.71(m，1H，2-CH)，7.17(br，1H，)+7.42(d，1H)(NH2)。
f.)其中R2和R3是氟原子的通式(III)的(2S)-1-(2-氯乙?；?-4，4-二氟-2-吡咯烷腈將10.4g(46mmol)(2S)-1-(2-氯乙酰基)-4，4-二氟-2-吡咯烷-甲酰胺溶解于230ml二氯甲醇中并向其中加入13ml(140mmol)氯氧化磷。將該混合加熱24小時(shí)(如果仍然有起始材料則將其進(jìn)一步進(jìn)行回流)。在回流期間，溶液將變成淺黃色并沉淀出有粘性的固體物質(zhì)。將該溶液傾倒到另一個(gè)罐中并向其中加入50g碳酸鉀。在攪拌1小時(shí)后，將固體鹽濾出并對溶液進(jìn)行蒸發(fā)。得到淺黃色的油狀物，用正-己烷對其進(jìn)行研制。收集所得到的黃色結(jié)晶并向其中加入70ml乙醚。由此而將雜質(zhì)溶解，并得到純凈的白色固體結(jié)晶產(chǎn)物。收率6.0g(56％).熔點(diǎn)86-87℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.76-2.98(m，2H，3-CH2)，3.92-4.26(m，2H，5-CH2)，4.46(qv，2H，CH2Cl)，5.11(m，1H，2-CH)。
g.)(2S)-4，4-二氟-1-(2-{[8-(2-嘧啶基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]外-氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈將6,13g 8-(2-嘧啶基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-外-胺(30mmol)和5,74g(2S)-1-(2-氯乙?；?-4，4-二氟-2-吡咯烷腈(27,5mmol)和12,5ml三乙胺(90mmol)溶解于250ml無水乙腈中并將其在70℃下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌一整夜。然后將該混合物蒸發(fā)，得到一種褐色的濃稠的油狀物，用柱色譜法對其進(jìn)行純化，用氯仿-甲醇(6∶1)作為洗脫劑，得到固態(tài)產(chǎn)物，用無水乙醇對其進(jìn)行結(jié)晶。收率5,7g(77％)。熔點(diǎn)162-163℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(td，2H)，1.6-2.0(m，7H)，2.6-2.9(m，2H)，2.85(tt，1H)，3.0-3.5(m，2H)，3.97(ddd，1H)，4.13(ddd，1H)，4.61(m，2H)，5.05(dd，1H)，6.60(t，1H)，8.35(m，2H)。
實(shí)施例2(2S，4S)-4-氟-1-(2-{[8-(2-吡嗪基)-8-氮雜二環(huán)-[3，2.1]-辛-3-基]外-氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈二鹽酸鹽在通式(I)中R1指的是2-吡嗪基，B指的是式(4)的基團(tuán)，R2指的是氫原子和R3指的是氟原子。
a)其中R1是2-吡嗪基、Y是COOC(CH3)3、B是基團(tuán)(4)的具有通式(V)的8-(2-吡嗪基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-外-氨基甲酸叔-丁酯將0,54ml氯吡嗪(6mmol)和1,13g 8-苯甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-外-氨基甲酸叔-丁酯(6mmol)、0,97ml 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(6,5mmol)溶解于40ml 1-戊醇中并將其在回流下加熱50小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物溶解于50ml氯仿中，用4×30ml水進(jìn)行洗滌，用Na2SO4進(jìn)行干燥，用柱色譜法進(jìn)行純化，用正-己烷-乙酸乙酯-氯仿(3∶1∶1)作為洗脫劑，產(chǎn)生白色結(jié)晶，用正-己烷對其進(jìn)行研制。收率0,55g(36％)。熔點(diǎn)122-123℃。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.34(s，9H)；1.44-1.66(m；2H)，1.67-1.99(m，6H)，3.88(m，1H)，4.56(bs，2H)，6.59(d，1H)，7.77(d，1H)，8.07(dd，1H)，8.17(d，1H)。
