專利名稱：用于喜樹堿類化合物制備的關(guān)鍵中間體合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喜樹堿及一系列喜樹堿衍生物合成的新方法，涉及合成過程
中的中間體，涉及(S) -4-乙基-4-羥基-1， 7-二氫-4氫-吡喃3， 4-c吡
啶-3, 8-酮的合成新方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
喜樹堿(CPT)是一種生物堿，1966年有美國科學(xué)家Wa11由中國特有的植物 喜樹中分離得到的，喜樹堿對大鼠白血病L1210系統(tǒng)有顯著的活性。喜樹堿在 結(jié)構(gòu)上是一種含有吡啶酮結(jié)構(gòu)的生物堿，具體的結(jié)構(gòu)如下所示，化合物l:<image>image see original document page 5</image>
在此結(jié)構(gòu)中含有一個五環(huán)結(jié)構(gòu)，在其結(jié)構(gòu)中E環(huán)為一個六元環(huán)的內(nèi)酯環(huán)， 在內(nèi)酯環(huán)上含有一個絕對構(gòu)型為S的a羥基。在分離出喜樹堿之后，由于其具 有良好的抗白血病L1210活性，引起人們很大的興趣。
隨后，喜樹堿的一系列衍生物由于其獨特的生物活性機制和良好的藥物 特性，逐步成為己經(jīng)上市或處于不同的研發(fā)階段的抗癌新藥，如10 —羥基喜 樹堿(化合物2)，在中國已廣泛地應(yīng)用于臨床。<image>image see original document page 5</image>
又如10—羥基一9一二甲胺基甲基喜樹堿(化合物3， Topotecan)于1996 年上市，用作卵巢癌病人的二線治療藥物，美國FDA又于1999年批準(zhǔn)其作為小 細胞肺癌(SCLC)的二線冶療藥物。<formula>formula see original document page 6</formula>
再如化合物4 (SN-38)具有極好的抗腫瘤活性，其水溶性前藥Irinotecan (化合物5)于1994年上市，用于結(jié)直腸癌的治療。
因此喜樹堿衍生物已經(jīng)形成了一大類十分活躍的化學(xué)藥物。但是由于現(xiàn) 階段很多喜樹堿衍生物的合成都是通過以喜樹堿為原料合成出來的，而天然 植物喜樹中喜樹堿的含量很低，因此設(shè)計出一條能工業(yè)化生產(chǎn)喜樹堿及其衍 生物的工藝很有必要。
文獻已報道的喜樹堿全合成方法很多，從七十年代至今有上百篇文獻發(fā) 表過有關(guān)喜樹堿及其衍生物全合成?？偣卜譃橐韵聨追N方法1)利用4+1
的自由基串聯(lián)關(guān)環(huán)反應(yīng)構(gòu)建喜樹堿B/C環(huán)的合成方法(Journal of the American Chemical Society 1992, 〃《5863; Tetrahedron 1997， 5J， 8881. ); 2)利用Friedlander喹啉合成法合成喜樹堿及其衍生物(Journal of Medicinal Chemistry 1986， W， 1553; Tetrahedron Letters 1989，鄰 2639; Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 1990， 27.); 3)利用分子內(nèi)Michael加成構(gòu)建D/E環(huán)的全合成方法(Angewandte Chemie International Edition 1990， ^5， 1692; Tetrahedron 1997， 3么 11049; Targets in Heterocyclic Systems . 