本發(fā)明涉及ozenoxacin中間體的新合成方法。
背景技術(shù)：
ozenoxacin是一種用于治療淺表皮膚感染和伴有膿性炎癥痤瘡的喹諾酮類藥物。ozenoxacin以dna解旋酶和dna拓?fù)洚悩?gòu)酶iv為靶標(biāo)，抑制dna合成，誘導(dǎo)細(xì)菌細(xì)胞死亡。該藥對革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌均有活性，包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌。
專利wo9951588報道了ozenoxacin的合成。其中，對于關(guān)鍵中間體1的合成，專利使用的方法如下：
此合成工藝使用stille反應(yīng)，首先將吡啶溴化物(2)轉(zhuǎn)化為錫試劑，然后與溴代喹啉酮(4)偶聯(lián)生成關(guān)鍵中間體(1)。此策略使用了高毒性的錫試劑，對原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)和質(zhì)量控制提出了很高挑戰(zhàn)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所用的策略是，通過分析suzuki反應(yīng)的兩個砌塊分子的電子云密度確定反應(yīng)順序。首先將吡啶溴化物(2)在安全且溫和的miyaura反應(yīng)條件下制成硼酸頻哪醇酯(3)。反應(yīng)結(jié)束后，化合物(3)可分離，也可不經(jīng)分離，在一釜中直接加入溴代喹啉酮(4)和第二批鈀源或不加入第二批鈀源，并通過調(diào)控堿的強(qiáng)度控制一釜中miyaura和suzuki反應(yīng)順次發(fā)生，最大限度地降低了自身偶聯(lián)產(chǎn)物的形成。
由于miyaura和suzuki反應(yīng)使用相近的反應(yīng)條件和相同的pd源，減少了原材料和試劑的種類，利于生產(chǎn)時對物料的質(zhì)量控制。且由于反應(yīng)條件近似，生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)備控制更加簡便，利于小試、中試和大生產(chǎn)的銜接。
我們發(fā)現(xiàn)miyaura反應(yīng)后，經(jīng)簡單后處理后的硼酸頻哪醇酯(3)與柱層析后的(3)在后續(xù)suzuki反應(yīng)中的表現(xiàn)無顯著差異，亦即粗品硼酸酯的純度也可以保證后續(xù)suzuki反應(yīng)不受不利影響。因此，我們開始探索在一釜中合成硼酸酯并繼續(xù)suzuki反應(yīng)的可能性，結(jié)果令人滿意。在確定一釜法的策略可以成功后，我們對反應(yīng)條件進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)化，首先將pd催化劑的載量從10％降低到5％，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)不受影響，收率幾乎不變。隨后，我們分析，根據(jù)反應(yīng)機(jī)理，pd在反應(yīng)過程中是循環(huán)的，只要反應(yīng)條件控制到位，pd試劑的活性不會由大幅度的降低?；谶@點推測，我們略去了在suzuki反應(yīng)前補加pd源的步驟，僅使用miyaura反應(yīng)中加入的pd源，供兩步反應(yīng)使用，結(jié)果同樣令人滿意。最后一釜法、5％pd試劑載量、單次加入pd源的工藝，以75.9％的收率得到目標(biāo)中間體。
綜上所述，本發(fā)明所用的條件較已有文獻(xiàn)報道的方法操作更加簡單，物料消耗更少，且環(huán)境友好。采用一釜法合成工藝，簡化了操作；使用常規(guī)pd試劑降低了成本、增加工藝耐用性。以上優(yōu)勢使本發(fā)明的工藝更適于工業(yè)大生產(chǎn)，保證ozenoxacin生產(chǎn)原料的質(zhì)量和持續(xù)供應(yīng)。
縮寫列表
pd(pph3)2cl2二(三苯基膦)二氯化鈀
pd(dppf)cl2·ch2cl21，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(ii)二氯甲烷復(fù)合物
具體實施方式
實施例1：1-環(huán)丙基-8-甲基-7-(5-甲基-6-(n-甲基乙酰氨基)吡啶-3-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(化合物1)的合成
步驟1：n-甲基n-(3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物3)的合成
