專利名稱：群多普利關(guān)鍵中間體(2S,3aR,7as)-八氫－1H－吲哚－2－羧酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(2s,3aR,7as)-八氫一1H—吲哚一2 —羧酸的合成和制備路線，特別是 其在合成血管緊張素抑制劑群多普利過程中，作為關(guān)鍵中間體時(shí)的制備方法。
背景技術(shù)：
高血壓病是當(dāng)今影響人類健康的最常見心血管疾病之一，也是我國的常見疾病，
危害性極高。世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界有近6.9億高血壓病患者，每年有近300萬人 死于高血壓及其并發(fā)癥。我國的高血壓患病人數(shù)估計(jì)已超過l.l億。統(tǒng)計(jì)資料顯示，控 制血壓可使中風(fēng)降低39%~42°/。、心肌梗塞降低8%~14%、血管性死亡降低11%~12%。 同時(shí)，我國公眾的高血壓知曉率、服藥率和控制率尚處于極低水平?？垢哐獕核幬锏难?制一直是藥物開發(fā)的重點(diǎn)?？垢哐獕核幬锓N類繁多，傳統(tǒng)的抗高血壓藥物包括利尿劑、 腎上腺能受體阻滯劑、直接血管擴(kuò)張劑等。近年來，應(yīng)用藥物抑制RAS (腎素一血管緊 張素系統(tǒng))中不同環(huán)節(jié)以成為新抗高血壓藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)重要途徑，ACE抑制劑即是在 此背景下開發(fā)和發(fā)展起來的。ACE抑制劑具有諸多優(yōu)點(diǎn)ACEI具有降壓的作用；ACEI 具有保護(hù)心臟的作用；ACEI具有保護(hù)腎臟的作用； 一般認(rèn)為ACEI不良反應(yīng)少,適用于 治療各種類型高血壓，不論血漿腎素水平升高、正?；蚪档偷幕颊?，特別適用于急進(jìn)型 高血壓，尤其適用伴有高脂血癥、糖尿病和冠心病的高血壓患者。
群多普利是由德國的RousselUcla訟司開發(fā)，法國的Sanofi-Aventis公司生產(chǎn)的一種 長效的ACE抑制劑，1993年在法國上市，已載入歐洲藥典，用于治療高血壓，充血性心 衰和心肌梗塞。其作為無巰基的ACE抑制劑，不僅具有其他ACE抑制劑的優(yōu)點(diǎn)，而且作 用時(shí)間更長，不良反應(yīng)更小，耐受性好，具有肝和腎雙重消除方式，是一種新型的長效 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。群多普利的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，有五個(gè)手性中心，光學(xué)異構(gòu)體多，合 成難度較大，國內(nèi)尚無廠家生產(chǎn)。群多普利為iV-羧垸基二肽類多手性中心化合物，按照 逆合成分析法，可將群多普利(l)由C-N鍵處切斷，得到主環(huán)和側(cè)鏈兩部分。<formula>formula see original document page 5</formula>
群多普利(1)的合成主要圍繞制備主環(huán)(2S,3aR,7aS)-八氫-lH-吲哚-2-羧酸(2)其 (2R,3aS，7aR)和(2S,3aR，7aS)構(gòu)型的反式外消旋體進(jìn)行，后者和側(cè)鏈N-[(S)-l-乙氧羰基 —3-苯丙萄-L-丙氨酸(3)縮合，再經(jīng)柱色譜分離，制得群多普利；2和側(cè)鏈N-[(S)-l-乙 氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(3)縮合，制得群多普利。綜合文獻(xiàn)報(bào)道，本專利涉及的 (2S，3aR,7aS)-八氫-lH』引哚-2-羧酸(2)的合成，目前常規(guī)主要有以下兩條合成路線 合成路線1:
