專利名稱：波生坦藥物關(guān)鍵中間體2－氰基嘧啶的制備工藝的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體制備方法，尤其涉及一種波生坦藥物關(guān)鍵中間體2-氰基嘧啶的制備工藝。
背景技術(shù)：
波生坦(Bosentan)是由瑞士Actelion公司開發(fā)的新型非肽類、非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，于2001年經(jīng)FDA批準在美國上市。主要用于治療肺動脈高壓。2-氰基嘧啶是合成波生坦的一個關(guān)鍵中間體。文獻報道的關(guān)于2-氰基嘧啶的合成路線主要有以下3條。路線一Pharm.Bull.(Tokyo)，1955，3(1)173-174以2-嘧啶磺酸鈉為原料，以氰化鉀為親核試劑，經(jīng)加熱反應生成目標化合物，操作簡單，但收率很低，僅為20％。路線二J.Am.Chem.Soc.1959，81(4)905-906以氯化三甲基嘧啶-2-銨為原料，以氰化鉀為親核試劑，在乙酰胺中反應生成目標化合物；操作比較復雜，反應時間長，同時收率也只有40％。路線三Monatsh，1956，87(3)526-536以氯化三甲基嘧啶-2-銨為原料，以四乙基氰基銨為親核試劑，在二氯甲烷中反應生成目標化合物；操作簡單，反應條件溫和，但親核試劑四乙基氰基銨不易購得，且價格十分昂貴，在實驗室中制備四乙基氰基銨需采用離子交換柱，存在操作周期長、初產(chǎn)品重結(jié)晶過程繁瑣、收率不高等缺點。上述這些合成工藝條件苛刻，或有不少實驗過程涉及低產(chǎn)率、后處理復雜等種種問題。因而，在溫和的條件下，高效的解決2-氰基嘧啶的合成工藝是非常重要和迫切的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種波生坦藥物關(guān)鍵中間體2-氰基嘧啶的制備工藝。
它是以烷基苯為反應溶劑，以碘化亞銅、碘化鉀和N，N’-二甲基乙二胺為組合催化劑，2-溴嘧啶和氰化鈉在氮氣保護下在100～150℃反應20～48小時，隨后過濾，濾液水洗，干燥，濃縮，用石油醚重結(jié)晶分離得到2-氰基嘧啶。2-溴嘧啶和氰化鈉的摩爾當量比例為1∶1.0～2.0；碘化亞銅的用量為2-溴嘧啶的5～30％摩爾當量；碘化鉀的用量為碘化亞銅的1.5～3摩爾當量；N，N’-二甲基乙二胺的用量為2-溴嘧啶的1～1.5摩爾當量，反應式為 所述的反應溶劑烷基苯為甲苯、乙苯或二甲苯。反應時間優(yōu)選為20～36小時。反應溫度優(yōu)選為100～130℃。2-溴嘧啶和氰化鈉的摩爾當量比例優(yōu)選為1∶1.0～1.5；碘化亞銅的用量優(yōu)選為2-溴嘧啶的5～20％摩爾當量；碘化鉀的用量優(yōu)選為碘化亞銅的1.5～2.5摩爾當量；N，N’-二甲基乙二胺的用量優(yōu)選為2-溴嘧啶的1～1.2摩爾當量。
本發(fā)明與已有的合成方法相比，具有以下優(yōu)點1)反應條件溫和；2)反應工藝流程短；3)使用廉價的試劑；4)投料和后處理都非常簡單，易于實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實施方法2-氰基嘧啶的分子式為 波生坦藥物關(guān)鍵中間體2-氰基嘧啶的制備工藝的具體反應步驟如下以烷基苯為反應溶劑，以碘化亞銅、碘化鉀和N，N’-二甲基乙二胺為組合催化劑，2-溴嘧啶和氰化鈉在氮氣保護下在100～150℃反應20～48小時，隨后過濾，濾液水洗，干燥，濃縮，用石油醚重結(jié)晶分離得到2-氰基嘧啶。其中2-溴嘧啶和氰化鈉的摩爾當量比例為1∶1.0～2.0；碘化亞銅的用量為2-溴嘧啶的5～30％摩爾當量；碘化鉀的用量為碘化亞銅的1.5～3摩爾當量；N，N’-二甲基乙二胺的用量為2-溴嘧啶的1～1.5摩爾當量。推薦反應溶劑烷基苯為甲苯、乙苯、二甲苯，最優(yōu)先為甲苯。推薦反應時間為20～36小時，最優(yōu)先為24小時。推薦反應溫度為100～130℃，最優(yōu)先為110℃。推薦2-溴嘧啶和氰化鈉的摩爾當量比例為1∶1.0～1.5，最優(yōu)先為1∶1.2；碘化亞銅的用量為2-溴嘧啶的5～20％摩爾當量，最優(yōu)先為10％摩爾當量；碘化鉀的用量為碘化亞銅的1.5～2.5摩爾當量，最優(yōu)先為2摩爾當量；N，N’-二甲基乙二胺的用量為2-溴嘧啶的1～1.2摩爾當量，最優(yōu)先為1摩爾當量。