b.)其中R1和B具有在步驟2a.)中所給出的含義的8-(2-吡嗪基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-外-胺將3,85mg 8-(2-嘧啶基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-外-氨基甲酸叔-丁酯(1,26mmol)溶解于20ml 12％乙醇性鹽酸中并將該溶液攪拌7小時(shí)。向所形成的混懸液中加入20ml水并用含水氫氧化鉀將其pH調(diào)節(jié)至11。進(jìn)行層分離，將有機(jī)相干燥，蒸發(fā)，用柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯-甲醇-25％NH3水溶液(17∶3∶1)作為洗脫劑，得到一種淺黃色油狀物。收率為167mg(65％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.29(t，2H)，1.62-1.83(m，4H)，1.84-2.00(m，2H)，3.12(sp，1H)，4.57(dd，2H)，7.74(d，1H)，8.05(dd，1H)，8.15(d，1H)。
c.)其中R2是氫原子和R3是氟原子的通式(VII)的(2S，4S)-2-(氨基羰基)-4-氟-1-吡咯烷羧酸叔-丁酯將1.63g(7mmol)(2S，4S)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷羧酸(Tetraheron Lett.1998，39，1169)溶解于25ml二氯甲烷中并向其中加入1.2ml(8.4mmol)三乙胺。在-15℃下向該混合物中滴加0.86ml(7mmol)新戊酰氯并將其攪拌1小時(shí)并向其中加入2ml 25％氫氧化銨水溶液。在攪拌1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用水、1N氫氧化鈉溶液進(jìn)行洗滌，然后再用水進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用乙醚進(jìn)行結(jié)晶，得到0.88g(54％)標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)是173-175℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38(s，9H)；2.07-2.25(m，2H，3-CH2)，3.49-3.67(m，2H，5-CH2)，4.13(d，1H，2-CH)，5.07和5.35(br，1H，4-H)，6.91+7.17(br，2H，NH2)。
d.)(2S，4S)-4-氟-2-吡咯烷甲酰胺鹽酸鹽在通式(VIII)中，R2指的是氫原子和R3指的是氟原子。
將4g(17.2mmol)(2S，4S)-2-(氨基羰基)-4-氟-1-吡咯烷羧酸叔-丁酯溶解于75ml 25％氯化氫乙醇溶液并將其在室溫下攪拌4小時(shí)。將所得的白色結(jié)晶物質(zhì)濾出，用乙醚進(jìn)行洗滌，干燥。得到2.56g(88％)上面的產(chǎn)物。熔點(diǎn)250-251℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.31(t，1H)，2.49-2.65(m，1H)，3.46(m，1H)，4.30(dd，1H)，5.37(d，1H)，7.71(s，1H，)和8.09(s，1H)(NH2)，9.7(br，2H，NH2+)。
e.)(2S，4S)-1-(2-氯乙?；?-4-氟-2-吡咯烷甲酰胺在通式(IX)中，R2指的是氫原子和R3指的是氟原子。
將2.54g(15mmol)(2S，4S)-4-氟-2-吡咯烷甲酰胺鹽酸鹽混懸于60ml二氯甲烷中并向其中加入4.6ml(33mmol)三乙胺。在低于-10℃下向所得的混合物中滴加1.27ml(16mmol)溶解于15ml二氯甲烷中的氯乙酰氯。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)并將該混懸液倒入到500ml乙酸乙酯中，將沉淀下來的三乙胺鹽酸鹽濾出，將濾液濃縮并用使用氯仿-甲醇4∶1混合物的色譜法進(jìn)行純化。
由此得到3.0g(97％)無色油狀物形式的標(biāo)題化合物，其在靜置過程中發(fā)生結(jié)晶。其熔點(diǎn)為95-96℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.22-2.50(m，2H，3-CH2)，3.57-4.04(m，2H，5-CH2)，4.36(qv，2H，CH2Cl)，5.22(d，0，5H)和5.39(d，0，5H)(4-CH)，7.03(s，0，74H)和7，22(s，1H)和7.56(s，0，26H)(NH2)。
f.)(2S，4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-2-吡咯烷腈在通式(III)中，R2指的是氫原子和R3指的是氟原子。