2000，《25. ); 4)利用分 子內(nèi)Michael加成構(gòu)建D/E環(huán)的全合成方法(Tetrahedron Letters 1998, < 《 6745); 5)利用分子內(nèi)氮雜D-A反應(yīng)構(gòu)建B/C環(huán)的合成方法(TetrahedronLetters 1996， J7' 5679; Journal of the American Chemical Society 1998 720， 1218.); 6)利用吡啶鹽的加成反應(yīng)構(gòu)建喜樹堿D/E環(huán)的全合成策略 (Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 2000， 2459; The Journal of Organic Chemistry 2002， 67， 7465. ); 7)Comin小 組發(fā)展的以吡啶衍生物為原料構(gòu)建D/E環(huán)的喜樹堿全合成路線(Journal of the American Chemical Society 1992， 77《10971; Tetrahedron Letters 1994，鄰5331; The Journal of Organic Chemistry 1994,紹5120)。 此夕卜，Glaxo Wellcome的Fang及其同事、Bigg小組、Murata小組、Bowman 小組、Greene小組等多個研究團隊也先后反表過多篇喜樹堿的全合成方法。 雖然喜樹堿全合成取得了許多重要進展，但是令人遺憾的是喜樹堿全合 成的工藝研究還沒有取得實質(zhì)性的突破。目前的全合成路線普遍存在以下缺 點(1)合成路線較長；(2)總收率低；(3)生產(chǎn)成本較高，很多全合成總 都應(yīng)用到很昂貴的試劑，如叔丁基鋰、如昂貴的手性誘導(dǎo)試劑去誘導(dǎo)手性(-) -8-苯基薄荷醇、(-)-反_2- (2-異丙苯基)-環(huán)己醇等；(4)反應(yīng)操作復(fù)雜 且多步反應(yīng)需要柱層析提純產(chǎn)物；(5)最終產(chǎn)物ee值只能達到99%左右， 而臨床要求其R構(gòu)型不能超過0.2。/。，即ee值要大于99.6X。因此需要一種 高立體選擇性，成本低的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種步驟少、收率高、立體選擇性高的用于喜樹堿 類化合物制備的關(guān)鍵中間體(S)-4-乙基-4-羥基-1， 7-二氫-4氫-吡喃3， 4-c吡啶-3， 8-酮的合成方法，用此中間體可以得到完全立體構(gòu)性的喜樹堿 類化合物。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的一種用于制備喜樹堿類化合物的關(guān)鍵中間體(S) _4-乙基-4-羥基-1， 7-二氫-4氫-吡喃3， 4-c吡啶-3， 8-酮的合成方法，其特點是該中間體是 以煙酸衍生物為原料、以(2R) -1， 2-0-異亞丙基二氧基-3-戊酮為手性誘導(dǎo) 試劑，經(jīng)過以下步驟合成
a、 煙酸衍生物經(jīng)過鋰試劑處理生成的中間體與手性誘導(dǎo)試劑進行親核反 應(yīng)后用稀鹽酸處理得到內(nèi)酯化合物；
b、 將內(nèi)酯還原為二醇化合物；
c、 二醇化合物的保護；
d、 丙酮叉保護基團的脫除；
e、 鄰二醇化合物氧化成為醛基；
f、 醛基的氧化成酸；
g、 醇保護基團的脫除；
h、 醚的水解成羥基，經(jīng)過互變異構(gòu)得到目標(biāo)物(S)-4-乙基-4-羥基-l， 7-二氫-4氫-吡喃3， 4-c吡啶-3， 8-酮；
其中，煙酸衍生物(I)具有以下結(jié)構(gòu)
N R (I)
式中R為烷氧基或芐氧基。
所述煙酸衍生物的各類親核反應(yīng)是在吡啶環(huán)4位上進行的。 所述鋰試劑為二異丙氨基鋰(LDA)試劑或2， 2， 4， 4-四甲基哌啶鋰試劑。
所述內(nèi)酯還原為二醇化合物采用如下之一的還原體系 a)硼氫化鈉、氯化亞鈰與無水乙醇體系；b)氫化鋰鋁與四氫呋喃體系；
C)硼氫化鈉、無水氯化鋰與四氫呋喃體系；