以1，1,3，3-四甲氧基丙垸為原料合成主環(huán)(2s, 3aR, 7as)-八氫一1H—吲哚一2—羧酸 1,1,3,3-四甲氧基丙垸經(jīng)選擇性水解、與硝基甲烷反應(yīng)、脫水、Diels-Alder反應(yīng)、鈀碳 催化氫化還原、經(jīng)生物酶Novozym435拆分、縮合，最后在酸性條件下水解制得主環(huán)2， 總收率4.6%。合成的反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 5</formula>合成路線2:
以六氫鄰苯二甲酸酐為原料合成主環(huán)(2s，3aR，7as)-八氫一1H—吲哚一2—羧酸六氫 鄰苯二甲酸酐經(jīng)甲醇回流后得到一對(duì)順式的1，2-環(huán)己垸二甲酸單甲酯，用(一)或(+ ) N,N-二甲基氨基二醇拆分，分別得到(li ,cW或(1&C&)構(gòu)型的1,2-環(huán)己垸二甲酸單甲 酯，(li ,c/s) -1,2-環(huán)己烷二甲酸單甲酯經(jīng)氯甲酸乙酯活化后，經(jīng)硼氫化鈉還原后環(huán)合， 得到(2aS, 3aR)-六氫異苯并呋喃-l(3H)-酮，(l&c&) -1,2-環(huán)己垸二甲酸單甲酯經(jīng)鈉/ 液氨還原后環(huán)合，同樣制得(2aS， 3aR)-六氫異苯并呋喃-l(3H)-酮，然后在甲醇鈉作用 下和吡咯垸反應(yīng)、再醇解、氨解為酰胺化合物、Hofinann降解、氰甲基化反應(yīng)、苯甲?；⒓谆酋；⑩c氫作用下環(huán)合，最后酸性水解脫去保護(hù)基及把氰基水解為羧基，制 得(2s,3aR，7as)-八氫一lH—吲哚—2—羧酸。合成的反應(yīng)式如下
P:a=70:30
綜合分析以上兩條路線，總收率相當(dāng)，路線(l)用生物酶拆分，不方便我們的生產(chǎn)操作， 此外這條路線拆分除去異構(gòu)體的步驟靠后，導(dǎo)致合成成本提高；路線(2)以廉價(jià)的六氫 苯酐為原料，合成路線雖然相對(duì)較長，但多為常見反應(yīng)，并且在第二步就利用化學(xué)拆分 的方法進(jìn)行了異構(gòu)體的拆除，是一條相對(duì)方便可行的路線。但是按照路線2按照文獻(xiàn)的 現(xiàn)有路線合成也有很多不足，諸如原料利用率低，產(chǎn)品最終收率較低，能源消耗較大， 成本較高等。

發(fā)明內(nèi)容
為了提高原料利用率，提高最終產(chǎn)品收率，降低能源消耗，降低成本增加收益，本
發(fā)明提出一種群多普利關(guān)鍵中間體(2S, 3aR， 7aS)-八氫-lH-吲哚-2-羧酸的合成方法，本 發(fā)明在合成路線2的基礎(chǔ)之上，提出了第一步手性合成產(chǎn)物先拆分并回收母液及拆分 劑，循環(huán)拆分，再完成后續(xù)合成的新型、高效的合成路線。 本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下
先將六氫鄰苯二甲酸酐經(jīng)甲醇回流后得到一對(duì)順式的1,2-環(huán)己垸二甲酸單甲酯，經(jīng) (一)N，N-二甲基氨基二醇拆分后，母液回收得到的(lS，cis) -1，2-環(huán)己垸二甲酸單甲 酯在鹽酸中回流，得環(huán)己烷鄰二甲酸，然后環(huán)合得到起始原料六氫鄰苯二甲酸酐。反應(yīng)式如下:
(1R'cis)和(1S,cis) (1R，cis)
