專利名稱：一種非索非那定的中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非索非那定的中間體(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法。
背景技術(shù)：
(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽，又名非索非那定(Fexofenadine)，具有很好的抗組胺H1受體作用，而無(wú)鎮(zhèn)靜副作用，是一類(lèi)理想的第三代抗組胺藥物。它是由非索非那定關(guān)鍵中間體(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯在堿性條件下水解制得。
現(xiàn)有技術(shù)中，有關(guān)(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯(I)或(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的化學(xué)合成方法有一、工藝一(US 4254129) 該方法是以α，α-二甲基苯乙酸乙酯與γ-氯代丁酰氯經(jīng)傅-克?；磻?yīng)制得4-(4-氯-1-丁?；?-α，α-二甲基苯乙酸乙酯，該步反應(yīng)產(chǎn)物有對(duì)位、間位兩種異構(gòu)體產(chǎn)生，其對(duì)、間位取代物的比例為85％15％。由于對(duì)、間位產(chǎn)物難以分離，導(dǎo)致了產(chǎn)品純度不高；在US6348597所提出的改進(jìn)方案中，專利申請(qǐng)人以N-甲氧基-N-甲基-2-甲基-2-苯基丙酰胺代替α，α-二甲基苯乙酸乙酯進(jìn)行傅-克?；磻?yīng)可以得到純的對(duì)位產(chǎn)物，但該工藝仍采用傅-克?；磻?yīng)，環(huán)境污染較嚴(yán)重。
二、工藝二(WO 9833789) 此方法的關(guān)鍵是在α，α-二甲基苯乙酸乙酯的對(duì)位引入醛基制得2-(4-甲酰苯基)-2-甲基丙酸乙酯，再與2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊環(huán)在THF中經(jīng)格氏反應(yīng)生成2-[3-[2-(1，3-二氧戊環(huán)基)]-1-羥基-丙基苯基]-2-甲基丙酸乙酯，然后于丙酮∶水(v∶v)＝4∶1的體系中在強(qiáng)酸型大孔樹(shù)脂作用下脫保護(hù)得到內(nèi)半縮醛，再與α，α-二苯基-4-哌啶基甲醇縮合后，經(jīng)硼氫化鈉還原為4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯，最后在堿性條件下水解得到。該工藝中使用了產(chǎn)率較低、副產(chǎn)物多的格氏試劑反應(yīng)，且采用了不宜大規(guī)模生產(chǎn)的柱層析法。
三、工藝三(WO 9321156)
該工藝先將α，α-二甲基苯乙酸乙酯經(jīng)LiAlH4還原為醇，經(jīng)乙酰基保護(hù)后，再γ-氯代丁酰氯付-克酰基化反應(yīng)。該反應(yīng)只有對(duì)位一種取代產(chǎn)物，后處理方便，產(chǎn)品的純度高。經(jīng)酰基化后的產(chǎn)物4-(4-氯-1-丁?；?-α，α-二甲基苯乙基乙酸鹽再與α，α-二苯基-4-哌啶基甲醇縮合得4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁?；鵠-α，α-二甲基苯乙基乙酸鹽，經(jīng)堿性水解生成4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁?；鵠-α，α-二甲基苯乙醇，然后在五水合三氯化釕催化下與高碘酸鈉作用被氧化，最后經(jīng)硼氫化鈉還原為目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)中不僅大量使用了對(duì)環(huán)境不友好且難回收、難治理的AlCl3和DMF，而且還使用了較昂貴的三氯化釕、LiAlH4、高碘酸鈉等試劑，大大提高了成本。
四、工藝四(WO 02/102776)
上述工藝由α，α-二甲基苯乙酸乙酯與丁二酸酐經(jīng)傅-克?；磻?yīng)，形成的酸可成鹽，結(jié)晶便可進(jìn)行間、對(duì)位分離，克服了“工藝一”中純度不高的缺點(diǎn)。工藝仍采用了使用量大、環(huán)境污染較嚴(yán)重的AlCl3參與的付克反應(yīng)，且該工藝路線較長(zhǎng)，成本較高。
五、工藝五(US 2002/0198233及JOG.1994，59，2620-2622) 工藝以4-溴-(α，α-二甲基)苯乙酸酯為起始原料，在(Ph3P)4Pd/CuBr2催化下，與3-丁炔-1-醇經(jīng)Sonogashira反應(yīng)實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵的偶聯(lián)反應(yīng)，再與二苯基哌啶醇進(jìn)行SN2取代反應(yīng)而后經(jīng)汞試劑催化的炔水解、用NaBH4還原，并在甲酯水解后而得。該方法相對(duì)上述其他方法來(lái)講不僅是一種相對(duì)污染物排放量較少、成本較低的方法，而且很好地解決了鄰、對(duì)位選擇性所帶來(lái)的純度問(wèn)題。但由于方法中大量使用了對(duì)人體有害且難回收、難治理的HgO，生產(chǎn)過(guò)程中環(huán)境治理壓力仍較大。