將1.73g(46mmol)(2S，4S)-1-(2-氯乙?；?-4-氟-2-吡咯烷甲酰胺溶解于20ml無水乙腈和30ml無水二氯甲烷的混合物中并向其中加入32ml(25mmol)氯氧化磷。將該混合物回流24小時(shí)。將該溶液傾倒到另一個(gè)燒瓶中，并向其中加入50g碳酸鉀并將該混合物攪拌1小時(shí)。將固體鹽濾出，在對濾液進(jìn)行蒸發(fā)后得到一種淺黃色油狀物，用使用氯仿和甲醇的9∶1混合物的色譜法對其進(jìn)行純化。純的上面的產(chǎn)物是0.6g(43％)白色結(jié)晶態(tài)固體。熔點(diǎn)134-136℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.23-2.62(m，2H，3-CH2)，3.59-4.06(m，2H，5-CH2)，4.46(qv，2H，CH2Cl)，4.99(m，1H，2-CH)，5.36(m，0，5H)和5.64(m，0，5H)(4-H)。
g)其中R1指的是2-吡嗪基、B指的是式(4)的基團(tuán)、R2代表氫原子和R3代表氟原子的通式(I)的(2S，4S)-4-氟-1-(2-{[8-(2-吡嗪基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]外氨基}乙?；?2-吡咯烷腈二鹽酸鹽如實(shí)施例1/g.)中所述的那樣將243mg(1.2mmol)8-(2-吡嗪基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-外-胺與191mg(1mmol)of(2S，4S)-1-(2-氯乙?；?-4-氟-2-吡咯烷腈進(jìn)行反應(yīng)。將產(chǎn)物用使用氯仿和甲醇的4∶1混合物的色譜法進(jìn)行純化，并制備其二鹽酸鹽。由此得到125mg(29％)白色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)201-202℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.76-1.80(m，4H)，1.94-2.01(m，4H)，2.47-2.51(m，2H)，3.64-3.80(m，1H)，3.79-4.03(m，2H)，4.15(m，1H)，4.67(m，2H)，5.03(m，1H)，5.52(d，1H)，7.86(s，1H)，8.15(dd，1H)，8.28(d，2H)，8.90 and 9.00(s，2H)。
實(shí)施例3(2S)-4，4-二氟-1-(2-{[1-(2-吡嗪基)哌啶-4-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈二鹽酸鹽在通式(I)中，R1的含義是2-吡嗪基，B指的是式(1)的基團(tuán)，R2和R3指的是氟原子。
a)具有通式(V)的1-(2-吡嗪基)-4-乙酰氨基-哌啶——其中R1是2-吡嗪基，Y是COCH3，B是基團(tuán)(1)將0，45ml氯吡嗪(5mmol)和1,6g 4-乙酰氨基pyperidine(10mmol)溶解于15ml 1-戊醇中并將其在回流下加熱14小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)掉，并將殘余物用柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯-甲醇-25％NH3水溶液(17∶3∶1)作為洗脫劑，得到0,81g(76％)上面的結(jié)晶產(chǎn)物。熔點(diǎn)158-160℃。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.34(dq，2H)，1.78(m，5H)，3.03(dt，2H)，3.74-3.89(m，1H)，4.21(td，2H)，7.77(d，1H，3｀-H)，7.80(s，1H，NH)，8.05(dd，1H，5｀-H)，8.31(d，1H，6｀-H)。
b.)具有通式(II)的1-(2-吡嗪基)-4-氨基-哌啶——其中R1和B具有步驟3a.)中所給出的含義。
將697mg 1-(2-吡嗪基)-4-乙酰氨基-哌啶(3,2mmol)溶解于15ml2N鹽酸中，并將該溶液在回流下加熱8小時(shí)。在冷卻后，將該混合物用20％氫氧化鈉進(jìn)行處理，將水溶液用4×20ml二氯甲烷進(jìn)行洗滌。將所合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥并進(jìn)行蒸發(fā)，得到292mg(52％)黃色結(jié)晶形式的上面的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)113-115℃。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6-CDCl3)δ1.09-1.36(m，2H)，1.78(d，2H)，2.78-3.31(m，4H)，3.54(m，1H)，7.76(d，1H，3｀-H)，8.03(dd，1H，5｀-H)，8.29(d，1H，6｀-H)。
