專利名稱：口服給藥治療利什曼病的含有米替福星的固體藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的口服給藥治療利什曼病的含有十六烷基磷酸膽堿(米替福星)的固體藥物組合物、所述藥物組合物的制備方法、所述藥物組合物在治療利什曼病中的口服給藥劑量方案，以及包括所述固體藥物組合物、止吐藥和/或止瀉藥的并用。
利什曼病是由利什曼原蟲屬鞭毛蟲引起的各種熱帶疾病的名稱，由各種吸血昆蟲傳播。利什曼病的表現(xiàn)可以是內(nèi)臟的(黑熱病)、粘膜與皮膚的(美洲利什曼病)或皮膚的(皮膚利什曼病或彌漫性皮膚利什曼病)。潛伏期為數(shù)周或數(shù)月。未接受治療的人死亡率很高，尤其是患黑熱病和美洲利什曼病者。
在本發(fā)明之前，現(xiàn)有技術(shù)中沒有可用于口服治療利什曼病的藥物。在治療利什曼病的標(biāo)準(zhǔn)療法中，已知藥物即五價銻化合物(例如，葡萄糖酸銻鈉)和芳香二瞇不得不通過靜脈注射給藥，因而，不僅因其高毒性而引起嚴(yán)重的副作用，而且還冒有引起感染的風(fēng)險。
利什曼病是寄生蟲病，在極度熱帶氣候地帶地區(qū)常發(fā)，而那些地區(qū)因交通不便使得醫(yī)療復(fù)雜化。因此，用于治療利什曼病的任何含有米替福星的藥物療法，必須將這些艱苦的環(huán)境條件考慮進(jìn)去。
使用米替福星(miltefosine)口服和局部治療利什曼病，首先由Eibl等在1991年9月27日提交的申請?zhí)枮镻4132344的德國待審專利申請中作了描述。
盡管可以得到明確熔點在200℃以上結(jié)晶板的干燥形式，但是米替福星難以處理，因為它具有高度吸水性。水分子的摻入可導(dǎo)致重量增加達(dá)30％重量，熔點下降及結(jié)晶附聚和凝集。含水的米替福星被進(jìn)一步加工成諸如片劑、膠囊或小藥囊等固體藥物組合物的可加工性很差。特別是含水米替福星的流動性不足。然而，滿意的流動性是工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)固體藥物組合物的重要的必備條件之一。
另外，無水米替福星具有顯著的荷靜電的傾向，尤其是在干燥狀態(tài)攪拌時。荷靜電的米替福星，也顯示出差的進(jìn)一步加工成固體組合物的流動性。還有，由于伴有爆炸和敏感電子部件被破壞的危險，任何荷靜電均引發(fā)值得注意的安全性問題。
為試圖克服前述的制備含米替福星固體藥物組合物中存在的問題，Eibl等建議將米替福星包衣在二氧化硅微粒表面，通過將含有1重量份米替福星的溶液中的1重量份二氧化硅的懸浮液進(jìn)行蒸發(fā)干燥而制得。正如Eibl等所建議的，產(chǎn)生的固體分散劑確實顯示出充足的流動性以便填充膠囊，至少在實驗室規(guī)模生產(chǎn)時。然而，Eibl等描述的方法注定要使用高揮發(fā)性以及非-易燃性(由于荷靜電的緣故)溶劑。對于所有現(xiàn)實目的，現(xiàn)有技術(shù)可利用的溶劑中只有兩種，即二氯甲烷和氯仿，能夠滿足所有這些必要條件。然而，鹵代烴，特別是氯仿，被列入有毒和致癌化合物之類。而且，鹵代烴在脂肪組織蓄積并只能緩慢代謝。所以，開發(fā)Eibl等披露的固體藥物組合物極少有機(jī)會得到衛(wèi)生主管當(dāng)局的批準(zhǔn)，至少在考慮到人和動物食物鏈形成部分時。
由前述可以得出這樣的結(jié)論存在口服給藥治療利什曼病的固體藥物組合物長期需要。本發(fā)明的目的即是解決這一問題。
令人驚奇和意想不到的是，本發(fā)明的一個方面是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)前述問題可以通過將十六烷基磷酸膽堿、至少一種流動控制劑和/或潤滑劑、和至少一種填充劑簡單地物理混合而得以解決，所述潤滑劑選自高分散的二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂及其混合物，所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素及其混合物。