發(fā)明內(nèi)容為解決上述工藝五中(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成的采用了對(duì)人體有害且難回收、難治理的HgO，生產(chǎn)過(guò)程中環(huán)境治理壓力大的不足，本發(fā)明提供了一種原子經(jīng)濟(jì)性好、收率高、成本低、三廢排放量少的(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法。
為達(dá)到發(fā)明目的本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種結(jié)構(gòu)如式(I)所示的(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述方法如下(1)將結(jié)構(gòu)如式(II)所示的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸酯，經(jīng)催化加氫反應(yīng)制得結(jié)構(gòu)如式(III)所示的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸酯；(2)將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸酯、醋酸錳、席夫堿配體和NaBH4加入至甲苯與乙醇的混合溶劑中，室溫常壓下攪拌通入氧氣進(jìn)行加成反應(yīng)，反應(yīng)完全后反應(yīng)液經(jīng)分離純化得到所述的(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯；
式(I)、(II)、(III)中R為含1～9個(gè)碳原子的烷基。
本發(fā)明方法的原理是以4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸酯(II)作為原料，在溶劑中經(jīng)催化加氫將炔還原為烯(III)，再經(jīng)加成反應(yīng)便得(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯(I)。
所述步驟(2)中加成反應(yīng)中4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸酯、醋酸錳、席夫堿配體、NaBH4物質(zhì)的量之比為1∶0.05～0.1∶0.05～0.1∶1～4。
優(yōu)選的，所述步驟(2)中加成反應(yīng)中4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸酯、醋酸錳、席夫堿配體、NaBH4物質(zhì)的量之比為1∶0.08∶0.08∶2。
所述步驟(2)中甲苯與乙醇體積之比優(yōu)選為1∶1。
所述步驟(2)中加成反應(yīng)在30～35℃下、通入氧氣反應(yīng)3.5～4.5小時(shí)。
所述步驟(1)催化加氫反應(yīng)在含1～4個(gè)碳原子的醇溶劑中進(jìn)行，所用催化劑為L(zhǎng)inder Pd與少量有機(jī)胺的混合物，其中Linder Pd可以是Pd/CaCO3、Pd/BaSO4等，優(yōu)選為5％Pd/CaCO3和有機(jī)胺的混合物。催化劑起催化作用的是鈀的金屬微粒。為了工業(yè)上的過(guò)濾和分離的便利，鈀的金屬微粒需要負(fù)載在載體上，形成鈀/載體催化劑。常用的載體有粉末狀活性炭、顆粒狀活性炭、粉末狀碳酸鈣、粉末狀硫酸鋇。載體的種類(lèi)和形狀不同，催化劑的形狀也不同。常用的鈀催化劑有粉末狀鈀/碳(Pd/C)、顆粒狀鈀/碳(Pd/C)、鈀/碳酸鈣(Pd/CaCO3)、鈀/硫酸鋇(Pd/BaSO4)催化劑。一般鈀的質(zhì)量含量高，催化劑的活性高。催化劑的性能和催化劑中鈀的質(zhì)量含量、載體的種類(lèi)和形狀、制備工藝有很大關(guān)系。根據(jù)具體的反應(yīng)選擇合適鈀質(zhì)量含量和載體的鈀催化劑。常用的有5％鈀/碳催化劑(5％Pd/C)，1％鈀/碳催化劑，本發(fā)明中采用5％鈀/碳酸鈣(Pd/CaCO3)。所述溶劑可為下列之一①甲醇、②乙醇、③丙醇、④異丙醇、⑤正丁醇。有機(jī)胺可為喹啉、吡啶、三甲胺、三乙胺等。
所述步驟(1)催化加氫反應(yīng)中4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸酯、5％Pd/CaCO3、有機(jī)胺質(zhì)量之比為1∶0.35～0.45∶0.42～0.60。
所述步驟(1)催化加氫反應(yīng)在25～35℃下進(jìn)行。
所述步驟(2)中分離純化方法如下反應(yīng)液減壓除去乙醇，加水洗滌有機(jī)相，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾取濾液，除去溶劑，得粗品，再經(jīng)柱分離得到所述的(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯。