c.)其中R1是2-吡嗪基、B是式(1)的基團(tuán)、R2和R3指的是氟原子的通式(I)的(2S)-4，4-二氟-1-(2-{[1-(2-吡嗪基)哌啶-4-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈二鹽酸鹽將63mg 1-(2-吡嗪基)-4-氨基-哌啶(0,32mmol)和62mg(2S)-1-(2-氯乙?；?-4，4-二氟-2-吡咯烷腈(0,32mmol)和285mg聚合鍵合的2-叔-丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氫化-1，3，2-二氮雜磷(phosphorine)(PBEMP)(0,73mmol)溶解于20ml無水乙腈中并將其在55℃下攪拌8小時(shí)。通過過濾除去樹脂，將濾液真空濃縮并將殘余物用柱色譜法進(jìn)行純化，用氯仿-甲醇(9∶1)作為洗脫劑，得到一種油狀物，將其用位于乙醚中的鹽酸進(jìn)行處理，得到83mg(60％)白色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)158-160℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.54(m，2H)，2.15(m，2H)，2.80-2.95(m，4H)，4.20-4.25(m，4H)，4.55(d，2H，)，5.20(t，1H)，7.00(d，1H)，7.87(dd，1H)，8.50(d，1H)；9.38(br，2H)。
實(shí)施例4(2S)-4，4-二氟-1-(2-{[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈二鹽酸鹽在通式(I)中，R1的含義是5-氰基-吡啶-2-基，B的含義是式(1)的基團(tuán)，R2和R3指的是氟原子。
a.)具有通式(V)的1-(5-氰基吡啶-2-基)-4-乙酰氨基-哌啶——其中R1是5-氰基吡啶-2-基，Y是COCH3，B是基團(tuán)(1)按照實(shí)施例3a)所概括的方法，分離出上面的結(jié)晶產(chǎn)物。熔點(diǎn)為246-251℃。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.39(m，2H)，1.82(m，5H)，3.04-3.18(m，2H)，3.85(m，1H)，4.29(dd，2H)，6.94(d，1H)，7.82(dd，1H)，8.46(d，1H)。
b.)具有通式(II)的1-(5-氰基吡啶-2-基)-4-氨基-哌啶——其中R1和B具有步驟4a.)中給出的含義。
按照實(shí)施例3b)所概括的方法，分離出上面的結(jié)晶產(chǎn)物。熔點(diǎn)65-68℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3-DMSO-d6)δ1.16-1.38(m，2H)，1.83-1.92(m，2H)，2.89-3.06(m，2H)，4.26(dd，2H)，6.54(d，1H)，7.50(dd，1H)，8.29(d，1H)。
c.)(2S)-4，4-二氟-1-(2-{[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈二鹽酸鹽按照實(shí)施例3c)所概括的方法，分離出上面的結(jié)晶產(chǎn)物。熔點(diǎn)146-147℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.56(m，2H)，2.15(d，2H)，2.92(m，4H)，4.20(m，4H)，4.55(d，2H)，5.20(t，2H)，7.01(d，1H)，7.88(d，1H)，8.49(dd，1H)，9.38(d，2H)。
按照實(shí)施例1-2所概括的方法，制備游離堿或鹽形式的表1中所列的化合物。
表1.

按照實(shí)施例3-4所概括的方法，制備游離堿或鹽形式的表2所列的化合物。
表2.



按照實(shí)施例1-4所概括的方法，制備游離堿或鹽形式的表3所列的通式(I)的化合物。
表3.
按照實(shí)施例1a)和2a)所概括的方法，制備表4所列的通式(V)的中間體化合物。
表4

按照實(shí)施例1a)和2a)所概括的方法，制備表5所列的通式(V)的中間體化合物。
表5.
按照實(shí)施例3a)和-4a)所概括的方法，制備表6所列的通式(V)的中間體化合物(Y＝Ac(乙酰基)或Boc＝叔丁氧基-羰基)。


按照實(shí)施例1b)和2b)所概括的方法，制備表7中所列的通式(II)的中間體化合物。
表7.