相對于有關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明主題是新的和非-顯而易見的，因為為了得到具有足夠流動性的含有米替福星的固體藥物組合物，載體微粒或?；軇┎辉偈潜匾?。根據(jù)本發(fā)明，將米替福星、流動-控制劑和/或潤滑劑、和至少一種填充劑簡單地物理混合，可以提供具有足夠流動性的固體藥物混合物以便進(jìn)一步制備成例如膠囊、片劑或小藥囊。
相反，根據(jù)Eibl等的教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可能早已試驗過通過粒化方式使用非水的?；軇?由于米替福星的吸水性)或者通過固體分散方式來得到所需的流動性。而在這種情況下，大量的硅膠是必要的。
因此，本發(fā)明主題相對于有關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)是具有新穎性和創(chuàng)造性的。
在一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明固體藥物組合物可填充成膠囊，優(yōu)選地為硬明膠膠囊，或壓成片劑或泡騰片，或者填充成作為可飲用混合物或泡騰混合物的小藥囊。
每一劑量單位中米替福星的含量范圍是10～800mg，優(yōu)選范圍為10～500mg，更優(yōu)選范圍是50～250mg。最優(yōu)選的量是范圍為50～150mg。
適宜的流動-控制劑是，例如，高分散或膠態(tài)二氧化硅(例如，Aerosil如AerosilV200；DEGUSSA AG，德國)、硬脂酸鎂、滑石粉、硅正(silconisatum)滑石、calcium arachinate、鯨蠟醇、肉豆蔻醇和它們的混合物?？梢允褂玫臐櫥瑒┦抢?，硬脂酸鎂或其它硬脂酸鹽如硬脂酸鈣、D，L-亮氨酸(leucin)、滑石粉、硬脂酸、月桂酸、聚乙二醇(平均分子量3000-35000)、脂肪醇或蠟。
米替福星和流動控制劑和/或潤滑劑之間的優(yōu)選比例為1重量份米替福星比0.01-0.6重量份流動控制劑。
可以使用的抗-粘附劑是例如乙二醇、淀粉、滑石粉、硅正滑石、硬脂酸鋁、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或D，L-亮氨酸。
適宜的流動控制劑、潤滑劑和抗粘劑是例如在下列教科書中描述的那些物質(zhì)W.A.Ritschel.DIE TABLETTE，Editio Cantor Verlag，第125頁，第1版，1966年；Sucker，F(xiàn)uchs，Speiser，PHARMAZEUTISCHE TECHNOLOGIE，g.Thieme Verlag，Stuttgart，334-336頁，第1版，1978；M ünzel，B üchi，Schultz，GALENISCHES PRAKTIKUM，Wissenschaftliche Verlagsanstalt，Stuttgart，第731頁，第1版；1959年；R．Voigt，LEHRBUCH DER PHARMAZEUTISCHEN TECHNOLOGIE，第4版，Verlag Chemie，Weinheim，第195頁，第1版，1982年；
P.H.List，ARZNEIMITTELLEHRE，WissenschaftlicheVerlagsanstalt，Stuttgart，第86頁，第1版，1976年。
本發(fā)明固體藥物組合物還可以含有粘合劑，如明膠、纖維素、纖維素醚、直鏈淀粉、右旋糖、聚乙二醇、黃蓍膠、果膠、藻酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮。
本發(fā)明固體藥物組合物也可含有崩解劑，例如淀粉(玉米淀粉)、改性淀粉(如，淀粉羥乙酸鈉，淀粉1500)、果膠、betonite、纖維素、纖維素衍生物(如，羧甲基纖維素)、藻酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、超支鏈淀粉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)的羧甲基纖維素(Ac-Di-Sol/FMC)。
適宜的填充劑是，例如乳糖(如，噴霧干燥的)、葡萄糖、果糖、磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、淀粉、改性淀粉、糖醇如山梨醇或甘露醇、纖維素衍生物、蔗糖、微晶纖維素，及它們的混合物。
