專利名稱：制備鼻病毒蛋白酶抑制劑的合成路線以及關鍵的中間體的制作方法
相關的申請資料本申請涉及美國臨時專利申請?zhí)?0/150,358，其申請日為1999年8月24日。
本申請還涉及美國臨時專利申請?zhí)?0/150,365(律師檔案號0125.0027)，其申請日同樣為1999年8月24日，發(fā)明名稱為“制備鼻病毒蛋白酶抑制劑的有效方法，用于制備該抑制劑的關鍵中間體和連續(xù)膜反應器”，發(fā)明人為J.Tao，S.Babu，R.Dagnino，Jr.，Q.Tian，T.Remarchuk，K.McGee，N.Nayyar和T.Moran。上述申請還涉及制備鼻病毒蛋白酶抑制劑的合成路線及其制備中所用的關鍵中間體。本申請以上述申請為基礎并將其引入文中作為參考。
本發(fā)明的技術領域和工業(yè)實用性本發(fā)明涉及改進的制備乙基-3-{(5’-甲基異噁唑-3’-羰基)-L-Valψ(COCH2)-L-(4-F-Phe)-L-((S)-吡咯-Ala)}-E-丙酸酯(也稱為AG7088)、其類似物及其可藥用鹽的方法。本發(fā)明還包括用于上述方法的一組新的關鍵中間體。
細小核糖核酸病毒的自然成熟需要分解蛋白的3C酶。因此，抑制這些分解蛋白的3C酶的活性代表了一種重要而且有用的治療和治愈該性質的病毒感染、包括普通感冒的方法。
最近發(fā)現了一些細小核糖核酸病毒3C蛋白酶的酶活性的小分子抑制劑(即抗細小核糖核酸病毒的化合物)。參見，例如美國專利申請?zhí)?8/850,398，由Webber等人于1997年5月2日遞交；美國專利申請?zhí)?8/991,282，由Dragovich等人于1997年12月16日遞交；和美國專利申請?zhí)?8/991,739，由Webber等人于1997年12月16日遞交。這些美國專利申請描述了某些抗細小核糖核酸病毒的化合物及其合成方法，這些申請所公開的內容引入本文作為參考。
最近，在由Dragovich等人于1998年8月28日遞交的美國專利申請?zhí)?0/098,354(’354申請)中公開了一種特別有效的抗細小核糖核酸病毒劑，該申請引入本文作為參考。該申請公開了一組通式I的抗細小核糖核酸病毒劑。其中包括一種特別有前景的化合物，AG7088，該化合物對多種鼻病毒血清型顯示極佳的抗病毒特性，目前正在進行人類的臨床試驗?！?54申請還公開了用于合成這些化合物的方法和中間體。例如，其中的一般方法V公開了合成式I化合物的一般方法，該方法包括將通式BB的羧酸與通式P的胺進行形成酰胺的反應以得到最終的產物CC，如下所示。 ’354申請還公開了合成通式BB和P的中間體的方法，并教導了進行上述形成酰胺的反應的方法。因此，’354申請教導了從羧酸BB(在以下所述的通式II化合物的范圍之內)和通式P的化合物(與以下所述的通式III的化合物相同)合成通式I化合物的適宜方法。同樣，Dragovich等人最近的兩份出版物也公開了抗細小核糖核酸病毒劑及其適宜的合成方法。參見“不可逆的人鼻病毒3C蛋白酶抑制劑的以結構為基礎的設計、合成和生物學評價。3.含酮基亞甲基的肽模擬物的結構活性研究”，Dragovich等，Journal of MedicinalChemistry，ASAP，1999；和“不可逆的人鼻病毒3C蛋白酶抑制劑的以結構為基礎的設計、合成和生物學評價。4.摻入P1內酰胺部分作為L-谷酰胺的替代物”，Dragovich等，Journal of MedicinalChemistry，ASAP，1999。上述文章全文引入本文作為參考。
但是，仍需要開發(fā)用于合成抗細小核糖核酸病毒劑的改進的、更有效的方法和新的中間體。具體地講，需要改進的合成通式II和III化合物的方法。
式I的抗細小核糖核酸病毒劑包括 其中R1是H、F、烷基、OH、SH或O-烷基；R2和R3彼此獨立地是H； 其中n是0至5的整數，A1是CH或N，A2和各A3彼此獨立地選自C(R41)(R41)、N(R41)、S、S(O)、S(O)2和O，A4是NH或NR41，其中各R41彼此獨立地是H或低級烷基，條件是在上述由A1、A2、(A3)n、A4和C＝O形成的環(huán)中至多有兩個連續(xù)的雜原子，并且R2和R3中至少有一個是 R4是 R5和R6彼此獨立地是H、F、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R7和R8彼此獨立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18，其中R17、R18和R19彼此獨立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或?；瑮l件是R7和R8中至少有一個是烷基、芳基、雜芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18；R9是含有1至3個選自O、N和S的雜原子的5元雜環(huán)；Z和Z1彼此獨立地是H、F、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R21、-CO2R21、CN、-C(O)NR21R22、-C(O)NR21OR22、-C(S)R21、-C(S)NR21R22、-NO2、-SOR21、-SO2R21、-SO2NR21R22、-SO(NR21)(OR22)、-SONR21、-SO3R21、-PO(OR21)2、-PO(R21)(R22)、-PO(NR21R22)(OR23)、-PO(NR21R22)(NR23R24)、-C(O)NR21NR22R23或-C(S)NR21NR22R23，其中R21、R22、R23和R24彼此獨立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、?；蛄虼；?，或者其中R21、R22、R23和R24中的任意兩個與它們所結合的原子合在一起形成雜環(huán)烷基，條件是Z和Z1不同時為H；或者Z1和R1與它們所結合的原子合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z1和R1如上所定義，但不包括不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分；或者Z和Z1與它們所結合的原子合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z和Z1如上所定義，但不包括不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分。