d)硼氫化鈉、七水氯化亞鈰與無水乙醇體系及異丙醇鋁與異丙醇體系。
所述二醇化合物保護采用的是二醇化合物與如下之一的體系反應(yīng)
a) 芐基保護體系；
b) MOM (-CH20CH3)基保護體系；
c) 酯基保護體系。
所述丙酮叉保護基團的脫除采用的是二醇化合物與如下之一的體系反
a) 醇與鹽酸體系；
b) 醋酸體系。
所述鄰二醇化合物氧化成為醛基采用如下之一的氧化體系
a) 高碘酸鈉、水與極性非質(zhì)子性溶劑(乙腈、DMF)體系；
b) 高碘酸、水與乙酸乙酯體系。 所述醛基的氧化成酸采用如下之一的氧化體系
a) 次氯酸鈉及麗0體系；
b) 次氯酸鈉及TEMPO體系；
c) 亞氯酸鈉和緩沖液體系；
d) 亞氯酸鈉、緩沖液體系和2-甲基-2-丁烯體系。 所述醇保護基團的脫除是酸與如下之一的脫除體系反應(yīng)
a) 鈀碳加氫脫除體系；
b) 強酸如濃鹽酸、氫溴酸等加熱體系。
所述醚的水解成羥基是在強酸條件下水解甲醚成羥基， 過互變異構(gòu)得到目標(biāo)物(S)-4-乙基-4-羥基-l， 7-二氫-4氫-吡喃3， 4-c吡啶-3， 8-酮。
本發(fā)明的具體合成路線如下(R選用2—甲氧基煙酸):
i )手性誘導(dǎo)試劑篩選本發(fā)明手性誘導(dǎo)試劑為(2R) -1， 2-0-異亞丙 基二氧基-3-戊酮試劑(化合物6)，利用此手性試劑可以很好的誘導(dǎo)出單一 構(gòu)型的產(chǎn)物，并且確定構(gòu)型就是本發(fā)明所需要的S構(gòu)型，使得本發(fā)明有了突 破性的進展。
<formula>formula see original document page 10</formula>
化合物6
ii) 2-甲基煙酸(化合物(A))衍生物經(jīng)過鋰試劑處理生成的中間體與 手性誘導(dǎo)試劑(2R) -1， 2-0-異亞丙基二氧基-3-戊酮進行親核反應(yīng)后用稀鹽 酸處理得到內(nèi)酯化合物(B)。本發(fā)明采用的鋰試劑為有機氨鋰化合物，如二異丙氨基鋰(LDA)試劑
或2， 2， 4， 4-四甲基哌啶鋰試劑。
iii) 在內(nèi)酯的還原反應(yīng)中，即生成二醇化合物(C)，該步反應(yīng)采用的還 原體系為(a)硼氫化鈉、氯化亞鈰體與無水乙醇體系、(b)氫化鋰鋁與 四氫呋喃體系、(c)硼氫化鈉、無水氯化鋰與四氫呋喃體系或(d)硼氫化 鈉、七水氯化亞鈰與無水乙醇體系及異丙醇鋁與異丙醇體系。得到的二醇產(chǎn) 物(C)不需要柱層析就可以得到很純的化合物，簡化了整個操作過程。
iv) 在二醇的保護中，采用芐基保護、MOM (-CH20CH3)基保護或酯基保 護等，其中優(yōu)選芐基保護基。
v) 在脫除丙酮叉保護基團時，采用了在醇體系中，加入一定量的酸， 使得反應(yīng)能夠順利的進行下去，而且，所得產(chǎn)物(E)純度好，產(chǎn)率高，簡化 了整個操作，有利于大量生產(chǎn)。
vi) 在氧化鄰二醇為醛基化合物(F)時，采用的反應(yīng)條件高碘酸鈉氧 化得到產(chǎn)物，在該步反應(yīng)中，所得產(chǎn)品基本上不用純化，粗產(chǎn)品可直接投入 下步反應(yīng)中，大大的簡便了操作且降低了成本，有利于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
vii) 把醛氧化成酸(G)體系中，采用了以下方法(a)次氯酸鈉及麗0 (N-甲基-N-氧化嗎啉)體系、(b)次氯酸鈉及TEMPO (2， 2， 6， 6-四甲基哌啶
-l氧-自由基)體系、(c)亞氯酸鈉和緩沖液體系或(d)亞氯酸鈉、緩沖液 體系和2-甲基-2-丁烯體系。得到的酸產(chǎn)率高、純度好，無需純化直接投入下 步反應(yīng)。
viii) 脫保護基該步反應(yīng)中，采用常規(guī)的芐基脫除方法，如Pd/C加氫脫芐 基，或者采用強酸如濃鹽酸、氫溴酸等加熱方法，其中優(yōu)先選用Pd/C加氫脫 芐得到內(nèi)酯化合物(H)。
