專利名稱：合成布溪那明的新中間體5,5-二甲基-1,3-酮-2,4-硫-雜戊環(huán)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成，具體涉及合成布溪那明的新中間體5，5 — 二甲基一 1，3 —酮—2,4—硫一雜戊環(huán)
背景技術(shù)：
布溪那明(III)是一種用于治療慢性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、化痰、肝功能失調(diào)仰 制劑的藥物，也有報(bào)道它可用于對胱氨酸尿引起的各種疾病的治療。近期發(fā)現(xiàn)，布溪那明能誘導(dǎo)過氧自由基(ROS)的產(chǎn)生，凋亡癌細(xì)胞，可能具有抗癌作用。 該藥物與青霉素胺作用相似，但較后者療效高，毒副作用小。布溪那明最先由德國發(fā)表結(jié)構(gòu)專利，而后由日本研制制劑，已在日本上市。 其主要合成工藝有兩篇專利報(bào)道，JP 54—63017和US 4，305，958。1、 US 4,305,958報(bào)道的合成路線為a)HSCH2C6H5 S0C12 C，(CHg)COOH -C，(C^3)COOH-^CH3C(CHs)C0ClBr SC恥6H5 SCH2C6H5(VII)b)NaC03 10%NaOH HCl.NH2CHCOOH-- NhfeCHCO。H-^~N恥tC00NaCICH2C6H570%70%C聊 CHaSCHgCeHs C恥CH2C諷(VI)(II) HC1T)圃r謹(jǐn)SCH2C6H5 CH2SCH2C6H5<formula>formula see original document page 4</formula>本合成路線用起始原料HSCH2C6Hs成本高，中間體(IV)為油狀物，難純 化。如將其制成鈉鹽，過濾困難，難以干燥至水分含量小于0.5%,且下步要用 液氨/Na—40。C反應(yīng)脫保護(hù)基而制得布溪那明，需要低溫設(shè)備，能耗大。該路線 總收率偏低，得粗品純度只有約70%，精制得成品后成本太高。不宜工業(yè)化生 產(chǎn)。2、 JP 54-63017專利報(bào)道的合成路線為<formula>formula see original document page 4</formula>該路線中原料NaSH不穩(wěn)定。H2S氣體毒性大，而且路線(a)得到的中間體(V)極不穩(wěn)定，易被氧化，質(zhì)量難以控制。(V)與L一半胱氨酸鹽酸鹽(VI)反應(yīng)生成 的粗品布溪那^S，其含量也只有約70%左右，精制得成品后，成本太高，也不宜工藝化生產(chǎn)。上述兩條合成工藝路線都存在原料成本高，中間體難以制備且不穩(wěn)定，且 設(shè)備要求也高。故均不合適工藝化生產(chǎn)。發(fā)明內(nèi)容-本發(fā)明提供了一條嶄新的，廉價(jià)且易工藝化的合成路線來制備布溪那明。 本發(fā)明合成過程中經(jīng)由的新的中間體，性質(zhì)穩(wěn)定，合成方法簡便，且制備布溪 那明的過程收率高且成本低。本發(fā)明公開的新型中間體具有下述式I的結(jié)構(gòu)-<formula>formula see original document page 5</formula>本發(fā)明所述式I化合物可通過下式反應(yīng)獲得，反應(yīng)如下-<formula>formula see original document page 5</formula>式I化合物采用異丁酸為原料與溴素反應(yīng)，得a-溴代異丁酸(2)，與乙基 黃原酸鉀反應(yīng)得a-乙氧基黃原酸基異丁酸(3)，最后在氯化亞砜條件下環(huán)合成 L式I化合物與L-半胱氨酸縮合，獲得布溪那明(III)，反應(yīng)式 NaOH<formula>formula see original document page 5</formula>CH3 (CH3)CONH HCOONa ，。~ CH3 (CH3)CONH(j:HCOOH SH CH2SH SH CH2SH(m)中間體a-乙氧基黃原酸基異丁酸(3)易制備，用SOCL制得化合物(I)以 乙氧基黃原酸基形成硫代內(nèi)酯環(huán)保護(hù)锍基的形式與L-半胱氨酸縮合，反應(yīng)時(shí)硫 代內(nèi)酯環(huán)保護(hù)基能自行脫落，減少脫保護(hù)基反應(yīng)步驟。本發(fā)明合成方法每一步 反應(yīng)條件都容易控制，得到的成品布溪那明收率高(70%左右)，粗品含量>80 %，易純化至原藥規(guī)格。HPLC〉999&,旋光+33 —+36.5°C，熔點(diǎn)137—140。C， 符合藥品要求。