正如以下將要討論的，這些式I的抗細小核糖核酸病毒劑可以通過將通式II的化合物與通式III的化合物進行適當的形成酰胺的反應來合成。本發(fā)明的方法不僅減少了合成式III化合物所需的步驟數，而且更為重要的是，還采用了較為便宜的原料和試劑。
通過閱讀說明書，可以更全面地理解本發(fā)明的這些目的、優(yōu)點和特點。本發(fā)明優(yōu)選實施方案的詳細描述在本申請中，使用了如下定義根據本領域采用的規(guī)則，在本文的結構式中用 來表示所涉及的部分或取代基與核心或骨架結構的連接點的鍵。
當化學結構中包含手性碳時，若無指明具體取向，則同時包括兩種立體異構體形式。
“烷基”是指碳原子和氫原子的直鏈或支鏈的一價飽和和/或不飽和基團，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、異丙基、丁基(Bu)、異丁基、叔丁基(t-Bu)、乙烯基、戊烯基、丁烯基、丙烯基、乙炔基、丁炔基、丙炔基、戊炔基、己炔基等，這些基團可以是未取代的(即，僅含碳和氫)或被一個或多個以下所定義的適宜取代基(例如，一個或多個鹵素，例如F、Cl、Br或I，優(yōu)選F和Cl)所取代?！暗图壨榛笔侵冈谄滏溨泻?至4個碳原子的烷基。
“環(huán)烷基”是指含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳環(huán)原子的非芳香性的一價單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團，該基團可以是飽和或不飽和的，并且可以是未取代的或被一個或多個以下所定義的適宜取代基所取代，并且該基團可與一個或多個雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基稠合，這些雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基本身又可以是未取代的或被一個或多個取代基所取代。環(huán)烷基的說明性的例子包括如下基團 “雜環(huán)烷基”是指含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個環(huán)原子、其中包括1、2、3、4或5個選自氮、氧和硫的雜原子的非芳香性的一價單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團，該基團可以是飽和或不飽和的，并且可以是未取代的或被一個或多個以下所定義的適宜取代基所取代，并且該基團可與一個或多個環(huán)烷基、芳基或雜芳基稠合，這些環(huán)烷基、芳基或雜芳基本身又可以是未取代的或被一個或多個適宜的取代基所取代。雜環(huán)烷基的說明性的例子包括如下基團
“芳基”是指含有6、10、14或18個碳原子的芳香族一價單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團，該基團可以是未取代的或被一個或多個以下所定義的適宜取代基所取代，并且該基團可與一個或多個環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基稠合，這些環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基本身又可以是未取代的或被一個或多個適宜的取代基所取代。芳基的說明性的例子包括如下基團 “雜芳基”是指含有4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個環(huán)原子、其中包括1、2、3、4或5個選自氮、氧和硫的雜原子的芳香性的一價單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團，該基團可以是未取代的或被一個或多個以下所定義的適宜取代基所取代，并且該基團可與一個或多個環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芳基稠合，這些環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芳基本身又可以是未取代的或被一個或多個適宜的取代基所取代。雜芳基的說明性的例子包括如下基團 “雜環(huán)”是指雜芳基或雜環(huán)烷基(如上所述，其均可以選擇性地被取代)。
“?；笔侵?C(O)-R基團，其中R是以下所定義的取代基。
“硫代?；笔侵?C(S)-R基團，其中R是以下所定義的取代基。
“磺酰基”是指-SO2R基團，其中R是以下所定義的取代基。
“羥基”是指基團-OH。
“氨基”是指基團-NH2。
“烷基氨基”是指基團-NHRa，其中Ra是烷基。
“二烷基氨基”是指基團-NRaRb，其中Ra和Rb彼此獨立地是烷基。
“烷氧基”是指基團-ORa，其中Ra是烷基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“烷氧基羰基”是指基團-C(O)ORa，其中Ra是烷基。
“烷基磺?；笔侵富鶊F-SO2Ra，其中Ra是烷基。
“烷基氨基羰基”是指基團-C(O)NHRa，其中Ra是烷基。
“二烷基氨基羰基”是指基團-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb彼此獨立地是烷基。
“巰基”是指基團-SH。