(dl)l,2-環(huán)己垸二甲酸單甲酯溶于溶劑中，加入(-)N,N-二甲基氯酶胺，攪拌均勻， 靜置析晶過夜，抽濾，收集濾液，濾餅溶于冰水，溶劑乙酸乙酯提取，收集分出水層和 上述濾液合并回收1,2-環(huán)己烷二甲酸單甲酯和拆分劑，無水硫酸鈉干燥，濃縮得油狀物， 無需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
通過此方法完成(lS,cis)-環(huán)己烷-l， 2-二甲酸單甲酯的消旋，使(lS,cis)構(gòu)型不斷向 (lR,cis)構(gòu)型轉(zhuǎn)化，提高了(lR，cis)-環(huán)己烷-l， 2-二甲酸單甲酯的收率和純度，消旋一次， (lR,cis)-環(huán)己垸-l， 2-二甲酸單甲酯收率可以達(dá)到56.4%。
接下來的制備方法與文獻(xiàn)2的方法類似，將獲得的(li ,c的-l,2-環(huán)己垸二甲酸單甲 酯經(jīng)氯甲酸乙酯活化后，經(jīng)硼氫化鈉還原后環(huán)合，得到(2aS， 3aR)-六氫異苯并呋喃 -1(3H)-酮，在甲醇鈉作用下和吡咯烷反應(yīng)、再醇解、氨解為酰胺化合物、Hofinann降 解、氰甲基化反應(yīng)、苯甲?；?、甲磺?；?、鈉氫作用下環(huán)合，最后酸性水解脫去保護(hù)基 及把氰基水解為羧基，制得主環(huán)(2S， 3aR, 7aS)-八氫-lH-吲哚-2-羧酸中間體目標(biāo)產(chǎn)物。 反應(yīng)式如下經(jīng)上述優(yōu)化后，縮合反應(yīng)的收率較文獻(xiàn)的方法有了大幅的提高，而且反應(yīng)條件溫和， 可操作性強(qiáng)。最主要的是該合成路線大大減少了三廢的生成，更環(huán)保、更方便、也更適 合產(chǎn)業(yè)化。
本發(fā)明的有益效果
本發(fā)明通過第一步手性合成產(chǎn)物先拆分，將拆分(dl) 1，2 —環(huán)己烷二甲酸單甲酯后
所得的(lS，cis)l，2-環(huán)己烷二甲酸單甲酯回收處理并循環(huán)利用，這個(gè)過程有效地解決了 (dl) 1， 2 —環(huán)己垸二甲酸單甲酯消旋后(1S， cis) 1， 2-環(huán)己垸二甲酸單甲酯的處理及 (lR,cis)l,2-環(huán)己烷二甲酸單甲酯的收率問題，有效地提高了原料利用效率，降低了產(chǎn) 品成本，更適工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)，進(jìn)入下一步合成過程的(lR，cis)l,2-環(huán)己烷二甲酸單 甲酯純度提高，從而能有效提高了后續(xù)反應(yīng)效率，使系統(tǒng)更節(jié)能。
可見，本發(fā)明反應(yīng)工藝選擇合理，是基于合成路線2提出用一種先拆分后合成的新 型高效合成工藝路線，該拆分步驟對(duì)后續(xù)合成路線產(chǎn)生重大的影響，不僅提高了原料利 用率、最終產(chǎn)品收率，同時(shí)還降低了能源消耗和成本同時(shí)增加了收益，是一種高效、節(jié) 能實(shí)用性的合成方法路線。
具體實(shí)施例方式
8下列實(shí)施例有助于了解本發(fā)明，但不局限于本發(fā)明的內(nèi)容 實(shí)施例1:
Trandolapril關(guān)鍵中間體(2s， 3aR, 7as)-八氫一lH—卩引哚一2 —羧酸的合成過程為: l.開環(huán)(混旋單甲酯)的制備(FW 186.21)
在500ml反應(yīng)瓶中加入六氫鄰苯二甲酸酐(30g， 0. 2mo1)，甲醇(300ml)，攪拌下 室溫2. 5h，減壓濃縮，加入正己烷(30ml)，攪拌析晶，抽濾，干燥，得白色固體(33. 3g， 收率92. 0%)，熔點(diǎn)63 65°C。 2.拆分制備(FW 186.21)