具體的所述方法如下1)將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯，在乙醇溶劑中、5％Pd/CaCO3與喹啉催化下，于25～35℃下進(jìn)行催化加氫反應(yīng)，制得4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯，所述4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯、5％Pd/CaCO3、喹啉質(zhì)量之比為1∶0.4∶0.5；2)將物質(zhì)的量之比為1∶0.08∶0.08∶2的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯、醋酸錳、席夫堿配體和NaBH4加入至甲苯與乙醇體積比1∶1的混合溶劑中，30～35℃下攪拌通入氧氣進(jìn)行加成反應(yīng)3.5～4.5小時(shí)，反應(yīng)液減壓除去乙醇，加水洗滌有機(jī)相，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾取濾液，除去溶劑，得粗品，再經(jīng)柱分離得到所述的(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯。
本發(fā)明所述的(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法的有益效果主要體現(xiàn)在將工藝五中的后2步改為原子利用率均為100％的加成反應(yīng)，大大的提高了原子的經(jīng)濟(jì)性，而且采用催化加氫替代了使用有毒、環(huán)境治理壓力大的HgO，且原料廉價(jià)易得，操作簡(jiǎn)單安全，反應(yīng)周期短，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，環(huán)境污染小，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此實(shí)施例1∶4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的合成其反應(yīng)方程式為 4.45g(495g/mol，8.99mmol)原料(IV)，300ml乙醇，0.38g 5％Pd/CaCO3先后加入500ml三頸燒瓶中。室溫?cái)嚢?，逐滴滴?0滴喹啉(約1ml)。停止攪拌，氮?dú)庵脫Q體系空氣3次，再氫氣置換1次。氫氣保持壓力0.02MPa，30℃攪拌反應(yīng)10h，停止反應(yīng)，放空，過(guò)濾，濃縮精制得產(chǎn)物(V)4.02g.轉(zhuǎn)化率達(dá)90％。1H NMR(CDCl3)7.1～7.5(aromatics，14H)，6.40(d，1H)，5.60(m，1H)，3.63(s，3H)，2.95(d，2H)，2.41～2.52(m，5H)，1.94～1.98(m，2H)，1.56(s，6H)，1.46～1.51(m，4H)。
實(shí)施例2(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-a，a-二甲基苯乙酸甲酯的合成其反應(yīng)方程式為 將化合物(V)4.02g(497g/mol，8.09mmol)，醋酸錳(0.64mmol)，席夫堿配體(0.64mmol)和NaBH4(16.18mmol)加入甲苯和乙醇(1∶1)混合溶劑150ml，在室溫常壓下，攪拌通入氧氣反應(yīng)4小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤，待反應(yīng)物反應(yīng)完全后，減壓除去乙醇，加水洗滌有機(jī)相，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后取濾液，除去溶劑，得粗品。經(jīng)柱分離得到產(chǎn)率90％的目標(biāo)產(chǎn)物(I)3.65g。1H NMR(CDCl3)7.1～7.5(aromatics，14H)，4.59(d，1H)，3.15(d，1H)，2.98(d，1H)，2.40～2.50(m，4H)，2.1(t，1H)，2.00(t，1H)，1.48～1.90(m，13H)。
實(shí)施例3反應(yīng)溶劑改為甲醇，其它同實(shí)施例1，得到產(chǎn)物(V)3.98g(得率89％)。
實(shí)施例4
將原料改為4.60g(509g/mol，9.04mmol)4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯，其它同實(shí)施例1，制得產(chǎn)物4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯4.12g.產(chǎn)率89.2％。
實(shí)施例5將原料改為4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯3.68g(511g/mol，7.20mmol)，其它同實(shí)施例2，制得目標(biāo)產(chǎn)物(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯3.24g，產(chǎn)率85.1％。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)如式(I)所示的(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述方法如下(1)將結(jié)構(gòu)如式(II)所示的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸酯，經(jīng)催化加氫反應(yīng)制得結(jié)構(gòu)如式(III)所示的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸酯；(2)將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸酯、醋酸錳、席夫堿配體和NaBH4加入至甲苯與乙醇的混合溶劑中，室溫常壓下攪拌通入氧氣進(jìn)行加成反應(yīng)，反應(yīng)完全后反應(yīng)液經(jīng)分離純化得到所述的(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯； 式(I)、(II)、(III)中R為含1～9個(gè)碳原子的烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中加成反應(yīng)中4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸酯、醋酸錳、席夫堿配體、NaBH4物質(zhì)的量之比為1∶0.05～0.1∶0.05～0.1∶1～4。