“烷硫基”是指基團-SRa，其中Ra是烷基。
“羧基”是指基團-C(O)OH。
“氨基甲?；笔侵富鶊F-C(O)NH2。
“芳氧基”是指基團-ORc，其中Rc是芳基。
“雜芳氧基”是指基團-ORd，其中Rd是雜芳基。
“芳硫基”是指基團-SRc，其中Rc是芳基。
“雜芳硫基”是指基團-SRd，其中Rd是雜芳基。
“離去基”(Lv)是指可以通過取代反應被置換的任何適宜的基團。本領域普通技術人員可以理解，強酸的任何共軛堿均可以起到離去基的作用。適宜離去基的說明性的例子包括但不僅限于，-F、-Cl、-Br、烷基氯化物、烷基溴化物、烷基碘化物、烷基磺酸酯、烷基苯磺酸酯、烷基對甲苯磺酸酯、烷基甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯，以及含有硫酸氫根、硫酸甲酯或磺酸根離子的任何基團。
典型的保護基、試劑和溶劑，例如但不僅限于下表1中所列的那些，在文中和權利要求中采用如下縮寫。本領域技術人員可以理解，表中所列的化合物可以互換使用；例如，在“試劑和溶劑”下所列的化合物可以用作保護基等。此外，其它可能的保護基、試劑和溶劑是本領域技術人員已知的；這些均包括在本發(fā)明的范圍內。
表1保護基Ada金剛烷乙?；鵄lloc 烯丙氧羰基Allyl 烯丙基酯Boc叔丁氧羰基Bzl芐基Cbz芐氧羰基Fmoc 芴基甲氧羰基OBzl 芐酯OEt乙酯OMe甲酯Tos(Tosyl) 對甲苯磺酰基Trt三苯基甲基試劑和溶劑ACN乙腈AcOH 酸Ac.sub.2 O 酸酐AdacOH 金剛烷乙酸AIBN 2，2-偶氮二異丁腈Alloc-Cl 烯丙氧基羰酰氯BHT 2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚Boc.sub.2 O 二碳酸二叔丁酯CDI 1，1’-羰基二咪唑DIEA 二異丙基乙基胺DIPEAN，N-二異丙基乙基胺DMA 二甲基乙酰胺DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜EDTA 乙二胺四乙酸Et.sub.3 N 三乙胺EtOAc乙酸乙酯FDH 甲酸脫氫酶FmocOSu 9-芴基甲氧基羰基N-羥基琥珀酰亞胺酯HATU N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物HOBT 1-羥基苯并三唑HF 氫氟酸LDH 乳酸脫氫酶LiHMDS 雙三甲基硅烷基氨基鋰MeOH 甲醇Mes(Mesyl) 甲磺?；鵐TBE 叔丁基甲基醚NAD 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸NADH 過氧化氫氧化還原酶NaHMDS 雙三甲基硅烷基氨基鈉NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮nin. 茚三酮i-PrOH 異丙醇Pip 哌啶PPL 脂酶pTSA對甲苯磺酸一水合物Pyr 吡啶TEA 三乙胺TET 三亞乙基四胺TFA 三氟乙酸THF 氫呋喃Triflate(Tf)三氟甲磺?；g語“適宜的有機部分”是指本領域技術人員可以通過例如常規(guī)的試驗來判斷的、不會對本發(fā)明化合物的抑制活性產生不利影響的任何有機部分。適宜的有機部分的說明性的例子包括但不僅限于，羥基、烷基、氧代基團、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、?；⒒酋；?、巰基、烷硫基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；?、芳硫基、雜芳硫基等。
術語“取代基”或“適宜的取代基”指本領域技術人員可以通過例如常規(guī)的試驗來判斷的任何適宜的取代基。適宜取代基的說明性的例子包括羥基、鹵素、氧代基團、烷基、?；?、磺?；?、巰基、烷硫基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基等。
術語“選擇性取代的”用來表示指定的基團是未取代的或被一個或多個適宜的取代基所取代，如果對選擇性的取代基進行了明確指定，則該術語表示該基團是未取代的或被指定的取代基所取代的。正如以上所定義的，各基團均可以是未取代或取代的(即，它們是選擇性取代的)，除非另有說明(例如，指明該基團是未取代的)。
“前藥”是指可以在生理條件下或通過溶劑分解或代謝轉化成具有藥物活性的特定化合物的化合物。
“藥物活性代謝物”是指通過代謝在體內產生的特定化合物的藥理學活性產物。
“溶劑化物”是指指定化合物的可藥用溶劑化物，其保留了該化合物的生物學效力。溶劑化合物的例子包括本發(fā)明化合物與水、異丙醇、乙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺的結合物。
“可藥用鹽”是指保留了指定化合物的游離酸或堿的生物學效力并且在生物學或其它方面沒有不利影響的鹽。可藥用鹽的例子包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。
本發(fā)明還提供了包括本申請中所列的合成步驟之一的合成方法。當一個合成步驟至少是最終合成方法的一部分時，則合成方法包含了該合成步驟。因此，合成方法可以僅有一個合成步驟，或者還含有與之有關的附加合成步驟。該合成方法可以含有很少的附加合成步驟，或者可以含有很多附加的合成步驟。
如果由本發(fā)明的方法制得的式I的抗細小核糖核酸病毒劑是堿，則可以通過本領域已知的任何適宜方法制備所需的鹽，包括將游離堿用無機酸例如鹽酸；氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等處理，或用有機酸例如乙酸；馬來酸；琥珀酸；扁桃酸；富馬酸；丙二酸；丙酮酸；草酸；乙醇酸；水楊酸；吡喃糖基酸，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸；α-羥基酸，例如檸檬酸或酒石酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；芳香族酸，例如苯甲酸或肉桂酸；磺酸，例如對甲苯磺酸或乙磺酸等處理。