(dl)l，2-環(huán)己垸二甲酸單甲酯(279.3g， L5mol)溶于乙酸乙酯(4500ml)中，加入(-)N,N-二甲基氯酶胺(252.2g， l.lmol)，攪拌均勻，靜置析晶過夜，抽濾，收集濾液，濾餅 溶于冰水(600ml)，乙酸乙酯(600ml)提取，收集分出水層和上述濾液合并回收1,2-環(huán)己烷二甲酸單甲酯和拆分劑，無水硫酸鈉干燥，濃縮得油狀物(134.1g)，無需純化 直接進(jìn)行下一步反應(yīng)
3.內(nèi)環(huán)酯的制備(FW 140.18)
(lR,cis)1,2-環(huán)己烷二甲酸單甲酯(56g， 0.35mol)溶于四氫呋喃(495ml)，加入三乙 胺(59.3ml)，機(jī)械攪拌。冰鹽浴，15。C下滴加氯甲酸乙酯(49.95g， 0.46mo1)在四氫 呋喃(90ml)中的溶液，滴完后繼續(xù)攪拌4h，過濾掉沉淀，維持12t:，濾液滴入硼氫 化鈉(34.9g， 0.89mol)在水(345ml)中的懸浮液中反應(yīng)2h，乙酸乙酯提取，減壓濃
(-)N，N—二甲基氯酶胺縮，得油狀物(48g)。加入對(duì)甲苯磺酸(5.5g， 0.087mol)，甲苯(250ml)常溫?cái)嚢?15h，冷卻，分出甲苯層，干燥，減壓濃縮，得到淡黃色油狀，無需純化直接進(jìn)行下一
歩反應(yīng)
4.吡咯酰胺的制備(FW211.3)
250mL三頸瓶中加入甲醇(200ml)，攪拌下加入金屬鈉(1.7g， 0.07mol)，溶清后 加入(2aS， 3aR)-六氫異苯并呋喃-l(3H)-酮的粗品和吡咯烷(51.4g， 0.62mol)，回流2h， 加入冰水(150ml)， 二氯甲垸提取兩次，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過濾，干燥，得白色 固體(33. lg，文獻(xiàn)兩步收率44. 2°/。，熔點(diǎn)110 lirC) 5.酰胺的制備(FW 157.21)
<formula>formula see original document page 10</formula>
250ml反應(yīng)瓶中加入(trans) -1-[(2-羥甲基-1-環(huán)己基)羰基]吡咯烷(20g， 0.09mol)，甲
苯(80ml)和鹽酸(80ml)，回流0.5h，冷卻，分出甲苯層，水洗，飽和食鹽水洗，無
水硫酸鈉干燥，濃縮，得油狀物。把油狀物加至24%氨水(120ml)中，室溫?cái)嚢?6h，
過濾，二氯甲垸和甲醇(1: 1)重結(jié)晶，得白色固體(lO.lg，收率67.9%)，文獻(xiàn)熔點(diǎn)
166 168 °C ， [a]D22+54.1 ° (c = 1.0， CH3OH) 6.氰化物的制備(FW 168.34)
<formula>formula see original document page 10</formula>氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入2mol/L氫氧化鈉溶液(230ml)， l(TC下滴加Br2 (D.2ml)，攪拌 15min，加入(1S， trans)-2-羥甲基環(huán)己垸酰胺(37g， 0.24mol)，緩慢滴加36%鹽酸調(diào) pH值為7(約用50ml),10。C左右，加入40%的甲醛溶液(17.6ml)，攪拌30min后，加入氰化鉀U5.4g， 0.24mol)， 55。C反應(yīng)lh，加入乙酸乙酯(100ml)提取，再(50ml
X3)次提取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得油狀物，加入石油醚，析出白色晶體，真空