ix) 在強酸情況下水解甲醚成羥基，經(jīng)過互變異構(gòu)得到目標(biāo)物(S)-4-乙基-4-羥基-1， 7-二氫-4氫-吡卩南3， 4-c吡啶-3， 8-酮，產(chǎn)物經(jīng)過無水乙 醇純化后就可得到純度99%以上，ee。/?！?9。/。的目標(biāo)產(chǎn)物。
本發(fā)明具有收率高，立體選擇性高的優(yōu)點。
具體實施例方式
本發(fā)明在如下實施例中更詳細地敘述，但實施例不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。 實施例
a、 l-K4R) -2，2-二甲基-1， 3二氧戊環(huán)-4-基}-1_(IS)-乙基
-4-甲氧基-lH-呋喃3， 4-c吡啶-3-酮
氮氣保護下，500ml的三口瓶中加入200ml無水THF、 14.4ml 2， 2， 6, 6-四甲基哌啶及58. 5ml正丁基鋰(2. 5M inn-hexane)溶液，冷卻到-7CTC后， 反應(yīng)一段時間后，然后向其中加入100ml含5g2-甲氧基煙酸的無水THF溶液， 繼續(xù)反應(yīng)一段時間，再向其中滴加入15.0g(2R)-1， 2-0-異亞丙基二氧基-3-戊酮，然后移至室溫下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入100ml 2N稀鹽酸淬滅反應(yīng)，激 烈攪拌后靜置分液，水相用60mlX3乙酸乙酯萃取，合并有機相，有機相水洗 至中性后再用飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸后石油醚 打漿的5.2g白色固體，產(chǎn)率61%。
^NMR (CDC13) (ppm) 8. 40( 1H， d)， 7. 05( 1H， d)， 4. 17(1H，m)， 4. 14(3H， s)，4. 04 (2H，m), 2.22 (lH，m)， 2.06 (lH，m)， 1.41 (3H, t), 1.30 (3H, t)， 0.66 (3H， t)。
b、 (1S)-l-U-K4R)-(2,2-二甲基-1， 3二氧戊環(huán)-4-基)}-l-(3-羥 甲基-2_甲氧基-吡啶-4-基)}-丙烷-1 _醇
室溫下，1.3gLiAlH4分散在40ml無水THF中，然后把含有3. Og上步產(chǎn)物的 50mlTHF溶液慢慢滴入其中，滴完后，繼續(xù)反應(yīng)2h，停止反應(yīng)，用氫氧化鈉溶 液破壞反應(yīng)體系，過濾，濾餅用THF洗滌3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸既可以得到目標(biāo)產(chǎn)物2.33g，無需純化，產(chǎn)率75%。 'H麗R (CDC13) (ppm) 8.03 (1H，d) ,6.72 (1H，d) ，4. 92(2H，m) ,4.55(1H，m)， 3.96 (3H，s) ，3.73 (lH，t)， 3.60 (lH，t)， 3. 26(1H，s， br)， 3.00 (lH，s), 1.96 (2H,m)， 1.69 (3H，t)， 1.40 (3H，t)， 0.78 (3H， t)。
c、 4-{(IS) -1-節(jié)氧基一1-(4R) -2， 2-二甲基-1， 3二氧戊 環(huán)-4-基-丙基}-3-芐氧基-2-甲氧基-吡啶
氮氣保護下，60ml無水THF中，上步二醇粗產(chǎn)物2. 0g與0. 5g氫化鈉先 室溫下反應(yīng)一段時間后，加入1.5ml芐溴，加熱回流lh后，停止反應(yīng)，冷卻 至室溫，后加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，合并有機相， 水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸得到粗產(chǎn)品，能后柱 層析的2.8g無色液體。產(chǎn)率87.5%.