如果由本發(fā)明的方法制得的式I的抗細小核糖核酸病毒劑是酸，則可以通過本領域已知的任何適宜方法制備所需的鹽，包括將游離酸用無機或有機堿例如胺(伯、仲或叔)；堿金屬或堿土金屬氫氧化物等處理。適宜的鹽的說明性的例子包括從氨基酸例如甘氨酸和精氨酸；氨；伯、仲和叔胺以及和環(huán)狀的胺例如哌啶、嗎啉和哌嗪衍生的有機鹽；以及從鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰衍生的無機鹽。
當化合物、其鹽或溶劑化物是固體時，本領域技術人員可以理解，本發(fā)明的方法中所用的式I化合物以及中間體、其鹽和溶劑化物可以以不同的晶型存在，所有這些均包括在本發(fā)明和指定的分子式的范圍內。
式I的抗細小核糖核酸病毒劑以及本發(fā)明的方法中所用的中間體可以以單個的立體異構體、消旋體和/或旋光對映體的混合物和/或非對映體的形式存在。所有這些單個的立體異構體、消旋體及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內。但是，優(yōu)選本發(fā)明的方法中所用的中間體化合物是光學純的形式。
本領域技術人員通?？梢岳斫猓鈱W純的化合物是對映體純的化合物。本文所用的術語“光學純”是指化合物含有至少足夠量的單個對映體以得到具有所需的藥理學活性的化合物。優(yōu)選“光學純”是指化合物含有至少90％的單個異構體(80％對映體過量(以下稱為“e.e.”))，更優(yōu)選至少95％(90％e.e.)，仍更優(yōu)選至少97.5％(95％e.e.)，首選至少99％(98％e.e.)。優(yōu)選由本發(fā)明的方法形成的式I的抗細小核糖核酸病毒劑是光學純的。
本發(fā)明涉及制備式I的抗細小核糖核酸病毒劑的方法 其中R1是H、F、烷基、OH、SH或O-烷基；R2和R3彼此獨立地是H； 其中n是0至5的整數，A1是CH或N，A2和各A3彼此獨立地選自C(R41)(R41)、N(R41)、S、S(O)、S(O)2和O，A4是NH或NR41，其中各R41彼此獨立地是H或低級烷基，條件是在上述由A1、A2、(A3)n、A4和C＝O形成的環(huán)中至多有兩個連續(xù)的雜原子，并且R2和R3中至少有一個是 R4是 R5和R6彼此獨立地是H、F、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R7和R8彼此獨立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18，其中R17、R18和R19彼此獨立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或?；?，條件是R7和R8中至少有一個是烷基、芳基、雜芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18；R9是含有1至3個選自O、N和S的雜原子的5元雜環(huán)；Z和Z1彼此獨立地是H、F、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R21、-CO2R21、CN、-C(O)NR21R22、-C(O)NR21OR22、-C(S)R21、-C(S)NR21R22、-NO2、-SOR21、-SO2R21、-SO2NR21R22、-SO(NR21)(OR22)、-SONR21、-SO3R21、-PO(OR21)2、-PO(R21)(R22)、-PO(NR21R22)(OR23)、-PO(NR21R22)(NR23R24)、-C(O)NR21NR22R23或-C(S)NR21NR22R23，其中R21、R22、R23和R24彼此獨立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、?；蛄虼；?，或者其中R21、R22、R23和R24中的任意兩個與它們所結合的原子合在一起形成雜環(huán)烷基，條件是Z和Z1不同時為H；或者Z1和R1與它們所結合的原子合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z1和R1如上所定義，但不包括不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分；或者Z和Z1與它們所結合的原子合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z和Z1如上所定義，但不包括不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分。
本發(fā)明公開了式I化合物可以通過將式II化合物和式III化合物進行形成酰胺的反應來制備 形成酰胺的反應可以通過任何適宜的方法、試劑和反應條件來完成。優(yōu)選可以采用’354申請中所公開的各種方法。例如，可將式II化合物與式III化合物在HATU、DIPEA、CH3CN和H2O的存在下反應生成所需的式I化合物?？梢圆捎萌魏芜m宜的純化方法來進一步純化式I化合物。
更優(yōu)選通過包括如下步驟的酰胺形成反應來制備式I化合物(a)將式II化合物與式IIIA化合物在N-甲基嗎啉的存在下反應形成反應混合物；然后 (b)向反應混合物中加入式Lv-X的化合物形成式I化合物，其中X是任何適宜的鹵化物。
