專利名稱：Ag7088類化合物的關(guān)鍵中間體的前體及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及AG7088類化合物的關(guān)鍵中間體的前體及其合成方法。
背景技術(shù)：
AG7088類化合物是鼻病毒蛋白(rhinovirus protease)的抑制劑，臨床上用于治療一般感冒的藥物。并可能對(duì)SARS病毒具有抑制效用。AG7088類化合物分子中含有兩個(gè)肽鍵，與目標(biāo)蛋白以氫鍵的方式結(jié)合。而其右側(cè)為Michael加成受體與目標(biāo)蛋白中的半胱氨酸的巰基以共價(jià)鍵的方式結(jié)合。而其中間的的氨基酸結(jié)構(gòu)為酮亞甲基二肽異酯(ketomethylene dipeptide isoesters)。
其關(guān)鍵中間體的幾條主要的合成路線如下1J.Org.Chem.2003，5，2042 2Jean-Francios，etc，Tetrahedron Lett.1995，2757
3Jeffrey A.Compbell，etc，J.Org.Chem.1995，14，4602 總結(jié)以上文獻(xiàn)合成路線，均有選擇性不高，產(chǎn)率過(guò)低的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問(wèn)題是提供一種新的AG7088類化合物的合成中間體的前體合成法；本發(fā)明要解決的另一個(gè)問(wèn)題是提供一類新的AG7088的合成中間體的前體。
本發(fā)明提供了一類新的AG7088的中間體的前體合成法；提供了一種新的合成酮亞甲基二肽異酯(ketomethylene dipeptide isoesters)，及羥基亞甲基二肽異酯(hydroxyethylene dipeptide isoesters)的中間體的合成路線，具有創(chuàng)新性，其中幾個(gè)化合物均為新化合物。
本發(fā)明提供了一類新的AG7088的合成中間體的前體。
本發(fā)明提供的新的AG7088的合成中間體的前體是一類惡唑烷酮類化合物，具有如下的結(jié)構(gòu)通式 式中R1為氫或氮保護(hù)基，所述的氮保護(hù)基推薦為叔丁氧羰基，芐氧羰基，三氟甲基羰基，芐基；R2為烷基或芐基，優(yōu)選C1～C6的烷基或芐基，進(jìn)一步優(yōu)選為Et，Me，Bn；R3＝C1～C6的烷基、 優(yōu)選R3＝Me、iPr式中R4、R5、R6或R8＝C1～C6的烷基，優(yōu)選Me、Et；R7為N的保護(hù)基，推薦為叔丁氧羰基、芐氧羰基、三氟甲基羰基、芐基；或者R1、R3相連為(CH2)3；推薦的本發(fā)明的惡唑烷酮類化合物具有如下結(jié)構(gòu)通式
式中R2、R3如前所述。
例如 本發(fā)明提供的合成路線是以N保護(hù)的氨基醛(推薦為二芐基保護(hù)的氨基醛)為起始原料，經(jīng)與丙炔酸乙酯偶聯(lián)生成產(chǎn)物(1)，(1)經(jīng)高壓氫化生成γ-羥基酸乙酯，同時(shí)將保護(hù)基換成具有親核性的保護(hù)基R9如Boc或Cbz等，得到產(chǎn)物(2)。產(chǎn)物(2)將羥基活化然后經(jīng)分子內(nèi)的SN2反應(yīng)得到了惡唑烷酮化合物(3)。將(3)上一個(gè)保護(hù)基后將惡唑烷酮環(huán)在堿性條件下打開(kāi)，然后在酸性條件下關(guān)環(huán)就得到了AG7088類化合物的合成中間體γ環(huán)內(nèi)酯。
其中R1為氫或氮保護(hù)基，所述的氮保護(hù)基推薦為叔丁氧羰基，芐氧羰基，三氟甲基羰基，芐基；R2為烷基或芐基，優(yōu)選C1～C6的烷基或芐基，進(jìn)一步優(yōu)選為Et，Me，Bn；R3如前所述；R9為親核性的氮保護(hù)基如Boc或Cbz等。
推薦的反應(yīng)條件可具體描述如下在-78℃-40℃下(進(jìn)一步推薦-78℃)，在有機(jī)溶劑如THF中，1～2當(dāng)量的LDA拔掉1～2當(dāng)量的丙炔酸酯上的活潑氫，在加入1當(dāng)量的N保護(hù)的氨基醛，反應(yīng)約0.1～1h就得到偶聯(lián)產(chǎn)物(1)。