'H麗R (CDC13) (ppm) 8. 10 (1H， d) ， 7. 12-7. 34 (IOH， m) 7. 12 (1H， d) ， 4. 88 (1H，d)， 4.80 (1H， t)， 4.68 (2H， t)， 4.88 (1H, d)， 4.45 (2H，s)， 3.99 (1H，t)， 3.96 (3H，s)， 3.87(1H，t)， 2.31 (1H，m)，2.20 (1H，m)， 1.35 (6H，s)， 0.87 (3H，t)。
d、 (2R，3S) -3-芐氧基_3- (3-芐基甲氧基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-戊烷 -1， 2-二醇
室溫下，把2.5g4-{(IS) -1_芐氧基一卜(4R) -2， 2-二甲基-1， 3二氧戊環(huán)-4-基-丙基}_3-芐氧基-2-甲氧基-吡啶溶于50ml甲醇中，然 后滴加入6ml濃鹽酸，室溫下繼續(xù)反應(yīng)一段時間后，停止反應(yīng)，旋蒸掉甲醇 后，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥， 過濾，旋蒸得粘稠狀固體2. lg，產(chǎn)率92.1%。
'匪R (CDC13)(卯m) 8. 09 (1H， d) ， 7. 26-7. 42 (IOH， m) 6. 88 (1H， d) ， 4. 96 (1H，d)， 4.74 (1H， d)， 4.67 (1H， d)， 4.53 (1H， d)， 4.44 (lH，d)， 4.35(1H，d)， 4. 11 (1H，m)， 3.99 (1H， s， br)， 3.93 (3H， s) ， 3. 54(1H， m) ， 3. 31 (1H， m)， 2.45 (1H，m)，2.30 (1H, s， br)， 2.16 (1H,m), 0.90 (3H， t)。
e、 (2S)-節(jié)氧基_2- (3-節(jié)基甲氧基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-丁醛 0.58g (2R, 3S) -3-芐氧基-3- (3-芐基甲氧基-2_甲氧基-吡啶-4-基)-
戊烷-1， 2-二醇溶于25ml乙腈和4ml水的混合溶劑中，再向其中加入0.6g 高碘酸鈉，室溫下反應(yīng)2h后，停止反應(yīng)，向反應(yīng)體系中加入水，二氯甲院萃 取，合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾旋蒸，得到 純產(chǎn)品0.5g，產(chǎn)率93. PL
HNMR (CDC13)(卯m) 9.67 (1H， s)， 8. 16 (lH，d) ， 7. 23-7. 34 (IOH， m) 7.12 (lH，d) ， 4.58 (2H，dd)， 4.43 (2H， s)， 4.30 (2H， dd)， 3.96 (3H, s)， 2.25 (2H,m)， 0. 91(3H，t)。
f、 (2S)-節(jié)氧基_2- (3-節(jié)基甲氧基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-丁酸 室溫下，1. lg (2S)-芐氧基-2- (3-芐基甲氧基-2-甲氧基-吡啶-4-基)
-丁醛、1.7g磷酸二氫鈉、10ml2-甲基-2-丁烯溶于30ml叔丁醇和10ml水的 混合溶劑中，攪拌一段時間后，加入1.0g亞氯酸鈉，繼續(xù)反應(yīng)2h后，停止 反應(yīng)，用稀鹽酸調(diào)PH4左右，二氯甲垸萃取，合并有機相，水洗，飽和食鹽 水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾旋蒸得到粗產(chǎn)品l.Og，無需純化，直接下步反 應(yīng)，產(chǎn)率90.5%。