圖l、 MS圖譜 圖2、 IR圖譜
具體實(shí)施例方式實(shí)例l. 5,5—二甲基一1，3—酮一2，4一硫一雜戊環(huán)的制備(I)1、 a-溴代異丁酸的制備(2)加25. Og異丁酸(1)至干燥的反應(yīng)瓶內(nèi)，室溫下吸入2.5g三溴化磷，升 溫至110-12CTC之間，從滴液漏斗中滴加溴素46. 5g，加完后繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)， 用GC檢測異丁酸小于2%時(shí)，反應(yīng)完全。減壓蒸餾得a-溴代異丁酸,稱量得45kg， 收率約94. 85% 。 M. P. 42-43°C GC>95%2、 a-乙氧基黃原酸基的制備(3)在反應(yīng)瓶中加250g水，攪拌下加入200g乙基黃原酸鉀，溶解。加100ga-溴代異丁酸和50gK2C03，進(jìn)行反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。用60g石油醚萃取三次， 水層用濃HCl約80mL，調(diào)節(jié)PH3.5，結(jié)晶析出，甩濾。濕品用60g石油醚泡洗， 烘干得75g a-乙氧基黃原酸基異丁酸。M.P. 108-110°C HPLC>99%3、 5，5 —二甲基一1，3—酮一2，4一硫一雜戊環(huán)的制備(I)在反應(yīng)釜中加入30g的甲苯，攪拌下加入5. 5g的a-乙氧基黃原酸基異丁酸(3),溶解。室溫條件下，抽入3.8g的氯化亞砜，攪拌4小時(shí)后，用GC側(cè) 轉(zhuǎn)化率，GC含量97X，反應(yīng)到終點(diǎn)，計(jì)算量得4.28g。 G.C. 〉979(),MS:162，紅外光譜見圖2，質(zhì)譜見圖1。 實(shí)例2.Bucillamine的制備(III)在反應(yīng)釜中加20.0g的水和6.0g的L-半胱氨酸鹽酸鹽，溶解，加30%氫 氧化鈉9.1g,溶液呈堿性，pH9-9.5。慢慢加入實(shí)例1制得的化合物(1)，反應(yīng) 至完全。取水層用鹽酸調(diào)節(jié)pH至酸性，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層，減 壓濃縮至固體析出，冷卻甩濾，得4g干品，粗品收率70.62%，含量(HPLC)為 90%。重結(jié)晶后含量(HPLC)為99.08%。 M. P. 137-14(TC旋光+34-+36°實(shí)例3. 5,5—二甲基一1,3—酮一2,4—硫一雜戊環(huán)的制備(I)1、 a-溴代異丁酸的制備(2)抽250Kg異丁酸(1)至干燥的反應(yīng)釜內(nèi)，室溫下抽入25Kg三溴化磷，升 溫至110-120'C之間，從高位槽中滴加溴素465Kg，加完后繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，用 GC檢測異丁酸小于2M時(shí)，反應(yīng)完全。減壓蒸餾得a-溴代異丁酸(2)，稱量得 440Kg收率約92.7%。2、 a-乙氧基黃原酸基的制備(3)在反應(yīng)釜中加250Kg水，攪拌下加入200Kg乙基黃原酸鉀，溶解。力QlOOKg a-溴代異丁酸和50KgK2C03，進(jìn)行反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。用60Kg石油醚萃取 三次，水層用濃HC1約80L，調(diào)節(jié)ph3.5，結(jié)晶析出，甩濾。濕品用60Kg石油 醚泡洗，烘干得70Kg a-乙氧基黃原酸基異丁酸(3)。3、 5，5—二甲基一1,3—酮一2，4—硫—雜戊環(huán)的制備(I)在反應(yīng)釜中加入300Kg的甲苯，攪拌下加入55Kg的a-乙氧基黃原酸基異丁 酸(3)，溶解。室溫條件下，抽入38Kg的氯化亞砜，攪拌4小時(shí)后，用GC側(cè) 轉(zhuǎn)化率，GC含量95X，反應(yīng)到終點(diǎn)，計(jì)算得40.6兆g。實(shí)例4、布溪那明的制備(III)在反應(yīng)釜中加200Kg的水和60Kg的L-半胱氨酸鹽酸鹽，溶解，加30%氫 氧化鈉91Kg，溶液呈堿性，pH9-9.5。