專利名稱：一種喹諾酮類抗生素的注射制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種喹諾酮類抗生素的注射制劑。
背景技術(shù)：
至60年代第一個(gè)喹諾酮類合成抗生素上市以來，此類藥物得到了迅速的發(fā)展。但是隨著氟喹諾酮類藥物日益廣泛的應(yīng)用，某些細(xì)菌如金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌等對以環(huán)丙沙星為首的現(xiàn)有品種產(chǎn)生了耐藥性。另外，部分喹諾酮品種存在較嚴(yán)重的副作用，因此，較早的第二代乃至第三代喹諾酮類抗生素在臨床上的應(yīng)用已經(jīng)開始受到限制。

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述問題，本發(fā)明提供一種以左旋氧氟沙星為基礎(chǔ)，通過增加氨基基團(tuán)而獲得的喹諾酮類抗生素的注射制劑。
為將該喹諾酮類抗生素制成方便臨床使用的注射制劑，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種喹諾酮類抗生素的注射制劑，其包含如下結(jié)構(gòu)式所示的化合物或其鹽或它們的水合物。化學(xué)名稱為(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸。將該抗生素加注射用水和附加劑可以制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液；將該抗生素加注射用水和附加劑可以制成供臨用前配成溶液的濃溶液；將該抗生素加注射用水和附加劑經(jīng)冷凍干燥技術(shù)可以制成供臨用前配成溶液的無菌粉末。
結(jié)構(gòu)式 分子式為C18H21FN4O4分子量為376.38該喹諾酮類抗生素注射制劑其治療用的單劑量為20mg-1000mg。其中供注入體內(nèi)的滅菌溶液所用的附加劑為pH調(diào)節(jié)劑和等張調(diào)節(jié)劑；供臨用前配成溶液的濃溶液所用的附加劑為惰性氣體和pH調(diào)節(jié)劑；供臨用前配成溶液的無菌粉末所用的附加劑為pH調(diào)節(jié)劑和填充支架劑。所述附加劑還可包括抗氧劑或者金屬絡(luò)合劑。
pH調(diào)節(jié)劑為甲磺酸、馬來酸、鹽酸、碳酸氫鈉、磷酸鹽、醋酸及其鹽、枸椽酸及其鹽或者氨基酸及其鹽、氫氧化鈉等；等張調(diào)節(jié)劑為(w/v)葡萄糖5％、氯化鈉0.9％、甘油2.25％或者硫酸鈉1.6％等；填充支架劑用量占總重的0-70％，填充支架劑為半胱氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、水解明膠、甘氨酸、山梨醇、乳糖酸鈣、牛血清白蛋白、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或乳糖與甘露醇1∶1混合物或者水解明膠與甘露醇混合物等；抗氧劑為(w/v)焦亞硫酸鉀鹽或鈉鹽0.01-0.1％、亞硫酸鹽0.01-0.5％、亞硫酸氫鈉0.01-0.5％、硫代硫酸鈉0.01-0.5％、甲醛合次硫酸氫鈉0.1-0.2％、硫脲0.05-0.1％、抗壞血酸0.05-0.2％、硫代甘油0.1-0.5％、谷胱甘肽0.01-0.2％、丙氨酸0.01-0.5％、半胱氨酸0.01-0.5％、沒食子酸及其丙酯或者辛酯0.01-0.1％、叔丁基對羥基茴香醚0.01-0.1％、二叔丁對甲酚0.01-0.5％、生育酚α、β、γ 0.01-0.1％、去甲二氫愈創(chuàng)木酸0.01-0.5％或者抗壞血酸棕桐酸酯0.01-0.5％等；金屬絡(luò)合劑為乙二胺四乙酸二鈉0.01-0.5％、乙二胺四乙酸二鈉鈣0.01-0.5％或其二羧酸化合物等。
與其它喹諾酮類抗生素類似，本品的主要作用機(jī)理是通過抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶(細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶)的活性，阻礙細(xì)菌DNA的復(fù)制而達(dá)到抗菌作用。
本品具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)的特點(diǎn)，對大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌，如大腸埃希菌、克雷白菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、志賀菌屬、沙門氏菌屬、枸櫞酸桿菌、不動桿菌屬以及銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、淋球菌等革蘭氏陰性細(xì)菌有較強(qiáng)的抗菌活性。對部分甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、溶血性鏈球菌等革蘭氏陽性菌和軍團(tuán)菌也有良好的抗菌作用。
大鼠連續(xù)4周經(jīng)口給予本品劑量分別為50、200、800mg/kg，僅見800mg/kg用藥組動物出現(xiàn)中性白細(xì)胞/減少和骨髓M/E的上升；病理組織學(xué)可見肢關(guān)節(jié)表面出現(xiàn)輕度變性。獼猴經(jīng)口給藥26周，在10、25、50mg/kg劑量下均未出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)。
幼年和3～4w齡大鼠、4mo齡獵兔犬經(jīng)口給藥7天，大鼠在200mg/kg以上、獵兔犬在10mg/kg以上劑量時(shí)，出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨病變，并在幼、年輕獵兔犬中易發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)毒性。但18mo齡犬靜脈注射14天，20mg/kg劑量時(shí)未出現(xiàn)關(guān)節(jié)毒性。
大鼠妊娠前、妊娠初期經(jīng)口給藥劑量達(dá)200mg/kg時(shí)，對雌、雄動物的生殖能力和胎兒均未見影響。大鼠在器官形成期給藥，劑量達(dá)90mg/kg時(shí)，對胎兒和新生兒均無明顯影響。家兔經(jīng)口給藥50mg/kg時(shí)，未出現(xiàn)胚胎、胎兒致死以及胎兒生長遲緩作用，也未出現(xiàn)致畸作用。大鼠圍產(chǎn)期、授乳期經(jīng)口給藥達(dá)200mg/kg時(shí)，對動物的分娩、授乳以及出生兒均未見明顯影響。
采用長波長紫外線(320～400nm)照射，以小鼠耳廓厚度變化為指標(biāo)進(jìn)行了光毒性研究，結(jié)果經(jīng)口給藥劑量達(dá)150mg/kg時(shí)，未見明顯異常變化。
本發(fā)明所使用的喹諾酮類抗生素是在左旋氧氟沙星的基礎(chǔ)上，通過結(jié)構(gòu)改造而獲得的，該抗生素的藥效學(xué)活性與左旋氧氟沙星類似。
通過制備喹諾酮類抗生素注射制劑，我們獲得了一種治療細(xì)菌感染的抗生素新藥，制劑研究的結(jié)果表明，該藥且具有抗菌譜廣、毒副作用低等優(yōu)點(diǎn)，又因?yàn)檫@是一種新合成的化合物，該藥的耐藥情況將好于現(xiàn)有喹諾酮品種，能滿足臨床用藥需求，可以達(dá)到安全、有效、起效迅速、作用可靠的治療目的。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一以如下重量配比的原輔料制成供臨用前配成溶液的濃溶液