優(yōu)選地，采用更優(yōu)選的酰胺形成反應的制備式I化合物的方法，采用以下公開的某些或全部試劑和反應條件。因此，優(yōu)選將式II化合物和式IIIA化合物在任何適宜的容器中在DMF中混合。適宜的容器優(yōu)選是單頸燒瓶，然后將其用任何適宜的隔膜覆蓋并用溫度探針覆蓋。在向反應混合物中加入N-甲基嗎啉之前，用氮氣將適宜的容器凈化。更優(yōu)選將N-甲基嗎啉通過注射器一次性加入并將反應混合物冷卻至約-5℃至5℃。更優(yōu)選將反應混合物冷卻至約0℃。然后向反應混合物中加入式Lv-X化合物的溶液。更優(yōu)選式Lv-X化合物的溶液是式Lv-X化合物的DMF溶液。仍更優(yōu)選式Lv-X化合物是CDMT。將式Lv-X化合物的溶液通過任何適宜的方法加入到反應混合物中以使反應混合物保持在恒定的溫度。例如，可以將式Lv-X化合物的溶液用注射器滴加到反應混合物中。在式Lv-X化合物加料結束后，將反應混合物升溫至約室溫。通過薄層色譜(以下稱為”TLC)監(jiān)測式II化合物的消失來監(jiān)測反應的進程。當反應至少是基本結束時，可以通過向反應混合物中緩慢加入水形成漿液使式I化合物從溶液中析出沉淀。然后可以通過本領域技術人員已知的任何適宜方法從漿液中分離出式I化合物。例如，可以通過過濾從漿液中分離出式I化合物。可以采用本領域技術人員已知的任何適宜的純化方法來純化式I化合物。更優(yōu)選將式I化合物通過重結晶進行純化。
本發(fā)明還公開了合成式III化合物及其酸加成鹽的兩種方法。在這兩種方法中，第二種方法是目前優(yōu)選的方法，因為該方法在工業(yè)規(guī)模上可以產生更大的成本有效性。
在這兩種方法中，第一種方法是從式V化合物制備式IV化合物及其酸加成鹽。 本領域技術人員可以看出，式IV化合物是式III化合物的亞屬。
式V化合物可以從市售的N-Boc L谷氨酸γ-芐酯制備?？梢圆捎萌魏芜m宜的方法來制備式V化合物。優(yōu)選采用美國專利申請?zhí)?8/991,739中公開的方法。美國專利申請?zhí)?8/991,739全文引入本文作為參考。
本發(fā)明的方法包括如下步驟(a)將式V化合物用雙(三甲基硅烷基)氨基化物和溴乙腈進行氰基甲基化生成式VI化合物； (b)將式VI化合物依次進行還原、環(huán)化和脫保護生成式VII化合物；然后 (c)通過將化合物與SO3-吡啶復合物反應將式VII化合物氧化和烯化生成反應混合物，然后將反應混合物與式VIII的正膦反應。 如上所述，根據本發(fā)明，從N-Boc谷氨酸γ-芐酯制備式V化合物可以通過本領域已知的任何適宜的方法來進行。
此外，式V化合物的氰基甲基化可以用任何適宜的方法、試劑和反應條件來完成。優(yōu)選以下所公開的方法并且使用全部或某些試劑或反應條件。因此，優(yōu)選將式V化合物在氮氣氛下用至少5個小時的時間于-70℃下滴加到攪拌中的NaHMDS的THF溶液中，然后與溴乙腈混合。
按照該方法將式V化合物用雙(三甲基硅烷基)氨基化物和溴乙腈氰基甲基化可以以5∶1的比例生成式VI化合物及其差向異構體。但是，該化合物可以通過任何適宜的方法純化。優(yōu)選將式VI化合物通過過濾然后在研磨后進行色譜分離來純化。在這些優(yōu)選的條件下，可以以60％的總收率得到非對映體純度＞99％的式VI化合物。
將式VI化合物轉化成式VII化合物的步驟(b)的三步還原、環(huán)化和脫保護反應可以用任何適宜的試劑和反應條件來完成。優(yōu)選采用以下公開的方法，使用全部或某些試劑和反應條件。因此，優(yōu)選通過向式VI化合物的四氫呋喃/甲醇溶液中加入氯化鈷(II)六水合物將式VI化合物還原。將所得溶液冷卻至0℃，然后在至少7小時的時間內分批加入硼氫化鈉。然后向粗產物的甲醇溶液中加入對甲苯磺酸一水合物并在室溫下反應至少約18小時。除去溶劑后，將殘余物溶于乙酸乙酯并洗滌?？梢允褂萌魏芜m宜的洗滌試劑。優(yōu)選的洗滌試劑是飽和碳酸氫鈉。然后向粗產物中加入甲醇的水溶液。更優(yōu)選使用2.5％的甲醇溶液?？梢酝ㄟ^任何適宜的方法從溶液中分離出粗產物。例如，可以通過過濾并將濾液在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮分離出粗產物。然后將產物溶于乙酸乙酯，干燥，過濾然后濃縮得到式VII化合物的粗品。更優(yōu)選將產物用硫酸鎂干燥。粗品式VII化合物可以通過任何適宜的純化方法進一步純化。更優(yōu)選將式VII的粗品化合物通過用1∶1乙酸乙酯和己烷研磨進行純化。
如果采用以上公開的優(yōu)選的三步還原、環(huán)化和脫保護反應，可以以至少約95％的總收率得到純凈的式VII化合物。
在采用SO3-吡啶復合物和式VIII的正膦將式VIII化合物氧化和烯化生成式IV的反應中，可以采用任何適宜的方法、試劑和反應條件。優(yōu)選采用以下公開的方法和全部或某些試劑和反應條件。因此，優(yōu)選將三乙胺加入到式VIII化合物和甲基亞砜的溶液中。將所得溶液冷卻至約5℃，然后加入三氧化硫-吡啶復合物。將反應液于大約5℃下攪拌至少約15分鐘。移走用于將溶液冷卻至約5℃的冷卻浴后，將反應液繼續(xù)攪拌至少約1小時。然后加入(乙氧羰基亞甲基三苯基)-正膦并將反應混合物在室溫下攪拌至少約3小時。然后，用乙酸乙酯終止反應并萃取。更優(yōu)選通過加入飽和鹽水終止反應。然后將合并的有機相洗滌，干燥，過濾然后濃縮得到粗品式IV化合物。更優(yōu)選將合并的有機相用飽和鹽水洗滌然后用硫酸鎂干燥。
可將式IV化合物通過任何適宜的方法進行純化。優(yōu)選采用色譜純化和研磨的方法。如果采用優(yōu)選的純化方法，可以達到55％至60％的收率。
本發(fā)明所公開的制備式IV化合物及其酸加成鹽的第二種方法包括如下步驟(a)將式IX化合物用溴乙腈進行雙陰離子烷基化反應生成式X化合物； (b)將式X化合物氫化生成式XI的胺； (c)將式XI的胺與Et3N反應生成式XII的內酰胺酯； (d)將式XII的內酰胺酯通過適宜的還原方法還原生成式XIII的化合物； (e)通過將式XIII化合物與式XV化合物反應將其氧化和烯化，生成式XIV化合物；然后 (f)將式XIV化合物轉化成式IV化合物。
此外，本領域技術人員可以理解，以上公開的方法可用于制備式XIV化合物。具體地講，步驟(a)-(e)公開了制備式XIV化合物的方法。