產(chǎn)物(1)的兩個(gè)手性C中羥基C的構(gòu)型為R，而氨基C的構(gòu)型為S。
化合物(1)在鈀催化下，有Boc酸酐存在的條件下經(jīng)常規(guī)氫化就得到了叁鍵被氫化同時(shí)N的保護(hù)基變成Boc的產(chǎn)物(2)，溶劑推薦為EtOAc。
化合物(2)在常規(guī)條件下羥基用磺酰氯活化成磺酰酯，然后在非質(zhì)子性溶劑中如DMF，CH2Cl2中加熱就得到了關(guān)環(huán)產(chǎn)物(3)，所用的磺酰氯為對(duì)甲苯磺酰氯(TsCl)，甲磺酰氯(MsCl)，對(duì)硝基苯磺酰氯(NsCl)等。其結(jié)構(gòu)為 產(chǎn)物(3)中本來(lái)與羥基相連的C的手性翻轉(zhuǎn)，成為S構(gòu)型。
用反應(yīng)式舉例如下
化合物(3)在常規(guī)條件下在N上上一個(gè)保護(hù)基，再在乙醇中有堿存在下打開(kāi)惡唑烷酮環(huán)，然后在弱酸存在下關(guān)上內(nèi)酯環(huán)就得到了AG7088的合成中間體γ環(huán)內(nèi)酯(4)。其結(jié)構(gòu)為 所述的有機(jī)溶劑推薦是DMF，CH2Cl2，THF或二氧六環(huán)等，所述的非質(zhì)子性溶劑推薦為DMF，CH2Cl2，THF，DMSO，PhH等。
發(fā)明人通過(guò)合理的設(shè)計(jì)，創(chuàng)造了一條新的合成路線，避免了文獻(xiàn)路線的缺點(diǎn)并以較好的產(chǎn)率得到的AG7088類化合物的合成中間體。本發(fā)明所涉及的合成路線具有創(chuàng)新性，且其中的幾個(gè)中間體均為新化合物。該工藝的合成路線短，每一步的收率高，操作簡(jiǎn)便，后處理簡(jiǎn)單，所使用的原料易得，不造成環(huán)境污染。
該路線適用于AG7088的類似物的合成設(shè)計(jì)，如所得到的內(nèi)酯化合物經(jīng)過(guò)不同的烷基化可以得到不同的酮亞甲基二肽異酯(ketomethylene dipeptideisoesters)或羥基亞甲基二肽異酯(hydroxyethylene dipeptide isoesters)，從而得到不同的類似物。起始的氨基酸的不同可以得到一系列的內(nèi)酯化合物。這就為合成AG7088的一系列的類似物提供了可能。從而為篩選抗SARS病毒化合物提供了可能。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1偶聯(lián)在-78℃氬氣保護(hù)下將2.5ml(4mmol，)的BuLi慢慢滴加到溶解在6ml的THF中的0.67ml(4.8mmol)二異丙胺中，攪拌半小時(shí)后慢慢滴加0.46ml(4mmol)的丙炔酸乙酯，反應(yīng)半小時(shí)將溶于4ml TFH中593mg(2.1mmol)的N-二芐基頡氨醛慢慢地加進(jìn)去，反應(yīng)半小時(shí)后加入飽和NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)。讓反應(yīng)體系的溫度慢慢上升到室溫。然后加入10ml 1M的檸檬酸水溶液，再用15ml乙醚萃取產(chǎn)物，再依次用飽和的NaHCO3和NaCl水溶液洗滌有機(jī)相，分離有機(jī)層，無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，柱層析得到黃色粘稠液體489mg，產(chǎn)率73％。 同時(shí)得到另一個(gè)異構(gòu)體94mg，兩者比例約5.2∶1。
譜圖數(shù)據(jù)如下1H NMR δ0.96(d，3H，J＝6.3)，1.26(t，3H，J＝7.6)，1.31(d，3H，J＝6.6)，2.39-2.49(m，1H)，2.62(dd，1H，J1＝4.2，J2＝10.5)，3.72(d，2H，J＝13.5)，4.11-4.23(m，4H)，4.30-4.35 (m，2H).