'醒R (CDC13)(卯m) 8. 15 (1H, d) ， 7. 22-7. 36 (IOH， m) 7. 12 (1H, d) ， 4. 70 (2H，dd)， 4.45 (2H， dd)， 4.40 (2H， s)， 3.96 (3H，s)， 2.26 (2H， m)， 0.91(3H， t)。
g、 (S)-乙基-4-羥基-8-甲氧基-1， 4-二氫-吡喃3， 4-c吡啶-3-酮 上步粗產(chǎn)品(2S) _芐氧基-2- (3-芐基甲氧基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-
丁酸1.0g溶于50ml甲醇中，加入0. 2glO%Pd/C，室溫加氫反應(yīng)12h后，過濾，旋蒸得粗產(chǎn)品，經(jīng)過柱層析得純產(chǎn)品0.51g，產(chǎn)率85%。
力麗R (CDC13)(卯m) 8. 20 (1H， d) ， 7. 16 (1H， d) ， 5. 58 (1H， d) ， 5. 29 (1H， d)，
4. 10(3H，s)，3.66 (1H，s)，1.80 (2H，m)，0.98 (3H， t)。
h、 (S) -4-乙基-4-羥基-l， 7-二氫-4氫-吡喃3， 4-c吡啶-3， 8_酮
0.5g (S) _乙基-4-羥基-8-甲氧基-l， 4-二氫-吡喃3， 4-c吡啶-3-酮分散于25ml3N稀鹽酸中，加熱回流反應(yīng)3h后，停止反應(yīng)，冷卻至室溫， 旋蒸掉溶劑得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品柱層析得到純的白色固體0.44g，產(chǎn)率88%。 (ee%=99. 1%， [ a ]25d=110. 5)
^NMR (DMS0-D6) (ppm) 11.8 (1H， s， br)， 7.43 (1H，d) ， 6.36 (lH，d) ,6.25 (1H， s)， 5.22(2H，s)， 1.75 (2H,m)，0.80 (3H， t)。
i 、 (S) -7- (2-溴-喹啉-3-基甲基)-4-乙基-4-羥基-1 ， 7-二氫-4H-吡喃3， 4-c卩比啶-3， 8-二酮
氮氣室溫下，(S) _4-乙基-4-羥基-l， 7-二氫-4氫-吡喃3， 4-c吡 啶-3， 8-酮0. 18g分散在15ml干燥的DME中，然后向其中滴加入叔丁醇鉀的 THF溶液，繼續(xù)反應(yīng)30min后，加入0. 32g2-溴-3-溴甲基喹啉，加熱回流反 應(yīng)3h后，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，用稀鹽酸調(diào)PH二2左右，二氯甲烷萃取， 合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾旋蒸的粗產(chǎn)品 0.33g，柱層析得白色固體0.3g，產(chǎn)率83.3%。
'H麗R (CDC13)(卯m) 8.16 (1H， s), 8.02 (1H， t)， 7.99 (1H， d)， 7.75 (1H， t)， 7.63 (1H， d)， 7.58 (1H， q)， 6.59 (1H， d)， 5.61 (1H， dd)， 5.44 (1H， dd), 5.34 (1H, dd)， 5.20 (1H， dd)， 3.61 (1H， s)， 1.80 (2H， m)， 0.97 (3H， t)。
權(quán)利要求
1、一種用于制備喜樹堿類化合物的關(guān)鍵中間體(S)-4-乙基-4-羥基-1，7-二氫-4氫-吡喃3，4-c吡啶-3，8-酮的合成方法，其特征在于該中間體是以煙酸衍生物為原料、以(2R)-1，2-O-異亞丙基二氧基-3-戊酮為手性誘導(dǎo)試劑，經(jīng)過以下步驟合成a、煙酸衍生物經(jīng)過鋰試劑處理生成的中間體與手性誘導(dǎo)試劑進行親核反應(yīng)后用稀鹽酸處理得到內(nèi)酯化合物；b、將內(nèi)酯還原為二醇化合物；c、二醇化合物的保護；d、丙酮叉保護基團的脫除；e、鄰二醇化合物氧化成為醛基；f、醛基的氧化成酸；g、醇保護基團的脫除；h、醚的水解成羥基，經(jīng)過互變異構(gòu)得到目標(biāo)物(S)-4-乙基-4-羥基-1，7-二氫-4氫-吡喃3，4-c吡啶-3，8-酮；其中，煙酸衍生物(I)具有以下結(jié)構(gòu)式中R為烷氧基或芐氧基。