米替福星與填充劑之間的優(yōu)選比例為1重量份米替福星比0.1-120重量份填充劑。
本發(fā)明的另一方面是，提供制備本發(fā)明藥物組合物的方法，包括下列步驟(a)將米替福星、流動控制劑和填充劑，任選地其它輔劑一起混合，得到具有足夠流動性的藥物組合物，和(b)將得到的混合物裝入膠囊或小藥囊，或者，將得到的混合物壓成片劑。
本發(fā)明口服藥物組合物的制備可以這樣來實現(xiàn)將米替福星與常用的生理上可耐受的填充劑、載體、稀釋劑或/和輔劑在20-120℃進(jìn)行混合或者均質(zhì)化，和如果需要，為了制備一個劑量單位中含有10-800mg米替福星的制劑，則將得到的混合物傾入適宜大小的空心小室或適宜大小的膠囊中，或者進(jìn)行制粒然后壓成片劑，如果需要，可進(jìn)一步加入其它的常用輔劑。例如，活性物質(zhì)可與一種或多種下列輔劑混合淀粉、纖維素、乳糖、福爾馬林-酪蛋白、改性淀粉、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣、高度分散的硅酸、滑石粉和苯氧乙醇。如果需要，可以將得到的混合物與含有例如明膠、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或/和聚氧化乙烯脫水山梨醇單油酯(sobianmonooleate)作為組分的含水溶液一起進(jìn)行制粒和粒一起勻化，如果需要，與一種或數(shù)種前述輔劑一起勻化。接下來，該混合物可被壓成片劑或裝膠囊，其中每一片劑或膠囊作為一個劑量單位含有10-800mg的米替福星。
膠囊和片劑的制備在例如15～26℃進(jìn)行，優(yōu)選在18～22℃。生產(chǎn)車間的相對濕度優(yōu)選不超過40％。
按照常規(guī)方式制備本發(fā)明固體藥物組合物是有效的，使用慣常的和傳統(tǒng)的藥物輔劑和其它常規(guī)的載體和稀釋劑也是可能的。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物的制備方法可進(jìn)一步包括使用已知的方法將由步驟(a)得到的具有足夠流動性的組合物制粒的步驟，此步驟在步驟(b)之前進(jìn)行。使用現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法(參見例如，Hagers Handbuch derPharmazeutischen Praxis，第5版，Springer Verlag，1991，第722-742頁)進(jìn)行制粒是有效的。混合物可以用液體軟化(melt)，如果需要，然后將濕的化合物通過粗濾器。下一步是干燥、過篩、與其它賦形劑混合和填充小藥囊或膠囊，或者壓成片劑。為了得到粒劑，也可以按照現(xiàn)有技術(shù)將混合物復(fù)合(compounded)或擠壓。
可以考慮的載體和賦型劑是例如在下列參考文獻(xiàn)中作為藥學(xué)、化妝品和相關(guān)領(lǐng)域中的輔劑而被推薦或引證的那些“Ullmanns Encyklopdieder technischen Chemie”，第4卷(1953)，第1-39頁；藥物科學(xué)雜志(Journal of Pharmaceutical Sciences)，第52卷(1963)，第918頁etseq.；H.v.Czetsch-Lindenwald，“Hilfsstoffe für Pharmazie undangrenzende Gebiete”；Pharm.Ind.issue 2(1961)，第72頁et seq.；Dr.H.P.Fiedler，“Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmzie，Kosmetikund angrenzende Gebiete”cantor KG，Aulendorf in Württemberg1981。