式IX化合物可以通過本領域已知的任何適宜方法進行制備。例如，N-Boc L-(+)-谷氨酸二甲酯可以從市售的L-谷氨酸二甲酯鹽酸鹽或市售的L-谷氨酸5-甲酯按照文獻中的方法制備。參見，例如Shimamoto等，J.Org.Chem.1991，56，4167和Duralski等，Tetrahedron Lett.1998，30，3585。這些參考文獻全文引入本文作為參考。
優(yōu)選地，雙陰離子烷基化反應采用以下公開的方法和全部或某些試劑和反應條件進行制備。因此，優(yōu)選將式IX化合物首先溶于THF形成溶液，然后將其在氬氣氛下于-78℃滴加到攪拌中的LiHMDS的溶液中。將所得混合物于大約-78℃下攪拌2小時，然后在1小時內滴加新蒸餾的溴乙腈。將反應混合物于大約-78℃下繼續(xù)攪拌2小時。然后終止反應。更優(yōu)選通過加入0.5M HCl和H2O終止反應。分出所形成的水層并用甲基叔丁基醚進一步萃取。將合并的有機萃取液洗滌，干燥然后過濾。更優(yōu)選將有機萃取液用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌然后用硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑。
式IX化合物可以通過本領域已知的任何適宜方法氫化成式XI的胺。優(yōu)選在5％Pd/C的存在下進行氫化反應。更優(yōu)選按照以下公開的使用某些或全部試劑和反應條件的方法進行氫化反應。根據該優(yōu)選的氫化方法，將式IX化合物溶于HOAc并和5％Pd/C一起在50psi的氫氣壓力下振搖3天。然后將混合物用硅藻土過濾。然后可以將濾液減壓蒸發(fā)并將殘余物反復從甲基叔丁基醚中蒸發(fā)。
式XI的胺與Et3N的反應可以用任何適宜的條件來完成。優(yōu)選采用以下公開的方法和全部或某些試劑和反應條件。因此，優(yōu)選將式XI的胺溶于1∶1 MeOH/THF混合物，然后向溶液中加入Et3N。將所得混合物于大約45℃下攪拌約10小時或者直至原料消失?？梢酝ㄟ^1HNMR監(jiān)測原料的存在。蒸除溶劑后，加入甲基叔丁基醚。然后濾出沉淀。向用水稀釋的濾液中加入0.5M HCl。分相后，將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相洗滌，干燥，過濾然后濃縮。更優(yōu)選將合并的有機相用鹽水洗滌然后用硫酸鎂干燥?？蓪⒂袡C相在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮。經快速色譜分離得到式XII的內酰胺酯。
可以采用任何適宜的還原方法將式XII的內酰胺酯轉化成式XIII化合物。優(yōu)選使用LiBH4作為還原劑。更優(yōu)選采用以下公開的方法或該方法的一部分，以及任何或全部試劑和反應條件。因此，更優(yōu)選地，將LiBH4加入到攪拌中的式XII內酰胺酯的THF溶液中。將LiBH4分數次在氬氣氛下于0℃加入。將反應混合物于0℃攪拌10分鐘，然后升溫至室溫并繼續(xù)攪拌2小時。然后終止反應。更優(yōu)選通過在冰浴冷卻下滴加0.5M HCl來終止反應。將溶液用乙酸乙酯和H2O稀釋。相分離后，可將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層洗滌，干燥，過濾然后濃縮。更優(yōu)選將合并的有機相用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。可將有機相在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮?？焖偕V分離得到式XII化合物。
可以采用任何適宜的氧化和烯化方法從式XIII化合物制備式XIV化合物。優(yōu)選采用以下公開的方法或該方法的一部分，以及全部或某些試劑和反應條件。因此，根據本發(fā)明，將苯甲酸、(乙氧羰基亞甲基三苯基)正膦和DMSO加入到式XIII化合物的二氯甲烷溶液中。向該溶液中分數次加入Dess-Martin periodinane，然后將反應混合物在室溫下攪拌至少5小時直至式XIII化合物基本消失?？梢酝ㄟ^1H NMR監(jiān)測式XIII化合物的存在。加入飽和碳酸氫鈉溶液，然后將混合物攪拌30分鐘生成沉淀。濾出沉淀，然后將濾液的有機相分離，洗滌然后濃縮得到粗品式XIV化合物。更優(yōu)選將濾液用鹽水洗滌然后在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮?？梢圆捎萌魏芜m宜的方法純化粗品式XIV化合物。更優(yōu)選將粗品式XIV化合物通過快速色譜純化然后溶于乙酸乙酯。然后逐漸向攪拌的溶液中加入過量的己烷生成沉淀。濾出沉淀然后干燥得到式XIV化合物。更優(yōu)選將沉淀在真空烘箱中干燥至少約12小時。
提供以下實施例僅僅是為了說明本發(fā)明，不應將其看作是對所附權利要求所定義的本發(fā)明保護范圍的限定。
將751mg化合物1在單頸圓底燒瓶中溶于DCM(10mL/g的1)然后用隔膜覆蓋。然后將燒瓶用氮氣凈化，然后在將溶液攪拌的同時通過注射器加入1.4mL TFA。用5％MeOH的DCM溶液通過TLC監(jiān)測反應的進程，直至約4小時后原料消失。在壓力＜50mTorr@45℃下真空蒸除溶劑和過量的TFA。將產物化合物1A立即用于下述步驟。
將化合物1A和2在覆蓋有隔膜并且裝有溫度探針的單頸圓底燒瓶中溶于DMF(7mL/g的2)。將燒瓶用氮氣凈化。將所得溶液分成兩份。通過注射器向第一份中加入1.6mL N-甲基嗎啉然后冷卻至0℃±5℃。在第二份溶液中溶解281mg CDMT。然后將該CDMT溶液通過注射器滴加到第一份溶液中，保持反應溫度為0℃±5℃。然后將所得反應混合物升溫至室溫。通過TLC(7∶3∶1己烷∶EtOAc∶IPA)監(jiān)測反應約1小時直至化合物2消失。反應結束后，通過向反應混合物中緩慢加入水使產物AG7088從溶液中析出。將形成的漿液過濾得到＞85％的化合物AG7088的白色顆粒狀結晶，純度＞97％。然后可將該產物通過溶于熱的MeOH∶EtOAc 1∶1中然后緩慢加入己烷(2體積)進行重結晶。