按照實(shí)施例1b)和2b)概括的方法，制備下面表8所列的通式(II)的中間體化合物。
表8.
R1——B——NH2(II)
按照實(shí)施例3b)和4b)所概括的方法，制備下面表9所列的通式(II)的中間體化合物。
表9.


權(quán)利要求
1.Y代表乙?；蚴?丁氧基羰基的通式(V)的化合物及其異構(gòu)體和鹽， R1指的是包含氮的由一個(gè)或兩個(gè)芳族環(huán)所組成的芳族部分，吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基或苯并異唑基、四唑基、三嗪基環(huán)；在給定的情況中，其被一個(gè)或兩個(gè)彼此獨(dú)立地選自下面基團(tuán)的基團(tuán)所單-或二取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子、三鹵代甲基、甲硫基、硝基、氰基、氨基或苯基；或-噻吩基、呋喃基或苯甲基；或-對-甲苯磺酰基；或-式R1a-CO的酰基，其中R1a指的是C1-4烷基、苯基；被一個(gè)或多個(gè)烷基-和/或烷氧基或硝基-或鹵素原子所取代的苯基、吡啶基或苯乙烯基；被含1-3個(gè)碳原子的亞烷基-二氧基所取代的苯乙烯基或苯基乙基；哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基，B代表-式(1)或(2)或(3)或(4)或(5)或(6)或(7)的基團(tuán)； 條件是如果B代表式(1)的基團(tuán)，則R1不同于芐基或乙?；⑶襓不同于乙酰基；或者條件是如果B代表式(2)的基團(tuán)，則R1不同于芐基并且Y不同于乙?；?；或者條件是如果B代表式(3)的基團(tuán)，則R1不同于苯甲?；⑶襓不同于乙?；?；或者如果B代表式(1)的基團(tuán)，則R1不同于5-氰基-2-吡啶-2-基-并且Y不同于叔丁氧基-羰基；或如果B代表式(4)、(6)或(7)的基團(tuán)，則R1不同于芐基并且Y不同于叔丁氧基羰基。
2.通式(VII)的化合物及其異構(gòu)體， 其中R2代表氫原子或氟原子；R3代表氟原子。
3.通式(VIII)的化合物及其異構(gòu)體和鹽， 其中R2代表氫原子或氟原子；R3代表氟原子。
4.通式(IX)的化合物及其異構(gòu)體， 其中R2代表氫原子或氟原子；R3代表氟原子。
5.如權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的通式(V)、(VII)、(VIII)和(IX)的化合物用于制備通式(I)的化合物的用途， R1指的是包含氮的由一個(gè)或兩個(gè)芳族環(huán)所組成的芳族部分，吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基或苯并異唑基、四唑基、三嗪基環(huán)；在給定的情況中，其被一個(gè)或兩個(gè)彼此獨(dú)立地選自下面基團(tuán)的基團(tuán)所單-或二取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子、三鹵代甲基、甲硫基、硝基、氰基、氨基或苯基；或-噻吩基、呋喃基或苯甲基；或-對-甲苯磺酰基；或-式R1a-CO的?；?，其中R1a指的是C1-4烷基、苯基；被一個(gè)或多個(gè)烷基-和/或烷氧基或硝基-或鹵素原子所取代的苯基、吡啶基或苯乙烯基；被含1-3個(gè)碳原子的亞烷基-二氧基所取代的苯乙烯基或苯基乙基；哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基，B代表-式(1)或(2)或(3)或(4)或(5)或(6)或(7)的基團(tuán)； R2代表氫原子或氟原子；R3代表氟原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含氟原子的通式(I)的DPP－IV酶抑制劑的中間體化合物(V)、(VII)、(VIII)和(IX)。
文檔編號(hào)C07D413/14GK1990486SQ200610164020
公開日2007年7月4日 申請日期2003年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月6日
發(fā)明者P·阿蘭伊, L·巴拉茲, I·巴塔, S·巴托里, E·博龍凱, P·博維, K·卡奈, Z·卡普, E·蘇珊, T·薩博, L·T·納吉, K·鄂班－薩博, M·瓦伽 申請人:賽諾菲-安萬特公司