慢慢加入上述實(shí)例2制得的化合物(1)， 反應(yīng)至完全。取水層用鹽酸調(diào)節(jié)pH至酸性，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層， 減壓濃縮至固體析出，冷卻甩濾，得40Kg干品，粗品收率70.32%，含量(HPLC) 為85%。重結(jié)晶后含量(HPLC)為99. 13%。實(shí)例51、 a-溴代異丁酸的制備(2)抽250Kg異丁酸(1)至干燥的反應(yīng)釜內(nèi)，室溫下抽入25Kg三溴化磷，升溫 至110-120'C之間，從高位槽中滴加溴素465Kg，加完后繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，用GC 檢測異丁酸小于2%時(shí)，反應(yīng)完全。減壓蒸餾得a-溴代異丁酸(2)，稱量得442Kg 收率約93. 16%。2、 a-乙氧基黃原酸基的制備(3)在反應(yīng)釜中加250Kg水，攪拌下加入200Kg乙基黃原酸鉀，溶解。加100Kg a-溴代異丁酸和50Kg K2C03，進(jìn)行反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。用60Kg石油醚萃取 三次，水層用濃HCL約80L，調(diào)節(jié)Ph3.5，結(jié)晶析出，甩濾。濕品用60Kg石油 醚泡洗，烘干得72.5Kg a-乙基黃原酸基異丁酸(3)。3、 5,5—二甲基一1，3—酮一2,4—硫一雜戊環(huán)的制備(I)在反應(yīng)釜中加入300Kg的甲苯，攪拌下加入55Kg的a-乙基黃原酸基異丁 酸(3),溶解。室溫條件下，抽入3服g的氯化亞砜，攪拌4小時(shí)后，用GC側(cè) 轉(zhuǎn)化率，GC含量96X，反應(yīng)到終點(diǎn)，計(jì)算得41Kg。4、 布溪那明的制備(III)在反應(yīng)釜中加200Kg的水和60Kg的L-半胱氨酸鹽酸鹽，溶解，加30%氫 氧化鈉91Kg,溶液呈堿性，pH9-9.5。慢慢加入上述環(huán)合物(1)，反應(yīng)至完全。 取水層用鹽酸調(diào)節(jié)pH至酸性，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層，減壓濃縮至 固體析出，冷卻甩濾，38Kg干品，粗品收率70%，含量(HPLC)為88X。重結(jié)晶 后含量(HPLC)為99. 16%。
權(quán)利要求
1. 一種新化合物，具有下述式I的結(jié)構(gòu)id="icf0001" file="A2007100851070002C1.gif" wi="37" he="40" top= "40" left = "62" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2、 一種如專利要求1所述的新化合物的制備方法，其特征在于該化合物由a-氫低級垸酸與溴素反應(yīng)，得a-溴代烷酸，再與乙基黃原酸鉀發(fā)應(yīng)得a-乙氧基黃 原酸基烷酸，最后在氯化亞砜條件下環(huán)合制得。
3、 一種如權(quán)利要求1和2所述的合成方法制備得到的新化合物的應(yīng)用，其特征 在于化合物可用于布溪那明的合成。
4、 一種如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于所述的化合物與L-半胱氨酸縮合， 反應(yīng)獲得布溪那明。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成布溪那明的新中間體5，5-二甲基-1，3-酮-2，4-硫-雜戊環(huán)及其制備。用本發(fā)明中間體合成布溪那明，獲得的中間體穩(wěn)定，可得到較高的收率及較低生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)C07C319/02GK101260101SQ20071008510
公開日2008年9月10日 申請日期2007年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月9日
發(fā)明者(發(fā)明人請求不公開姓名) 申請人:上海信聯(lián)化學(xué)制藥有限公司