將化合物2(2.4g，10mmol)、醋酸鉀(2.9g，30mmol)和頻哪醇聯(lián)硼(2.5g，10mmol)置于250ml三口瓶中，加入1，4-二氧六環(huán)(70ml)和pd(dppf)cl2·ch2cl2(400mg，0.5mmol)。氮氣保護(hù)后，加熱至80℃，反應(yīng)3小時。液質(zhì)聯(lián)用檢測確定化合物2完全轉(zhuǎn)化為化合物3后，將反應(yīng)體系溫度降至室溫，過濾，濾液蒸干。加入50ml水，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗(200mlx1)，無水硫酸鈉干燥。抽濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸干。粗品用閃式柱層析純化(固定相為200-300目柱層析硅膠，流動相為甲醇/二氯甲烷＝1/100)，得化合物3(2.56g，88.4％)，淺黃色固體。
步驟2：1-環(huán)丙基-8-甲基-7-(5-甲基-6-(n-甲基乙酰氨基)吡啶-3-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(化合物1)的合成
將化合物3(1.16g，4mmol)和pd(dppf)cl2·ch2cl2(163mg，0.2mmol)、碳酸鉀(1.66g，12mmol)、化合物4(1.40g，4mmol)置于1，4-二氧六環(huán)(20ml)和水(5ml)的混合溶劑中，氮氣保護(hù)，80攝氏度反應(yīng)12小時。lcms確定反應(yīng)達(dá)到終點，降溫，過濾，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至1，4-二氧六環(huán)除去。加入50ml水，用二氯甲烷萃取(50mlx2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。抽濾，濾除干燥劑，粗品用閃式柱層析純化(流動相為甲醇/二氯甲烷＝1/50)，得化合物1(1.55g，89.4％)，淺黃色固體。兩步收率79.0％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.74(s，1h)，8.51-8.21(m，2h)，7.70(d，1h)，7.31(d，1h)，4.39(q，2h)，4.11-3.88(m，1h)，3.29(s，3h)，2.65(s，3h)，2.37(s，3h)，1.90(s，3h)，0.82-1.58(m，7h).lcms(esi+)，433.3(m+h)+.
實施例2：1-環(huán)丙基-8-甲基-7-(5-甲基-6-(n-甲基乙酰氨基)吡啶-3-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(化合物1)的合成
步驟1：n-甲基-n-(3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物3)的合成
將化合物2(2.4g，10mmol)、醋酸鉀(2.9g，30mmol)和頻哪醇聯(lián)硼(2.5g，10mmol)置于250ml三口瓶中，加入1，4-二氧六環(huán)(70ml)和pd(dppf)cl2·ch2cl2(400mg，0.5mmol)。氮氣保護(hù)后，加熱至80℃，反應(yīng)3小時。液質(zhì)聯(lián)用檢測確定化合物2完全轉(zhuǎn)化為化合物3后，將反應(yīng)體系溫度降至室溫，過濾，濾液蒸干。加入50ml水，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗(200mlx1)，無水硫酸鈉干燥。抽濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸干。得化合物3(2.61g，90.1％)，淺黃色固體。
步驟2：1-環(huán)丙基-8-甲基-7-(5-甲基-6-(n-甲基乙酰氨基)吡啶-3-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(化合物1)的合成
將化合物3粗品(1.16g，4mmol)和pd(dppf)cl2·ch2cl2(163mg，0.2mmol)、碳酸鉀(1.66g，12mmol)、化合物4(1.40g，4mmol)置于1，4-二氧六環(huán)(20ml)和水(5ml)的混合溶劑中，氮氣保護(hù)，80攝氏度反應(yīng)12小時。lcms確定反應(yīng)達(dá)到終點，降溫，過濾，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至1，4-二氧六環(huán)除去。加入50ml水，用二氯甲烷萃取(50mlx2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。抽濾，濾除干燥劑，粗品用柱層析純化(固定相為100-200目柱層析硅膠，流動相為甲醇/二氯甲烷＝1/50)，得化合物1(1.49g，85.9％)，淺黃色固體。兩步收率77.4％。