ESI-MS[M+1]＝380旋光CHCl3，c＝1.232，[α]＝-133.4實(shí)施例2氫化將437mg的第一步所得到的產(chǎn)物溶解在5ml EtOAc中，再加入512mg的(Boc)2O 175mg的Pd(OH)2，在40℃，50atm壓力下氫化一天，減壓蒸去溶劑，快速柱層析就得到315mg的產(chǎn)物，產(chǎn)率90％。
譜圖數(shù)據(jù)如下1H NMRδ0.93(d，3H，J＝6.6)，1.26(d，3H，J＝6.6)，1.26(t，3H，J＝7.2)，1.45(s，9H)，1.56-1.67(m，1H)，1.77-1.93(m，2H)，2.50-2.56(ddd，J1＝2,7，J2＝6.9，J3＝9.0)，2.92(d，1H，J＝6.3)3.53-3.46(m，1H)，3.61-3.71(m，1H)，4.14(q，J＝7.2)，4.45，(d，J＝9.3).
ESI-Ms[M+1]＝304.2旋光CHCl3，c＝1.070，[α]＝-9.3實(shí)施例3羥基翻轉(zhuǎn)關(guān)環(huán)將91mg的上一步產(chǎn)物溶解在2.5ml的CH2Cl2中，然后在氬氣保護(hù)下冰鹽浴冷卻下依次將208μl的NEt3，58μl的MsCl加入到其中，反應(yīng)半小時(shí)，加入5ml的CH2Cl2稀釋，依次用1M的HCl，飽和NaHCO3和NaCl水溶液洗滌，分離有機(jī)層，無(wú)水NaSO4干燥，濃縮。得到的產(chǎn)物不經(jīng)分離，溶解在4ml的DMF中加熱到65℃反應(yīng)一天。減壓蒸去DMF快速柱層析，得到59mg產(chǎn)物，兩步產(chǎn)率86％。
譜圖數(shù)據(jù)如下1H NMR δ0.93(d，3H，J＝5.4)，0.95(d，3H，J＝5.4)，1.27(t，3H，J＝7.2)，1.67-1.79(m，1H)，1.92-2.04(m，2H)，2.53(t，2H，J＝4.2)，3.19(t，1H，J＝5.1)，4.15(q，2H，J＝7.2)，4.32-4.36(m，1H)，6.80(s，1H).
ESI-Ms[M+1]＝230.1旋光CHCl3，c＝1.341，[α]＝-59.8實(shí)施例4上保護(hù)將1.174g得上一步產(chǎn)物溶解在20ml得THF中，加入1.68g的(Boc)2，0.97ml的NEt3，125mg的DMAP，室溫反應(yīng)4小時(shí)。依次用1M的HCl，飽和NaHCO3和NaCl水溶液洗滌，分離有機(jī)層，無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮。快速柱層析得到1.512g的產(chǎn)物，產(chǎn)率89％。

譜圖數(shù)據(jù)如下1H NMR δ0.90(d，3H，J＝7.2)，0.94(d，3H，J＝6.9)，1.27(t，3H，J＝7.5)，1.55(s，9H)，1.85-2.04(m，2H)，2.50(t，2H，J＝7.8)，3.81(dd，2H，J1＝2.7，J2＝3.9)，4.16(q，2H，J＝7.5)，4.28-4.34(m，1H).
ESI-Ms[M+NH4+]＝347.2旋光CHCl3，c＝1.493，[α]＝-25.5實(shí)施例5開(kāi)環(huán)關(guān)內(nèi)酯環(huán)將629mg的上一步產(chǎn)物溶解在40ml的EtOH中加入1.77g的Cs2CO3，室溫反應(yīng)12小時(shí)，停止反應(yīng)將溶液的PH值調(diào)至約為2，減壓蒸去大部分的EtOH，加入20ml的1M HCl和40ml的EtOAc萃取分離，無(wú)水NaSO4干燥，濃縮。將產(chǎn)物溶解在30ml的CH2Cl2中，加入109mg的pTSA，室溫反應(yīng)3小時(shí)。依次用1M的HCl，飽和NaHCO3和NaCl水溶液洗滌，分離有機(jī)層，無(wú)水NaSO4干燥，濃縮?？焖僦鶎游龅玫?64mg產(chǎn)物，兩步產(chǎn)率74％。 譜圖數(shù)據(jù)如下1H NMR δ0.98(d，3H，J＝6.6)，1.02(d，3H，J＝6.6)，1.45(s，9H)，1.79-1.90(m，1H)，2.04-2.29(m，2H)，2.53(dd，2H，J1＝5.7，J2＝9.6)，3.45(t，1H，J＝9.6)，4.56(d，1H，J＝9.9)，4.74(t，1H，J＝6.9).