以下實施例將有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容實施例1在1升三頸瓶中，氮氣保護下依次加入500毫升甲苯，48克(0.3摩爾)2-溴嘧啶，11.8克(0.36摩爾，1.2當量)氰化鈉，5.73克(30毫摩爾，0.1當量)碘化亞銅，10克碘化鉀(60毫摩爾，0.2當量)，26.4克N，N’-二甲基乙二胺(0.3摩爾，1.0當量)，在氮氣保護下在110℃攪拌反應30小時，結(jié)束反應，隨后過濾，濾液水洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚重結(jié)晶分離得到白色針狀晶體2-氰基嘧啶，產(chǎn)率71％，純度97％，熔點41～43℃。
實施例2在1升三頸瓶中，氮氣保護下依次加入500毫升乙苯，48克(0.3摩爾)2-溴嘧啶，11.8克(0.36摩爾，1.2當量)氰化鈉，5.73克(30毫摩爾，0.1當量)碘化亞銅，10克碘化鉀(60毫摩爾，0.2當量)，26.4克N，N’-二甲基乙二胺(0.3摩爾，1.0當量)，在氮氣保護下在120℃攪拌反應25小時，結(jié)束反應，隨后過濾，濾液水洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚重結(jié)晶分離得到白色針狀晶體2-氰基嘧啶，產(chǎn)率75％，純度98％，熔點42～43℃。
實施例3在1升三頸瓶中，氮氣保護下依次加入500毫升甲苯，48克(0.3摩爾)2-溴嘧啶，11.8克(0.36摩爾，1.2當量)氰化鈉，5.73克(30毫摩爾，0.1當量)碘化亞銅，11克碘化鉀(66毫摩爾，0.22當量)，26.4克N，N’-二甲基乙二胺(0.3摩爾，1.0當量)，在氮氣保護下在105℃攪拌反應36小時，結(jié)束反應，隨后過濾，濾液水洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚重結(jié)晶分離得到白色針狀晶體2-氰基嘧啶，產(chǎn)率65％，純度98％，熔點40～42℃。
實施例4在1升三頸瓶中，氮氣保護下依次加入500毫升二甲苯，48克(0.3摩爾)2-溴嘧啶，11克(0.30摩爾，1.0當量)氰化鈉，5.73克(30毫摩爾，0.1當量)碘化亞銅，10克碘化鉀(60毫摩爾，0.2當量)，26.4克N，N’-二甲基乙二胺(0.3摩爾，1.0當量)，在氮氣保護下在100℃攪拌反應48小時，結(jié)束反應，隨后過濾，濾液水洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚重結(jié)晶分離得到白色針狀晶體2-氰基嘧啶，產(chǎn)率72％，純度97％，熔點41～43℃。
實施例5在1升三頸瓶中，氮氣保護下依次加入500毫升乙苯，48克(0.3摩爾)2-溴嘧啶，11.8克(0.36摩爾，1.2當量)氰化鈉，5.73克(30毫摩爾，0.1當量)碘化亞銅，10克碘化鉀(60毫摩爾，0.2當量)，53克N，N’-二甲基乙二胺(0.6摩爾，2.0當量)，在氮氣保護下在120℃攪拌反應24小時，結(jié)束反應，隨后過濾，濾液水洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚重結(jié)晶分離得到白色針狀晶體2-氰基嘧啶，產(chǎn)率74％，純度98％，熔點42～43℃。