實施例3：1-環(huán)丙基-8-甲基-7-(5-甲基-6-(n-甲基乙酰氨基)吡啶-3-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(化合物1)的合成
將化合物2(2.43g，10mmol)、醋酸鉀(2.9g，30mmol)和頻哪醇聯(lián)硼(2.54g，10mmol)置于500ml三口瓶中，加入1，4-二氧六環(huán)(70ml)和pd(dppf)cl2·ch2cl2(400mg，0.5mmol)。氮氣保護(hù)后，加熱至80℃，反應(yīng)3小時。液質(zhì)聯(lián)用檢測確定化合物2完全轉(zhuǎn)化為化合物3后，加入化合物4(3.15g，9mmol)、pd(dppf)cl2·ch2cl2(400mg，0.5mmol)、碳酸鉀(3.45g，25mmol)和水(20ml)，重新氮氣保護(hù)，加熱至80℃反應(yīng)12小時。lcms確定反應(yīng)完全。抽濾，濾除固體物質(zhì)，所得濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸除1，4-二氧六環(huán)，然后用二氯甲烷萃取(100mlx2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。抽濾，濾除干燥劑，粗品用閃式柱層析純化(固定相為硅膠，流動相為甲醇/二氯甲烷＝1/50)，得化合物1(3.29g，76.0％)，淺黃色固體。
實施例4：1-環(huán)丙基-8-甲基-7-(5-甲基-6-(n-甲基乙酰氨基)吡啶-3-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(化合物1)的合成
將化合物2(120g，0.5mol)、醋酸鉀(145g，0.5mol)和頻哪醇聯(lián)硼(127g，0.5mol)置于10l四口瓶中，加入1，4-二氧六環(huán)(3l)和pd(dppf)cl2·ch2cl2(40.7g，50mmol)。氮氣保護(hù)后，加熱至80℃，反應(yīng)3小時。液質(zhì)聯(lián)用檢測確定化合物2完全轉(zhuǎn)化為化合物3后，加入化合物4(146g，0.45mol)、碳酸鉀(173g，1.2mol)和水(1l)，重新氮氣保護(hù)，加熱至80℃反應(yīng)12小時。lcms確定反應(yīng)完全。抽濾，濾除固體物質(zhì)，所得濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸除1，4-二氧六環(huán)，向水相中加入500ml乙醇，打漿過夜。抽濾，濾餅用冷乙醇洗，減壓干燥4小時。粗品置于乙酸乙酯中，加熱回流，保持5分鐘，熱濾。然后降至室溫，打漿過夜，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗，得化合物1(163g，75.4％)，淺黃色固體。
實施例5：1-環(huán)丙基-8-甲基-7-(5-甲基-6-(n-甲基乙酰氨基)吡啶-3-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(化合物1)的合成
將化合物2(120g，0.5mol)、醋酸鉀(145g，0.5mol)和頻哪醇聯(lián)硼(127g，0.5mol)置于10l四口瓶中，加入1，4-二氧六環(huán)(3l)和pd(dppf)cl2·ch2cl2(20.3g，25mmol)。氮氣保護(hù)后，加熱至80℃，反應(yīng)3小時。液質(zhì)聯(lián)用檢測確定化合物2完全轉(zhuǎn)化為化合物3后，加入化合物4(146g，0.45mol)、碳酸鉀(173g，1.2mol)和水(1l)，重新氮氣保護(hù)，加熱至80℃反應(yīng)12小時。lcms確定反應(yīng)完全。抽濾，濾除固體物質(zhì)，所得濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸除1，4-二氧六環(huán)，向水相中加入500ml乙醇，打漿過夜。抽濾，濾餅用冷乙醇洗，減壓干燥4小時。粗品置于乙酸乙酯中，加熱回流，保持5分鐘，熱濾。然后降至室溫，打漿過夜，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗，得化合物1(164.3g，75.9％)，淺黃色固體。