ESI-Ms[M+NH4+]＝275.1旋光CHCl3，c＝1.098，[α]＝-48.權(quán)利要求
1.一種AG7088類化合物的合成中間體的前體，其特征具有如下的結(jié)構(gòu)通式 式中R1為N的保護(hù)基或氫；R2為烷基或芐基；R3＝C1～C6的烷基、 式中R4、R5、R6或R8＝C1～C6的烷基，或者R1、R3相連為(CH2)3；R7為N保護(hù)基；
2.如權(quán)利要求1所述的前體，其特征具有如下分子是結(jié)構(gòu)式 式中R2、R3如前所述。
3.如權(quán)利要求1所述的AG7088類化合物的合成中間體的前體，其特征是所述N保護(hù)基為叔丁氧羰基、芐氧羰基、三氟甲基羰基、芐基；所述的烷基為C1～C6的烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的AG7088類化合物的合成中間體的前體的合成方法，其特征是(2)的羥基經(jīng)活化，然后在非質(zhì)子性溶劑中加熱經(jīng)分子內(nèi)SN2反應(yīng)就得到了關(guān)環(huán)產(chǎn)物(3)，其結(jié)構(gòu)通式為 化合物(3)在堿的存在下打開(kāi)惡唑烷酮環(huán)，再在酸性條件下關(guān)上內(nèi)酯環(huán)就得到了AG7088類化合物的合成中間體(4)，(4)的結(jié)構(gòu)通式為 式中R1為N的保護(hù)基或氫；R2為烷基或芐基；R3＝C1～C6的烷基、 式中R4、R5、R6或R8＝C1～C6的烷基，或者R1、R3相連為(CH2)3；R9、R7為N保護(hù)基；
5.如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征是(2)的羥基用磺酰氯活化成磺酰酯，此時(shí)兩個(gè)手性C的構(gòu)型一個(gè)為S，另一個(gè)為R；得到羥基活化的產(chǎn)物在非質(zhì)子性溶劑中加熱反應(yīng)1-12小時(shí)得到化合物(3)；化合物(3)在有機(jī)溶劑和水的混合溶劑中，2-5當(dāng)量的堿室溫反應(yīng)2-12小時(shí)，就得到含有游離羥基和羧基的化合物，再在催化量酸條件下，非質(zhì)子溶劑中，關(guān)上內(nèi)酯環(huán)就得到了AG7088類化合物的合成中間體(4)，所述的化合物(3)，(4)如權(quán)力要求4中所述。
6.如權(quán)利要求4所述的AG7088類化合物的合成中間體的前體的合成方法，其特征化合物(2)的制備方法是以N保護(hù)的氨基醛和丙炔酸酯偶聯(lián)得到化合物(1)經(jīng)過(guò)高壓氫化就得到化合物(2)，所述的氨基醛、化合物(1)和(2)的結(jié)構(gòu)通式如下 R1、R2、R3、R9如權(quán)力要求4所述。
7.如權(quán)利要求4或6所述的合成方法，其特征是所述的氮保護(hù)基為叔丁氧羰基，芐氧羰基，三氟甲基羰基，芐基；所述的烷基為C1～C6的烷基；
8.如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征化合物(2)的制備方法是用2當(dāng)量LDA在-78℃下，THF中拔掉2當(dāng)量丙炔酸酯的活潑氫，然后和1當(dāng)量N保護(hù)的氨基醛反應(yīng)0.5-4小時(shí)就得到了偶聯(lián)產(chǎn)物(1)，化合物(1)在Pa的催化下高壓氫化，同時(shí)將保護(hù)基換掉就得到了化合物(2)。
9.如權(quán)力要求4所述的合成方法，其特征是所述的堿是包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化銫，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，三乙胺在內(nèi)的有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿。
10.如權(quán)力要求4的合成方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑是DMF，CH2Cl2，THF或二氧六環(huán)等，所述的非質(zhì)子性溶劑為DMF，CH2Cl2，THF，DMSO，PhH等。
全文摘要
本發(fā)明涉及到AG7088類化合物的合成中間體的前體的合成方法及一類新的化合物。其具有如下結(jié)構(gòu)通式本發(fā)明提供的合成路線是以N保護(hù)的氨基醛和丙炔酸酯進(jìn)行偶聯(lián)，所得產(chǎn)物經(jīng)氫化同時(shí)將N的保護(hù)基轉(zhuǎn)化為Boc或其他有親核性的保護(hù)基。然后將產(chǎn)物的羥基活化，在經(jīng)分子內(nèi)SN
文檔編號(hào)C07D263/00GK1562986SQ20041001743
公開(kāi)日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月2日
發(fā)明者馬大為, 謝衛(wèi)青, 鄒斌 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所