它們的實例是明膠、天然糖如未精制的糖或乳糖、卵磷脂、果膠淀粉(如，玉米淀粉)、環(huán)糊精和環(huán)糊精衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、明膠、阿拉伯膠、海藻酸纖基乙酸鈉、滑石粉、石松子、硅膠(如，collloidal)、纖維素、纖維素衍生物(如，纖維素醚，其中纖維素羥基基團(tuán)被低級飽和的脂肪醇和/或低級飽和的脂肪羥醇(oxyalcohols)部分醚化，如甲氧基丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素)；脂肪酸，以及具有12-22個碳原子的脂肪酸的鎂、鈣或鋁鹽，特別是飽和的脂肪酸鹽(如，硬脂酸鹽)，乳化劑、油類和脂肪，特別是植物脂肪(如，花生油、蓖麻油、橄欖油、大豆油、棉籽油、玉米油、麥胚油、向日葵籽油、魚肝油，其每一種的氫化的形式；C12H24O2-C18H35O2的飽和脂肪酸的單-、雙-和三甘油酯及它們的混合物，可藥用的單價或多價醇和聚乙二醇如聚乙烯二醇及其衍生物，飽和或不飽和脂肪族脂肪酸(2-22個碳原子，特別是10-18碳原子)與單價脂肪醇(1-20碳原子)或多價醇如乙二醇、甘油、二甘醇、季戊四醇、山梨醇、甘露醇等的酯，任選地也被醚化，檸檬酸與伯醇的酯、乙酸、芐基苯甲酸、二氧戊環(huán)、甘油縮甲醛、四氫糠醇，帶有C1-C2醇的聚乙二醇醚、二甲基乙酰胺、乳酰胺、乳酸酯、碳酸乙酯、硅(尤其是中等粘度的聚二甲基硅氧烷)、碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸鈉、碳酸鎂等)。
可使用的其它賦型劑是幫助崩解的物質(zhì)(因而稱為崩解劑)，例如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉或微晶纖維素。
按照下述方式制備粉末將米替福星、至少一種流動控制劑和/或乳化劑、至少一種填充劑，和任選地調(diào)味劑和/或甜味劑混合，填充進(jìn)適宜劑量單位的小藥囊(小袋)。使用時，將藥袋的全部或部分內(nèi)容物在水或果汁中攪拌并被吞咽下去。該方法使得很容易經(jīng)口服途徑而施用任何水平的劑量。
為制備泡騰片或泡騰混合物，米替福星、至少一種流動控制劑和/或潤滑劑、至少一種填充劑，按常規(guī)方式與碳酸鹽或一種酸性組分混合，將得到的混合物壓成片劑或者裝入小袋，任選地在加入調(diào)味劑，仍缺少的酸性組分或者碳酸鹽以及其它流動控制劑和潤滑劑之后。同樣，服用片劑或者水中的混合物而完成給藥。
本發(fā)明固體藥物組合物也可含有調(diào)味劑、甜味劑和/或芳香物。
芳香劑是菠蘿、蘋果、杏、紅莓、櫻桃、可樂果、柑橘、西蕃蓮果、檸檬、葡萄柚、香草、巧克力。下列物質(zhì)可用作甜味劑糖精及其鈉鹽、環(huán)己烷氨磺酸及其鈉鹽、甘草酸銨、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、天冬甜素、阿糖精。
按照文獻(xiàn)(例如，Sucker，F(xiàn)uchs和Speiser(編)的標(biāo)準(zhǔn)參考著作，Pharmazeutische Technologie，Thieme Verlag，Stuttgart)中描述的常規(guī)方法，可以制備泡騰粉末或可咀嚼的或泡騰片。制備(除外干燥步驟)在例如溫度10℃-80℃，優(yōu)選18℃-50℃，尤其是20℃-30℃進(jìn)行。
在德國待審專利申請P4132344中描述的十六烷基磷酸膽堿的實施例中詳細(xì)描述了米替福星的制備。制備和純化米替福星的其它方法在例如德國待審專利申請DE-A 2752125、DE-A 3641379、DE-A 3641491、DE-A4013632、DE-A 3641377中作了描述，在這些或者更早的專利申請或?qū)＠f明書中引證的文獻(xiàn)，在此引入作為參考。
本發(fā)明的另一方面是，口服本發(fā)明提供的藥物組合物治療人利什曼病的劑量方案。
本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，下述劑量方案用于口服給藥治療人利什曼病是適宜的每日總劑量10-250mg，優(yōu)選50-150mg的a.i.米替福星(a.i.=活性成分)。
每日單次或多次劑量每日總劑量為10-50mg a.i.時，優(yōu)選以每日單次劑量給藥；每日總劑量為50-250mg a.i.，優(yōu)選50-150mg a.i.時，優(yōu)選作為每日多次劑量口服給藥，優(yōu)選每日2次劑量(每日總劑量100mg a.i.時)或每日3次劑量(每日總劑量150mg a.i.時)；考慮到患者的順應(yīng)性，一般把每日劑量分為4-5次作為上限。然而，為治療的緣故，也可使用不按每日1-5次的分次劑量形式給藥。