3.如權(quán)利要求2所述的(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中加成反應(yīng)中4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸酯、醋酸錳、席夫堿配體、NaBH4物質(zhì)的量之比為1∶0.08∶0.08∶2。
4.如權(quán)利要求2所述的(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中甲苯與乙醇體積之比為1∶1。
5.如權(quán)利要求2所述的(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中加成反應(yīng)在30～35℃下、通入氧氣反應(yīng)3.5～4.5小時(shí)。
6.如權(quán)利要求1所述的(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟(1)催化加氫反應(yīng)在含1～4個(gè)碳原子的醇溶劑中進(jìn)行，所用催化劑為5％Pd/CaCO3與有機(jī)胺的混合物。
7.如權(quán)利要求3所述的(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟(1)催化加氫反應(yīng)中4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸酯、5％Pd/CaCO3、有機(jī)胺質(zhì)量之比為1∶0.35～0.45∶0.42～0.60。
8.如權(quán)利要求4所述的(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟(1)催化加氫反應(yīng)在25～35℃下進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求1～5之一所述的(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中分離純化方法如下反應(yīng)液減壓除去乙醇，加水洗滌有機(jī)相，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾取濾液，除去溶劑，得粗品，再經(jīng)柱分離得到所述的(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯。
10.如權(quán)利要求1所述的(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述方法如下(1)將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯，在乙醇溶劑中、5％Pd/CaCO3與喹啉催化下，于25～35℃下進(jìn)行催化加氫反應(yīng)，制得4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯，所述4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯、5％Pd/CaCO3、喹啉質(zhì)量之比為1∶0.4∶0.5；(2)將物質(zhì)的量之比為1∶0.08∶0.08∶2的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯、醋酸錳、席夫堿配體和NaBH4加入至甲苯與乙醇體積比1∶1的混合溶劑中，30～35℃下攪拌通入氧氣進(jìn)行加成反應(yīng)3.5～4.5小時(shí)，反應(yīng)液減壓除去乙醇，加水洗滌有機(jī)相，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾取濾液，除去溶劑，得粗品，再經(jīng)柱分離得到所述的(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯。
全文摘要
本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式如(I)所示的非索非那定的中間體(±)－4－[1－羥基－4－[4－(羥基二苯基甲基)－1－哌啶基]－丁基]－α，α－二甲基苯乙酸酯的合成方法，所述方法如下將化合物(II)經(jīng)催化加氫反應(yīng)制得化合物(III)；將化合物(III)、醋酸錳、席夫堿配體和NaBH
文檔編號(hào)C07D211/22GK1986530SQ200610053958
公開(kāi)日2007年6月27日 申請(qǐng)日期2006年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月25日
發(fā)明者章鵬飛, 顧海寧, 汪勁松, 張習(xí)坤, 李小玲, 沈超 申請(qǐng)人:杭州師范學(xué)院, 浙江大學(xué), 杭州廣林生物醫(yī)藥有限公司