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于煙酸衍生物的各類親核反應(yīng)是在吡啶環(huán)4位上進行的。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成方法，其特征在于所述鋰試劑為二異丙氨 基鋰(LDA)試劑或2， 2， 4， 4-四甲基哌啶鋰試劑。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述內(nèi)酯還原為二醇化合物采用如下之一的還原體系a) 硼氫化鈉、氯化亞鈰與無水乙醇體系；b) 氫化鋰鋁與四氫呋喃體系；c) 硼氫化鈉、無水氯化鋰與四氫呋喃體系；d) 硼氫化鈉、七水氯化亞鈰與無水乙醇體系及異丙醇鋁與異丙醇體系。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述二醇化合物保護采 用的是二醇化合物與如下之一的體系反應(yīng)a) 芐基保護體系；b) MOM (-CH20CH3)基保護體系；c) 酯基保護體系。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述丙酮叉保護基團的 脫除采用的是二醇化合物與如下之一的體系反應(yīng)a) 醇與鹽酸體系；b) 醋酸體系。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述鄰二醇化合物氧化成為醛基采用如下之一的氧化體系a) 高碘酸鈉、水與極性非質(zhì)子性溶劑(乙腈、DMF)體系；b) 高碘酸、水與乙酸乙酯體系。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述醛基的氧化成酸采用如下之一的氧化體系a) 次氯酸鈉及麗0體系；b) 次氯酸鈉及TEMPO體系； C)亞氯酸鈉和緩沖液體系；d)亞氯酸鈉、緩沖液體系和2-甲基-2-丁烯體系。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述醇保護基團的脫除是酸與如下之一的脫除體系反應(yīng)a) 鈀碳加氫脫除體系；b) 強酸如濃鹽酸、氫溴酸等加熱體系。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述醚的水解成羥基 是在強酸條件下水解甲醚成羥基，經(jīng)過互變異構(gòu)得到目標(biāo)物(S)-4-乙基-4-羥 基-1， 7-二氫-4氫-吡喃3， 4-c吡啶-3， 8-酮。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于制備喜樹堿類化合物的關(guān)鍵中間體(S)-4-乙基-4-羥基-1，7-二氫-4氫-吡喃3，4-c吡啶-3，8-酮的合成方法，其特點是該中間體是以煙酸衍生物為原料、以(2R)-1，2-O-異亞丙基二氧基-3-戊酮為手性誘導(dǎo)試劑，經(jīng)以下步驟合成煙酸衍生物經(jīng)過鋰試劑處理生成的中間體與手性誘導(dǎo)試劑進行親核反應(yīng)后用稀鹽酸處理得到內(nèi)酯化合物；將內(nèi)酯還原為二醇化合物；二醇化合物的保護；丙酮叉保護基團的脫除；鄰二醇化合物氧化成為醛基；醛基的氧化成酸；醇保護基團的脫除；醚的水解成羥基，經(jīng)過互變異構(gòu)得到目標(biāo)物。本發(fā)明具有收率高，立體選擇性高的優(yōu)點。
文檔編號C07D491/052GK101591342SQ200910054400
公開日2009年12月2日 申請日期2009年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月3日
發(fā)明者余善寶, 劉郝敏, 偉 呂, 宇 羅 申請人:華東師范大學(xué)