在一優(yōu)選的實施方案中，每日多次劑量以等份形式給藥(例如，100mga.i./日=2×50mg a.i./日或者150mg a.i./日=3×50mg a.i./日)。
療程2-6周，優(yōu)選為4周。
本發(fā)明的再一方面是，口服本發(fā)明提供的藥物組合物治療非人哺乳動物利什曼病的劑量方案。
本發(fā)明可以治療所有患病的哺乳動物，例如，小的伴生動物如犬，所有嚙齒類動物和倉鼠類。治療可在動物的自然環(huán)境中進(jìn)行，也可以在選定環(huán)境如動物醫(yī)院或獸醫(yī)站進(jìn)行，而以前者為優(yōu)選。該創(chuàng)造性的劑量方案可以治療所有的利什曼原蟲屬，尤其是利什曼原蟲成蟲和利什曼原蟲幼蟲。根據(jù)本發(fā)明的劑量方案，口服給藥治療的每日總劑量范圍為每公斤動物體重1-15mg a.i.的米替福星(mg a.i./kg)。在一優(yōu)選的實施方案中，以3-15mg a.i./kg，優(yōu)選5-10mg a.i./kg的起始單次總劑量(負(fù)荷劑量)開始治療，然后以1-10mg a.i./kg，優(yōu)選3-5mg a.i./kg的每日總劑量(維持劑量)繼續(xù)治療。療程為2-8周，優(yōu)選為4-5周。
本發(fā)明另一方面是，為口服給藥治療利什曼病提供本發(fā)明藥物組合物與止吐藥和/或止瀉藥的聯(lián)合用藥。
在本發(fā)明一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明藥物組合物與止吐藥和/或止瀉藥的聯(lián)合給藥?？梢酝瑫r給藥或順次給藥。止吐藥和止瀉藥可以彼此獨立地給藥。止吐藥和/或止瀉藥既可以包含在本發(fā)明藥物組合物中，也可以包含在獨立的藥物制劑中。
適宜的止吐藥是，例如，5-HT3-受體拮抗劑，取代的苯甲酰胺、皮質(zhì)類固醇、抗組胺藥、phenothiatine-型的神經(jīng)抑制藥(neuroleptica)、丁酰苯-型的神經(jīng)抑制藥、苯二氮類和cannabinoids。優(yōu)選的止吐藥尤其是胃復(fù)安、多潘立酮和阿立必利。
適宜的止瀉藥特別是阿片樣物質(zhì)，如洛派丁胺(loperamide)。
本發(fā)明固體口服藥物組合物優(yōu)選用于治療利什曼病。本發(fā)明藥物可以治療的其它原蟲疾病是例如，瘧疾、錐蟲病、弓形體病、巴貝蟲病、變形蟲痢疾和蘭氏鞭毛蟲病。本發(fā)明藥物特別適宜治療病原體存在于內(nèi)部器官如肝、脾或腎、存在于淋巴結(jié)、骨髓和血液中的疾病。
下列實施例旨在進(jìn)一步描述本發(fā)明，而不是用這些實施例來限定本發(fā)明。Ⅰ．本發(fā)明的固體口服藥物制劑的實施例實施例1硬明膠膠囊(含10mg米替福星)100g十六烷基磷酸膽堿、80850g乳糖、44850g微晶纖維素、26g滑石粉和13g高度分散的二氧化硅，過0.8mm目篩，接著在適宜混合機(jī)中勻化30分鐘。然后，加入4g硬脂酸鎂(過0.8mm目篩)，將組分再混合5分鐘。使用適宜的制膠囊機(jī)器，按照已知的方法，將得到的填充混合物按每份140mg填充入重50mg的明膠硬膠囊中。
制得的每一個膠囊(總重190mg)含有10mg十六烷基磷酸膽堿。
填充混合物中，十六烷基磷酸膽堿流動控制劑/表面活性劑填充劑的比例為1∶0.4∶12.4(重量份)。實施例2硬明膠膠囊(含50mg米替福星)根據(jù)實施例1的方法，將258g十六烷基磷酸膽堿、430g乳糖、241g微晶纖維素、14g滑石粉、7g高度分散的二氧化硅和2g硬脂酸鎂混合。使用適宜的制膠囊機(jī)器，按照已知的方法，將得到的填充混合物按每份185mg填充入重59mg的明膠硬膠囊中。
制得的每一個膠囊(總重244mg)含有50mg十六烷基磷酸膽堿。填充混合物中，十六烷基磷酸膽堿流動控制劑和潤滑劑填充劑的比例為1∶0.09∶2.6(重量份)。實施例3硬明膠膠囊(含100mg米替福星)根據(jù)實施例1的方法，將1000g十六烷基磷酸膽堿、584g乳糖、345g微晶纖維素、50g滑石粉、15g高度分散的二氧化硅和6g硬脂酸鎂混合。