干燥得27. 9g, mp54-58。C,旋光78.7(c^,CH30H)(文獻(xiàn)mp62-64。C，旋光75. 5， (c=l，CH30H)) 7.苯甲酰物的制備(FW 272.34)
上步粗品45. 4g加入二氯甲烷227ml中，1CTC滴加苯甲酰氯30.3ml，滴加過程中
維持10°C 15°C， 15min滴完，繼續(xù)15。C下攪拌20min，小心加入水(189ml)，攪拌5min，
分出二氯甲垸層，再提取兩次，合并有機(jī)層，水洗兩次，飽和氯化鈉洗一次，無水硫酸
鈉干燥，濃縮，所得固體(76g)加入CH2Cl2 (30ml)，加熱溶解后加入異丙醚(120ml)，
慢慢冷卻析晶，過濾，干燥，得白色固體(51.7g，收率70.4%)，熔點(diǎn)92 93。C(文獻(xiàn)
mp U3。C)
8.甲磺酰物的制備(FW 350.3)
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，W-氰甲基-iV-[(加似)-2-羥甲基環(huán)己基]苯甲酰胺(51.7g， 0.19mol)溶于二
氯甲垸(258ml)， 15。C下加入三乙胺(28.8g)，然后15。C下滴加甲磺酰氯(26.1g)，加
畢升溫到75'C左右攪拌4h，加入水(129ml)，分出有機(jī)層，合并有機(jī)層，水洗兩次，
飽和氯化鈉洗一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮，加入異丙醚，研磨，得淡黃色固體65.8g,
熔點(diǎn)101-102°C
9.環(huán)合物的制備(FW 254.33)<formula>formula see original document page 11</formula>
上步產(chǎn)物加至DMF (20ml)中，l(TC左右加入60%鈉氫(1.7g， 0.04mol)，攪拌 15min，室溫?cái)嚢?0h，慢慢倒入乙醇(5ml)中，然后倒入冰水(100ml)中，乙酸乙 酯(100mlX2)提取，水洗一次，飽和氯化鈉洗一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮，剩余物 用異丙醚洗，得白色固體(4.2g,收率75.0%)，文獻(xiàn)mp 135°C ( P / a , CN=96:4) ， mp 115°C(e/a ，CN=70:30)
10.主鏈(2&3ai ，7aS)-八氫-lH-卩引哚-2-羧酸鹽酸鹽的制備(FW 205.72)
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，(3ai ， 7aS) l-苯甲酰基-2-氰基八氫-l/f-吲哚(lg， 0.004mol)溶于 1,4-二氧六環(huán)(3ml)，加入6mol/L鹽酸(1.7ml)， 90。C左右反應(yīng)2h，乙酸乙酯(10ml X2)洗水層，收集水層，蒸干水，干燥，得白色固體(l.lg) HPLC測(cè)含量95W以上。
權(quán)利要求
1、群多普利關(guān)鍵中間體(2S，3aR，7aS)-八氫-1H-吲哚-2-羧酸的合成方法，該方法包括以下步驟(1)將六氫鄰苯二甲酸酐經(jīng)甲醇回流后得到一對(duì)順式的1，2-環(huán)己烷二甲酸單甲酯，經(jīng)(—)N，N-二甲基氨基二醇拆分，分別得到(1R，cis)和(1S，cis)構(gòu)型的1，2-環(huán)己烷二甲酸單甲酯；(2)將母液回收得到的(1S，cis)-1，2-環(huán)己烷二甲酸單甲酯在鹽酸中回流，得環(huán)己烷鄰二甲酸，然后環(huán)合得到起始原料六氫鄰苯二甲酸酐，不斷循環(huán)第(1)和(2)步驟，使(1R，cis)-環(huán)己烷-1，2-二甲酸單甲酯純度不斷提高，直接進(jìn)入后續(xù)合成過程；(3)將獲得的(1R，cis)-1，2-環(huán)己烷二甲酸單甲酯經(jīng)氯甲酸乙酯活化后，經(jīng)硼氫化鈉還原后環(huán)合，得到(2aS，3aR)-六氫異苯并呋喃-1(3H)-酮，在甲醇鈉作用下和吡咯烷反應(yīng)、再醇解、氨解為酰胺化合物、Hofmann降解、氰甲基化反應(yīng)、苯甲?