應當理解，以上描述是用于示范和解釋的，其目的是為了說明本發(fā)明及其優(yōu)選的實施方案。通過常規(guī)的實驗，本領域技術人員可確認出可以進行的不背離本發(fā)明精神的明顯的修飾和改變。因此，本發(fā)明不是由以上說明書而是由下列權利要求所定義的。
權利要求
1.合成抗細小核糖核酸病毒的化合物的方法，該方法包括(a)將式V化合物用雙(三甲基硅烷基)氨基化物和溴乙腈進行氰基甲基化生成式VI化合物； (b)將式VI化合物依次進行還原、環(huán)化和脫保護生成式VII化合物；然后 (c)通過將式VII化合物與SO3-吡啶復合物反應將式VII化合物氧化和烯化生成反應混合物，然后將反應混合物與式VIII化合物反應形成式IV化合物 其中R1是H、F、烷基、OH、SH或O-烷基；其中各R41彼此獨立地是H或低級烷基；X是任何適宜的氮保護基。
2.權利要求1的方法，其中的式V化合物是從N-Boc L谷氨酸γ-芐酯制備的。
3.權利要求1的方法，其中X是Boc基團。
4.權利要求1的方法，其中R41是H。
5.權利要求1的方法，其中Z1是H。
6.權利要求1的方法，其中Z是-COOEt。
7.權利要求1所述的合成抗細小核糖核酸病毒的化合物的方法，該方法還包括如下步驟(d)將式IV化合物脫保護生成式IVA化合物 ；和(e)將式II化合物和式IVA化合物進行形成酰胺的反應生成式IA化合物 其中R2和R3彼此獨立地是H； 其中n是0至5的整數，A1是CH或N，A2和各A3彼此獨立地選自C(R41)(R41)、N(R41)、S、S(O)、S(O)2和O，A4是NH或NR41，其中各R41彼此獨立地是H或低級烷基，條件是在上述由A1、A2、(A3)n、A4和C＝O形成的環(huán)中至多有兩個連續(xù)的雜原子，并且R2和R3中至少有一個是 R4是 R5和R6彼此獨立地是H、F、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R7和R8彼此獨立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18，其中R17、R18和R19彼此獨立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或酰基，條件是R7和R8中至少有一個是烷基、芳基、雜芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18；R9是含有1至3個選自O、N和S的雜原子的5元雜環(huán)；Z和Z1彼此獨立地是H、F、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R21、-CO2R21、CN、-C(O)NR21R22、-C(O)NR21OR22、-C(S)R21、-C(S)NR21R22、-NO2、-SOR21、-SO2R21、-SO2NR21R22、-SO(NR21)(OR22)、-SONR21、-SO3R21、-PO(OR21)2、-PO(R21)(R22)、-PO(NR21R22)(OR23)、-PO(NR21R22)(NR23R24)、-C(O)NR21NR22R23或-C(S)NR21NR22R23，其中R21、R22、R23和R24彼此獨立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、?；蛄虼；?，或者其中R21、R22、R23和R24中的任意兩個與它們所結合的原子合在一起形成雜環(huán)烷基，條件是Z和Z1不同時為H；或者Z1和R1與它們所結合的原子合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z1和R1如上所定義，但不包括不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分；或者Z和Z1與它們所結合的原子合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z和Z1如上所定義，但不包括不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分。
8.權利要求7的方法，其中X是Boc基團。
9.權利要求7的方法，其中的化合物IV是
10.權利要求7的方法，其中的式II化合物是
11.權利要求7的方法，其中的式IVA化合物是
12.權利要求7的方法，其中的式IA化合物是
13.合成抗細小核糖核酸病毒的化合物的方法，該方法包括(a)將式IX化合物用溴乙腈進行雙陰離子烷基化反應生成式X化合物； (b)將式X化合物氫化生成式XI的胺； (c)將式XI的化合物與Et3N反應生成式XII的內酰胺酯； (d)將式XII的內酰胺酯進行還原生成式XIII化合物； (e)通過將式XIII化合物與式XV化合物反應將其氧化和烯化生成式XIV化合物 其中各R41彼此獨立地是H或低級烷基；Z和Z1彼此獨立地是H、F、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R21、-CO2R21、CN、-C(O)NR21R22、-C(O)NR21OR22、-C(S)R21、-C(S)NR21R22、-NO2、-SOR21、-SO2R21、-SO2NR21R22、-SO(NR21)(OR22)、-SONR21、-SO3R21、-PO(OR21)2、-PO(R21)(R22)、-PO(NR21R22)(OR23)、-PO(NR21R22)(NR23R24)、-C(O)NR21NR22R23或-C(S)NR21NR22R23，其中R21、R22、R23和R24彼此獨立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、?；蛄虼；?，或者其中R21、R22、R23和R24中的任意兩個與它們所結合的原子合在一起形成雜環(huán)烷基，條件是Z和Z1不同時為H；或者Z和Z1與它們所結合的原子合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z和Z1如上所定義，但不包括不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分；X是任何適宜的氮保護基。