使用適宜的制膠囊機(jī)器，按照已知的方法，將得到的填充混合物按每份200mg填充入重76mg的明膠硬膠囊中。制得的每一個膠囊(總重276mg)含有100mg十六烷基磷酸膽堿。填充混合物中，十六烷基磷酸膽堿流動控制劑填充劑的比例為1∶0.07∶0.9(重量份)。實施例4硬明膠膠囊(含150mg米替福星)根據(jù)實施例1的方法，將150g十六烷基磷酸膽堿、30g乳糖、15g微晶纖維素、3g滑石粉、2g高度分散的二氧化硅和1g硬脂酸鎂混合。使用適宜的制膠囊機(jī)器，按照已知的方法，將得到的填充混合物按每份201mg填充入重76mg的明膠硬膠囊中。
制得的每一個膠囊(總重277mg)含有150mg十六烷基磷酸膽堿。填充混合物中，十六烷基磷酸膽堿流動控制劑填充劑的比例為1∶0.04∶O.3(重量份)。實施例5硬明膠膠囊(含200mg米替福星)根據(jù)實施例1的方法，將200g十六烷基磷酸膽堿、80g乳糖、50g微晶纖維素、4g滑石粉、5g高度分散的二氧化硅和10g硬脂酸鎂混合。使用適宜的制膠囊機(jī)器，按照已知的方法，將得到的混合物349mg填充入重97mg的明膠硬膠囊中。
制得的每一個膠囊總重量為446mg，含有200mg十六烷基磷酸膽堿。填充混合物中，十六烷基磷酸膽堿流動控制劑填充劑的比例為1∶0.095∶0.65(重量份)。實施例6硬明膠膠囊(含250mg米替福星)根據(jù)實施例1的方法，將250g十六烷基磷酸膽堿、80g乳糖、50g微晶纖維素、5g滑石粉、5g高度分散的二氧化硅和15g硬脂酸鎂混合。使用適宜的制膠囊機(jī)器，按照已知的方法，將得到的填充混合物按每份405mg填充入重97mg的明膠硬膠囊中。
制得的每一個膠囊的總重量為502mg，含有250mg十六烷基磷酸膽堿。填充混合物中，十六烷基磷酸膽堿流動控制劑填充劑的比例為1∶0.1∶0.52(重量份)。實施例7片劑(含250mg十六烷基磷酸膽堿)將50g十六烷基磷酸膽堿、24.25g微晶纖維素和22.00g無水磷酸二鈣過篩并混合。3.75g硬脂酸鎂過篩后加入到混合物中。再次混合混合物。將得到的混合物壓成每片重500mg的片劑。每片含有250mg十六烷基磷酸膽堿。
片劑中，十六烷基磷酸膽堿流動控制劑/表面活性劑填充劑的比例為1∶0.07∶0.925(重量份)。實施例8片劑(含30mg十六烷基磷酸膽堿)將23g十六烷基磷酸膽堿、23g微晶纖維素、52g噴霧干燥的乳糖過篩并混合。加入1g膠態(tài)二氧化硅和1g硬脂酸鎂。再次混合混合物。
將得到的混合物壓成每片重130.5mg的片劑。每片含有30mg十六烷基磷酸膽堿。
片劑中，十六烷基磷酸膽堿流動控制劑/表面活性劑填充劑的比例為1∶0.087∶0.31(重量份)。實施例9泡騰片和混合物(含250mg十六烷基磷酸膽堿)將1700g粒狀碳酸氫鈉放入烘箱中，100℃加熱60分鐘。冷卻至室溫后，加工的碳酸氫鹽與160g粒狀磷酸二氫鈣、1030g粒狀無水檸檬酸、100g滑石粉和50g硬脂酸鎂混合。向混合物中加入300g十六烷基磷酸膽堿并混合10分鐘。
將產(chǎn)生的泡騰混合物壓成每片重278mg的片劑。每一泡騰片含有250mg十六烷基磷酸膽堿。
片劑中，十六烷基磷酸膽堿流動控制劑/表面活性劑填充劑的比例為1∶0.5∶0.53(重量份)。
或者，將278mg的泡騰混合物裝入小藥囊中，由此得到泡騰混合物。實施例10泡騰片劑和混合物(含50mg十六烷基磷酸膽堿)將1600g粒狀碳酸氫鈉放入烘箱中，100℃加熱60分鐘。冷卻至室溫后，加工的碳酸氫鹽與150g粒狀磷酸二氫鈣、900g粒狀無水檸檬酸、80g滑石粉和30g硬脂酸鎂混合。向混合物中加入200g十六烷基磷酸膽堿并混合10分鐘。
將產(chǎn)生的泡騰混合物壓成每片重740mg的片劑。每一泡騰片含有50mg十六烷基磷酸膽堿。
片劑中，十六烷基磷酸膽堿流動控制劑/表面活性劑填充劑的比例為1∶O.55∶0.75(重量份)。
或者，將740mg的泡騰混合物裝入小藥囊中，由此得到泡騰混合物。實施例11可飲用混合物(小藥囊)(含50mg十六烷基磷酸膽堿)將5g十六烷基磷酸膽堿、308g乳糖、280g微晶纖維素、5g糖精和2g膠態(tài)二氧化硅進(jìn)行混合?；旌衔镅b入小藥囊中。每個小藥囊重6g，含有十六烷基磷酸膽堿50mg。
