專利名稱：：一種西多福韋關(guān)鍵中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及卜(S)-(2，3-二羥基丙基)-^-苯甲酰胞嘧定(式I化合物)的新的制備方法，該化合物可以用來制備抗病毒藥西多福韋。西多福韋(Cidofovir，HPMPC)是開環(huán)核苷酸類似物，由美國Gilead公司開發(fā)，注射用西多福韋于1996年5月經(jīng)美國FDA批準上市，適用于治療AIDS患者的CMV視網(wǎng)膜炎。西多福韋能抑制病毒DNA聚合酶，對人CMV有很強的抑制作用，對其它皰疹病毒如單純皰疹I(lǐng)、II型病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、皰疹6型病毒及腺病毒、人乳頭瘤狀病毒也有很強的活性。其化學名為(S)-1-[3-羥基-2-(磷酸甲氧基)丙基]胞嘧啶。結(jié)構(gòu)式如下上述式(I)所示化合物為合成西多福韋的重要中間體。專利CN1690065A、CN1690066A及CN1690067A報道了式I化合物的一條常規(guī)合成路線文獻Collect,Czech.Chem.commun.，1989,54,2471，報道了式I化合物的另一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>
背景技術(shù)：
<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>以上所采用的制備方法均米用(11)-2,3-縮異丙叉甘油醇衍生物或者(11)-2,3-縮異丙叉乙二醇衍生物與嘧啶酮衍生物對接，然后開環(huán)得到目標產(chǎn)物。由于(R)-2，3-縮異丙叉甘油醇衍生物以及(R)-2，3-縮異丙叉乙二醇衍生物成本較高，且原料不易得到，同時反應(yīng)過程中副反應(yīng)較多，生成的產(chǎn)品不易純化，反應(yīng)的應(yīng)用得到限制，不適合工業(yè)生產(chǎn)。鑒于西多福韋的藥學價值，尋找一種能夠方便且容易成本控制的合成式(I)化合物的有效方法是有益的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種收率良好、可控性強、成本較低的西多福韋關(guān)鍵中間體式(I)化合物的制備方法。本發(fā)明提供式I所示化合物的制備方法。包括以下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>該方法包括由下式化合物(III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>和(R)-環(huán)氧氯丙烷或環(huán)氧溴丙垸反應(yīng)，生成化合物(IV)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>So(IV)(IV)經(jīng)胺化處理得到化合物(v)，(V)在酸的條件下開環(huán)得到化合物(VI)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(VI)(VI)經(jīng)苯甲酰保護后得到化合物(I)。本發(fā)明提供式(I)化合物的制備方法，其中化合物(IV)的合成是利用4-甲氧基-2-嘧啶酮和(R)-環(huán)氧氯丙垸或環(huán)氧溴丙烷為原料。本發(fā)明還進一步提供制備式(I)化合物所述的方法，其中化合物(IV)的合成所用的溶劑為乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)或其幾種以任意比例混合的混合溶劑。本發(fā)明還進一步提供制備式(I)化合物所述的方法，其中化合物(IV)的合成所使用的催化劑為強堿性催化劑，如NaH、甲醇鈉、叔丁醇鉀等。本發(fā)明還進一步提供制備式(I)化合物所述的方法，其中化合物(V)重結(jié)晶溶劑為甲醇或乙醇等醇類溶劑。本發(fā)明的特征是，避免了使用(R)-2，3-縮異丙叉乙二醇衍生物高成本原料，使反應(yīng)成本大大降低，同時減少了副反應(yīng)，收率提高。實施例以下的實施例在于詳細說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。實施例l1.(S)-N-(2，3-環(huán)氧丙基)-4-甲氧基-2-嘧啶酮(IV)的制備N2保護下，將4-甲氧基-2-嘧啶酮(12.6g，O.lmol)溶于干燥過的DMF(1L)中，升溫至IOO'C，加入80。/。的NaH(9g,0.3mol),攪拌0.5h，加入(R)-環(huán)氧氯丙烷(9.25g，O.lmol)，于ll(TC反應(yīng)2h，冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入大量冰水中，乙酸乙酯(300mlX3)萃取，合并乙酸乙酯，濃縮，油狀物倒入石油醚(500ml)中攪拌，過濾，得黃色固體llg，收率61%。2.(S)-N-(2，3-環(huán)氧丙基)-胞嘧啶(V)的制備將化合物(IV)(llg，0.06mol)加入到30%的甲胺醇溶液(200ml)中，于120。C反應(yīng)8h，反應(yīng)完畢后減壓濃縮，乙醇重結(jié)晶，可得暗黃色固體8.03g，收率80%。3.(S)-N-(2，3-二羥基丙基)-胞嘧啶(VI)的制備將化合物(V)(8g，0.048mol)溶于100ml二氯甲烷中，于05。C通HC1氣體l.h，加入飽和NaHC03水溶液至pH值=8，分液，水層用二氯甲烷萃取(50mlX2)，合并有機相，減壓濃縮，得黃色油狀物7.8g，收率87%。4.1-(S)-(2，3-二羥基丙基)^4-苯甲酰胞嘧啶(I)的制備N2保護下，將化合物(VI)(7.8g，O.