14.權利要求13所述的合成抗細小核糖核酸病毒的化合物的方法，該方法還包括通過將式XIV化合物轉化成式IV化合物來制備式IV化合物 其中R1是H、F、烷基、OH、SH或O-烷基。
15.權利要求14所述的合成抗細小核糖核酸病毒的化合物的方法，該方法還包括步驟A將式IV化合物脫保護生成式IVA化合物 和步驟B將式II化合物和式IVA化合物進行形成酰胺的反應生成式IA化合物 其中R2和R3彼此獨立地是H； 其中n是0至5的整數，A1是CH或N，A2和各A3彼此獨立地選自C(R41)(R41)、N(R41)、S、S(O)、S(O)2和O，A4是NH或NR41，其中各R41彼此獨立地是H或低級烷基，條件是在上述由A1、A2、(A3)n、A4和C＝O形成的環(huán)中至多有兩個連續(xù)的雜原子，并且R2和R3中至少有一個是 R4是 R5和R6彼此獨立地是H、F、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R7和R8彼此獨立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18，其中R17、R18和R19彼此獨立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或?；?，條件是R7和R8中至少有一個是烷基、芳基、雜芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18；R9是含有1至3個選自O、N和S的雜原子的5元雜環(huán)；Z和Z1彼此獨立地是H、F、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R21、-CO2R21、CN、-C(O)NR21R22、-C(O)NR21OR22、-C(S)R21、-C(S)NR21R22、-NO2、-SOR21、-SO2R21、-SO2NR21R22、-SO(NR21)(OR22)、-SONR21、-SO3R21、-PO(OR21)2、-PO(R21)(R22)、-PO(NR21R22)(OR23)、-PO(NR21R22)(NR23R24)、-C(O)NR21NR22R23或-C(S)NR21NR22R23，其中R21、R22、R23和R24彼此獨立地是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、酰基或硫代?；蛘咂渲蠷21、R22、R23和R24中的任意兩個與它們所結合的原子合在一起形成雜環(huán)烷基，條件是Z和Z1不同時為H；或者Z1和R1與它們所結合的原子合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z1和R1如上所定義，但不包括不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分；或者Z和Z1與它們所結合的原子合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z和Z1如上所定義，但不包括不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分。
16.權利要求13的方法，其中X是Boc基團。
17.權利要求13的方法，其中R41是H。
18.權利要求13的方法，其中Z1是H。
19.權利要求13的方法，其中Z是-COOEt。
20.權利要求14的方法，其中R1是H。
21.合成式IA’化合物及其酸加成鹽的方法 包括如下步驟步驟A制備式IV’化合物 包括(a)用雙(三甲基硅烷基)氨基化物和溴乙腈進行式V’化合物的氰基甲基化反應生成式VI’化合物； (b)將式VI’化合物依次進行還原、環(huán)化和脫保護生成式VII’化合物；然后 (c)通過將化合物與SO3-吡啶復合物反應，然后將形成的反應混合物與Ph3P＝CHCO2Et反應將式VII化合物氧化和烯化；步驟B將式IV化合物脫保護生成式IVA’化合物 步驟C將式II’化合物和式IVA’化合物進行形成酰胺的反應；
22.權利要求21的方法，其中的式V化合物是從N-Boc L谷氨酸γ-芐酯制備的。
23.合成抗細小核糖核酸病毒的化合物的方法，包括(a)將式IX’化合物用溴乙腈進行雙陰離子烷基化反應制備式X’化合物； (b)將式X’化合物氫化生成式XI’的胺； (c)將式XI’化合物與Et3N反應生成式XII’的內酰胺酯； (d)將式XII’的內酰胺酯還原生成式XIII’化合物 (e)將式XIII’化合物通過與Ph3P＝CHCO2Et反應進行氧化和烯化生成式XIV’化合物；
24.權利要求23所述的合成抗細小核糖核酸病毒的化合物的方法，該方法還包括將式XIV’化合物轉化成式IV’化合物；
25.權利要求24所述的合成抗細小核糖核酸病毒的化合物的方法，該方法還包括步驟A將式IV’化合物脫保護生成式IVA’化合物 和步驟C將式II’化合物和式IVA’化合物進行形成酰胺的反應。
全文摘要
本發(fā)明公開了制備式(I)的鼻病毒蛋白酶抑制劑的有效的合成路線以及用于該合成路線的關鍵中間體。這些式(I)化合物以及含有這些化合物的藥物組合物適用于對感染有一種或多種細小核糖核酸病毒的患者或宿主進行治療。
文檔編號C07D207/26GK1374947SQ00811877
公開日2002年10月16日 申請日期2000年8月23日 優(yōu)先權日1999年8月24日
發(fā)明者田清平, N·K·奈亞, S·巴布, 陶軍華, T·J·莫蘭, R·小達尼諾, L·J·小米徹爾, T·P·雷馬楚克, M·J·梅爾尼克, S·L·本德 申請人:阿古龍制藥有限公司