混合物中，十六烷基磷酸膽堿流動控制劑/表面活性劑填充劑的比例為1∶0.4∶117.5(重量份)。實施例12可飲用混合物(小藥囊)(含100mg十六烷基磷酸膽堿)將10g十六烷基磷酸膽堿、200g乳糖、250g微晶纖維素、7g糖精和3g膠態(tài)二氧化硅進(jìn)行混合。混合物裝入小藥囊中。每個小藥囊重4.7g，含有十六烷基磷酸膽堿100mg。
混合物中，十六烷基磷酸膽堿流動控制劑/表面活性劑填充劑的比例為1∶0.3∶45(重量份)。實施例13可飲用混合物(小藥囊)(含200mg十六烷基磷酸膽堿)將20g十六烷基磷酸膽堿、306g乳糖、403g微晶纖維素、5g糖精和6g膠態(tài)二氧化硅進(jìn)行混合?；旌衔镅b入小藥囊中。每個小藥囊重7.4g，含有十六烷基磷酸膽堿200mg。
混合物中，十六烷基磷酸膽堿流動控制劑/表面活性劑填充劑的比例為1∶O.3∶35.5(重量份)。Ⅱ．本發(fā)明膠囊口服給藥治療利什曼病的臨床研究結(jié)果下述縮寫的含義分別是一次qod=隔日給藥1次；BID qod=隔日給藥2次；BID=每日給藥2次；TID=每日給藥3次；QID=每日給藥4次；米替福星(MILT，十六烷基磷酸膽堿，ASTA Medica)，一種抗腫瘤烷基磷脂，在實驗性內(nèi)臟利什曼病(VL)中有效。為檢測口服MILT在人VL的效果，來自比哈爾邦(Bihar)的脾抽出物陽性VL的30名男性印度患者(年齡＞14歲；30名患者中的18名銻(Sb)治療失敗)接受了28天治療，將患者分成6組(組A-F)，每組5人，按遞增劑量口服給予根據(jù)實施例1制備的膠囊(A)50mg一次qod(qod=隔日給藥量)，(B)50mgBID qod(BID=每日2次)，(C)50mg BID(100mg/日)，(D)50mg TID(150mg/日)，(E)50mg QID(200mg/日)，(F)50mg每日5次(250mg/日)。
到第7天，16名患者退熱。14天時，30名患者中的25名退熱，25名脾臟縮小，28名脾抽出物陰性(顯然的寄生蟲學(xué)治愈)；30名中的21名表現(xiàn)出所有3種反應(yīng)，因而認(rèn)為是顯然治愈。F組中的一個患者于21天(于19天停藥)時死亡，伴有嚴(yán)重的嘔吐和腹瀉(可能與藥物或與間發(fā)的胃腸炎有關(guān))、脫水和腎衰。B組-E組的大多數(shù)患者，出現(xiàn)輕度嘔吐或腹瀉，持續(xù)3-7天。
E組中的1人和F組中的3人，因嘔吐而于第7、7、8和10天時離開實驗組。因此，200mg/日是可耐受的每日最大劑量。
沒有血液學(xué)毒性。
F組的1名患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶增加(已解決)。
第28天時，29名患者全部(100％)顯然治愈，包括接受治療＜10天且未接受進(jìn)一步治療的那4名患者。
6個月內(nèi)，29名顯然治愈中的7人出現(xiàn)復(fù)發(fā)(A組-3/5，B組-3/5，D組-1/5)；因此，7名中的6名是低-劑量、隔日給藥組(A，B)的成員。6個月內(nèi)，26名患者中21名(A組-2/5，B組-2/5，C組-5/5，D組-4/5，E組-5/5)取得了顯然治愈(沒有復(fù)發(fā)、骨髓抽出物寄生蟲陰性)；1名患者正在繼續(xù)治療；第一批確切治愈的21名患者中，有14名在此前用銻劑治療失敗。
發(fā)現(xiàn)的結(jié)果證實本發(fā)明固體藥物組合物和劑量方案，在口服給藥治療利什曼病中是有效的。甚至在患有銻劑-不反應(yīng)的內(nèi)臟感染的日益嚴(yán)重問題的患者中，也觀察到了顯然的治愈。
權(quán)利要求
1．口服給藥治療利什曼病的固體藥物組合物，含有米替福星、流動控制劑和/或潤滑劑，以及填充劑。
2．權(quán)利要求1所述的固體藥物組合物，其特征在于所述固體組合物選自膠囊、片劑、泡騰片、泡騰混合物和小藥囊(可飲用混合物)。
3．權(quán)利要求1或2所述的固體藥物組合物，其特征在于流動控制劑選自二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂和它們的混合物。
4．權(quán)利要求1-3之一所述的固體藥物組合物，其特征在于填充劑選自纖維素、乳糖、甘露醇、磷酸鈣和它們的混合物。