；⒓谆酋；⑩c氫作用下環(huán)合，最后酸性水解脫去保護(hù)基及把氰基水解為羧基，制得主環(huán)(2S，3aR，7aS)-八氫-1H-吲哚-2-羧酸中間體目標(biāo)產(chǎn)物；具體反應(yīng)式為
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的群多普利關(guān)鍵中間體(2S， 3aR， 7aS)-八氫-1H-吲哚-2-羧 酸的合成方法，其特征在于所述拆分是將(dl)l，2-環(huán)己烷二甲酸單甲酯溶于溶劑中， 加入(-)N,N-二甲基氯酶胺，攪拌均勻，靜置析晶過夜，抽濾，收集濾液，濾餅溶于冰 水，溶劑提取，收集分出水層和上述濾液合并回收l,2-環(huán)己垸二甲酸單甲酯和拆分劑， 用干燥劑干燥，濃縮得油狀物，無需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)；投料摩爾比為(-)N,N-二甲基氯酶胺(dl)l,2-環(huán)己垸二甲酸單甲酯為1: 1.4-1.6，溶劑(-)N,N-二甲基氯酶胺(V/W)比為9-10.5。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的群多普利關(guān)鍵中間體(2S, 3aR, 7aS)-八氫-1H-吲哚-2-羧 酸的合成方法，其特征在于在所述拆分并處理(lS,cis)-環(huán)己烷-l， 2-二甲酸單甲酯的 過程中，回收時(shí)干燥劑用無水硫酸鈉、無水氯化鈣中的一種；溶劑為乙酸乙酯或乙酸丁 酯中的一種；處理(lS,cis)-環(huán)己烷-l， 2-二甲酸單甲酯時(shí)用的是HCl或H2S(X中的一種。
全文摘要
本發(fā)明提出一種群多普利關(guān)鍵中間體(2S，3aR，7as)-八氫-1H-吲哚-2-羧酸的合成方法，它是將六氫鄰苯二甲酸酐經(jīng)甲醇回流后得到一對(duì)順式的1，2-環(huán)己烷二甲酸單甲酯，經(jīng)(-)N，N-二甲基氨基二醇拆分，分別得到(1R，cis)和(1S，cis)構(gòu)型的1，2-環(huán)己烷二甲酸單甲酯；將母液回收得到的(1S，cis)-1，2-環(huán)己烷二甲酸單甲酯在鹽酸中回流，得環(huán)己烷鄰二甲酸，然后環(huán)合得到起始原料六氫鄰苯二甲酸酐，不斷循環(huán)，使(1R，cis)-環(huán)己烷-1，2-二甲酸單甲酯純度不斷提高，直接進(jìn)入后續(xù)合成過程。這個(gè)過程有效地解決了(dl)1，2-環(huán)己烷二甲酸單甲酯消旋后(1S，cis)1，2-環(huán)己烷二甲酸單甲酯的處理及(1R，cis)1，2-環(huán)己烷二甲酸單甲酯的收率問題，提高了原料利用效率，降低了產(chǎn)品成本，更適工業(yè)化生產(chǎn)，能有效提高后續(xù)反應(yīng)效率，使系統(tǒng)更節(jié)能。
文檔編號(hào)C07D209/00GK101423490SQ20081006983
公開日2009年5月6日 申請(qǐng)日期2008年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月16日
發(fā)明者萬新波, 何建國, 華倫前, 煉 張 申請(qǐng)人:重慶南松醫(yī)藥科技股份有限公司