(Hmol)加入干燥過的吡啶(200ml)中，攪拌，冷卻，于O'C滴加苯甲酰氯(56ml),滴畢，室溫反應(yīng)過夜，次R，溶液倒入大量冰水中，攪拌，混合液濃縮，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3，乙醇重結(jié)晶，過濾得白色固體9.25g,收率80%。實施例21.(S)-N-(2，3-環(huán)氧丙基)-4-甲氧基-2-嘧啶酮(IV)的制備N2保護下，將4-甲氧基-2-嘧啶酮(12.6g，O.lmol)溶于干燥過的THF(1L)中，升溫至100°C,加入80。/。的NaH(9g，0.3mol)，攪拌0.5h，加入(R)-環(huán)氧溴丙烷(9.25g，O.lmol)，于ll(TC反應(yīng)4h，冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入大量冰水中，乙酸乙酯(300mlX3)萃取，合并乙酸乙酯，濃縮，油狀物倒入石油醚(500mD中攪拌，過濾，得黃色固體llg，收率61%。2.(S)-N-(2,3-環(huán)氧丙基)-胞嘧啶(V)的制備將化合物(IV)(llg，0.06mol)加入到30。/。的甲胺醇溶液(200ml)中，于12(TC反應(yīng)8h，反應(yīng)完畢后減壓濃縮，甲醇重結(jié)晶，可得暗黃色固體8.03g，收率80%。3.(S)-N-(2，3-二羥基丙基)-胞嘧啶(VI)的制備將化合物(V)(8g，0.048moD溶于100ml二氯甲烷中，于05。C通HC1氣體lh，加入飽和NaHC03水溶液至pH值=8，分液，水層用二氯甲垸萃取(50mlX2)，合并有機相，減壓濃縮，得黃色油狀物7.8g，收率87%。4.1-(S)-(2，3-二羥基丙基)^4-苯甲酰胞嘧啶(I)的制備N2保護下，將化合物(VI)(7.8g，0.04mo)加入干燥過的乙腈(200ml)中，攪拌，冷卻，于Ot:滴加苯甲酰氯(56ml)，滴畢，室溫反應(yīng)過夜，次R，溶液倒入大量冰水中，攪拌，混合液濃縮，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3，乙醇重結(jié)晶，過濾得白色固體9.25g，收率80%。權(quán)利要求1.一種制備1-(S)-(2，3-二羥基丙基)-N4-苯甲酰胞嘧啶(式I化合物)的方法id="icf0001"file="A2006101653920002C1.gif"wi="38"he="40"top="43"left="75"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>該方法包括由下式化合物(III)id="icf0002"file="A2006101653920002C2.gif"wi="28"he="21"top="96"left="80"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>和(R)-環(huán)氧氯丙烷或環(huán)氧溴丙烷反應(yīng)，生成化合物(IV)，id="icf0003"file="A2006101653920002C3.gif"wi="31"he="30"top="130"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>(IV)經(jīng)胺化處理得到化合物(V)，id="icf0004"file="A2006101653920002C4.gif"wi="30"he="30"top="171"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>(V)在酸的條件下開環(huán)得到化合物(VI)，id="icf0005"file="A2006101653920002C5.gif"wi="35"he="34"top="214"left="77"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>(VI)經(jīng)苯甲酰保護后得到化合物(I)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物(IV)的合成是利用4-甲氧基-2-嘧啶酮和(R)-環(huán)氧氯丙烷或環(huán)氧溴丙垸為原料。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物(IV)的合成所用的溶劑為乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)或其幾種以任意比例混合的混合溶劑。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物(IV)的合成所使用的催化劑為強堿性催化劑，如NaH、甲醇鈉、叔丁醇鉀等。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物(V)重結(jié)晶溶劑為甲醇或乙醇等醇類溶劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種制備1-(S)-(2，3-二羥基丙基)-N⁴-苯甲酰胞嘧啶(式I化合物)的方法，該化合物是制備抗病毒藥西多福韋(式II化合物)的關(guān)鍵中間體。文檔編號C07D239/00GK101205215SQ20061016539公開日2008年6月25日申請日期2006年12月19日優(yōu)先權(quán)日2006年12月19日發(fā)明者張海平申請人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司