實施例6
在1升三頸瓶中，氮氣保護下依次加入500毫升二甲苯，48克(0.3摩爾)2-溴嘧啶，18克(0.6摩爾，2當量)氰化鈉，12克(60毫摩爾，0.2當量)碘化亞銅，22克碘化鉀(132毫摩爾，0.44當量)，26.4克N，N’-二甲基乙二胺(0.3摩爾，1.0當量)，在氮氣保護下在150℃攪拌反應20小時，結(jié)束反應，隨后過濾，濾液水洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚重結(jié)晶分離得到白色針狀晶體2-氰基嘧啶，產(chǎn)率69％，純度98％，熔點40～42℃。
權(quán)利要求
1.一種波生坦藥物關(guān)鍵中間體2-氰基嘧啶的制備工藝，其特征在于它是以烷基苯為反應溶劑，以碘化亞銅、碘化鉀和N，N’-二甲基乙二胺為組合催化劑，2-溴嘧啶和氰化鈉在氮氣保護下在100～150℃反應20～48小時，隨后過濾，濾液水洗，干燥，濃縮，用石油醚重結(jié)晶分離得到2-氰基嘧啶。2-溴嘧啶和氰化鈉的摩爾當量比例為1∶1.0～2.0；碘化亞銅的用量為2-溴嘧啶的5～30％摩爾當量；碘化鉀的用量為碘化亞銅的1.5～3摩爾當量；N，N’-二甲基乙二胺的用量為2-溴嘧啶的1～1.5摩爾當量，反應式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種波生坦藥物關(guān)鍵中間體2-氰基嘧啶的制備工藝，其特征在于所述的反應溶劑烷基苯為甲苯、乙苯或二甲苯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種波生坦藥物關(guān)鍵中間體2-氰基嘧啶的制備工藝，其特征在于所述的反應時間為20～36小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種波生坦藥物關(guān)鍵中間體2-氰基嘧啶的制備工藝，其特征在于所述的反應溫度為100～130℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種波生坦藥物關(guān)鍵中間體2-氰基嘧啶的制備工藝，其特征在于所述的2-溴嘧啶和氰化鈉的摩爾當量比例為1∶1.0～1.5；碘化亞銅的用量為2-溴嘧啶的5～20％摩爾當量；碘化鉀的用量為碘化亞銅的1.5～2.5摩爾當量；N，N’-二甲基乙二胺的用量為2-溴嘧啶的1～1.2摩爾當量。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種波生坦藥物關(guān)鍵中間體2－氰基嘧啶的制備工藝。它是以烷基苯為反應溶劑，以碘化亞銅、碘化鉀和N，N’－二甲基乙二胺為組合催化劑，2－溴嘧啶和氰化鈉在氮氣保護下在100～150℃反應20～48小時，隨后過濾，濾液水洗，干燥，濃縮，用石油醚重結(jié)晶分離得到2－氰基嘧啶。2－溴嘧啶和氰化鈉的摩爾當量比例為1∶1.0～2.0；碘化亞銅的用量為2－溴嘧啶的5～30％摩爾當量；碘化鉀的用量為碘化亞銅的1.5～3摩爾當量；N，N’－二甲基乙二胺的用量為2－溴嘧啶的1～1.5摩爾當量。本發(fā)明與已有的合成方法相比，具有以下優(yōu)點1)反應條件溫和；2)反應工藝流程短；3)使用廉價的試劑；4)投料和后處理都非常簡單，易于實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號C07D239/28GK1962643SQ20061015484
公開日2007年5月16日 申請日期2006年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月27日
發(fā)明者王晶, 林旭鋒 申請人:浙江大學