5．權(quán)利要求1-4之一所述的固體藥物組合物，其特征在于十六烷基磷酸膽堿(HPC)和流動控制劑和/或潤滑劑的比例為1重量份HPC比0.01-0.6重量份的流動控制劑和/或潤滑劑。
6．權(quán)利要求1-4之一所述的固體藥物組合物，其特征在于十六烷基磷酸膽堿(HPC)與填充劑的比例為1重量份HPC比0.1-120重量份填充劑。
7．權(quán)利要求1-6之一所述的固體藥物組合物，其特征在于具有足夠的流動性的固體藥物組合物是通過米替福星、流動控制劑和/或潤滑劑、和填充劑的簡單物理混合而實現(xiàn)。
8．權(quán)利要求1-7之一所述的固體藥物組合物，其特征在于得到的具有足夠流動性的藥物組合物加工成片劑、膠囊或小藥囊之前，任選地被粒化。
9．權(quán)利要求1-8之一所述的固體藥物組合物，其特征在于進(jìn)一步包括選自下列的一種或多種賦型劑(輔劑)崩解劑、粘合劑(粘結(jié)劑)、抗粘劑、載體、稀釋劑、泡騰混合物(例如，碳酸鹽組分和酸性組分)、調(diào)味劑、甜味劑、芳香劑。
10．制備權(quán)利要求1-9之一的固體藥物組合物的方法，包括下列步驟(a)將米替福星、流動控制劑和填充劑，任選地其它輔劑，一起混合，得到具有足夠流動性的藥物組合物，和(b)將得到的混合物裝入膠囊或小藥囊，或者，壓成片劑。
11．權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于在步驟(b)之前，用已知方法將由步驟(a)得到的具有足夠流動性的組合物進(jìn)行?；?br> 12．權(quán)利要求1-9之一所述的固體藥物組合物口服給藥治療人利什曼病的劑量方案，其特征在于在2-6周的期間內(nèi)每日口服給予每日總劑量范圍為10-250mg的活性成分米替福星。
13．權(quán)利要求12所述的劑量方案，其特征在于活性成分米替福星的每日總劑量為約50-約150mg。
14．權(quán)利要求12或13所述的劑量方案，其特征在于按每日基礎(chǔ)持續(xù)給藥約4周。
15．權(quán)利要求12-14之一所述的劑量方案，其特征在于當(dāng)每日總劑量為50、100和150mg活性成分米替福星時，分別按照每日1次、2次或3次口服給藥。
16．權(quán)利要求15所述的劑量方案，其特征在于以等份給藥每日多次劑量(如，100mg a.i./日=2×50mg a.i./日，150mg a.i./日=3×50mg a.i./日)。
17．權(quán)利要求1-9之一的固體藥物組合物口服給藥治療非人哺乳動物利什曼病的治療劑量方案，特征在于在2-8周內(nèi)按照每公斤哺乳動物體重1-15mg活性成分米替福星(mg a.i./kg)的每日總劑量給藥。
18．權(quán)利要求17所述的劑量方案，其特征在于起始每日單次劑量(負(fù)荷劑量)為3-15mg a.i./kg，然后是以1-10mg a.i./kg的每日劑量(維持劑量)給藥。
19．權(quán)利要求18所述的劑量方案，其特征在于負(fù)荷劑量為5-10mga.i./kg。
20．權(quán)利要求18所述的劑量方案，其特征在于維持劑量為3-5mga.i./kg。
21．權(quán)利要求17-20之一所述的劑量方案，其特征在于口服給藥療程為4周。
22．權(quán)利要求17-21之一所述的劑量方案，其特征在于小的陪伴動物如犬、所有嚙齒類動物和倉鼠類由此被治療。
23．治療哺乳動物利什曼病的藥物并用，包括將權(quán)利要求1-9之一所述的藥物組合物與止吐藥和/或止瀉藥同時或順次口服給藥，止吐藥和止瀉藥或者一起給藥，或者彼此獨立地給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及口服給藥治療利什曼病的含有十六烷基磷酸膽堿(來替福星)的固體藥物組合物、所述藥物組合物的制備方法、所述藥物組合物在治療利什曼病中的口服給藥劑量方案,以及包括所述固體藥物組合物、止吐藥和/或止瀉藥的聯(lián)合用藥。
文檔編號A61K47/02GK1283111SQ98812571
公開日2001年2月7日 申請日期1998年1月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月22日
發(fā)明者J·恩蓋爾, W·薩利基奧提斯, T·克蘭納, P·海爾加德, D·薩尤爾比爾, E·米爾斯曼 申請人:Asta藥物股份公司