實(shí)施例二以如下重量配比的原輔料制成供臨用前配成溶液的濃溶液

以上實(shí)例樣品制備過程如下1、配液按重量配比取喹諾酮類抗生素，加注射用水(60℃左右)至全量，攪拌使溶解，用0.1mol/L鹽酸調(diào)pH至4.0左右。加0.2％活性炭，保溫?cái)嚢?0分鐘。0.45μm微孔濾膜除去活性炭，取粗濾液，測定溶液的pH值及含量合格后將粗濾液經(jīng)孔徑為0.22μm的微孔濾膜精濾。
2、灌封將精濾液灌封至5ml至20ml安瓿中，同時(shí)充入氮?dú)狻?br> 3、滅菌將灌封好的安瓿置消毒柜內(nèi)，流通蒸汽100℃，滅菌30min，并用色水檢驗(yàn)漏封安瓿。
4、燈檢、包裝，全檢后即得成品。
實(shí)施例三以如下重量配比的原輔料制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液

實(shí)施例四以如下重量配比的原輔料制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液

實(shí)施例五以如下重量配比的原輔料制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液

實(shí)施例六以如下重量配比的原輔料制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液

以上實(shí)例樣品制備過程如下1、配液按重量配比取氯化鈉和/或葡萄糖，用總配液量70％的注射用水在濃配缸內(nèi)溶解(60℃左右)，加入喹諾酮類抗生素，攪拌，使藥物全部溶解。用0.1mol/L鹽酸調(diào)pH至4.5左右。加0.05％活性炭，保溫?cái)嚢?0分鐘。0.45μm微孔濾膜抽濾，除去活性炭，濾液進(jìn)稀配缸，再用注射用水沖洗濃配缸，并經(jīng)0.45μm微孔濾膜抽濾，濾液一并進(jìn)入稀配缸，并加注射用水至全量。攪拌均勻后在精濾系統(tǒng)(0.22μm微孔濾膜)循環(huán)。
2、灌封檢測稀配缸溶液pH值、氯化鈉和/或葡萄糖以及喹諾酮類抗生素的含量合格后，將溶液經(jīng)0.22μm微孔濾膜微孔濾膜精濾后灌裝，每瓶裝100ml-200ml，加丁基膠塞，軋蓋。
3、滅菌將灌封好的輸液瓶置消毒柜內(nèi)，105℃，30min濕熱滅菌，并用色水檢漏。
4、燈檢、包裝，全檢后即得成品。
實(shí)施例七

以上實(shí)例樣品制備過程如下1、配液按重量配比取喹諾酮類抗生素，加注射用水(60℃左右)至全量，攪拌使溶解，用0.1mol/L鹽酸調(diào)pH至4.0左右。加0.1％活性炭，保溫?cái)嚢?0分鐘。0.45μm微孔濾膜抽濾，除去活性炭，測定溶液的pH值及含量合格后將粗濾液經(jīng)孔徑為0.22μm的微孔濾膜精濾。
2、灌封將精濾液灌裝至西林瓶，每瓶約裝2.5ml。
3、冷凍干燥半加塞后，將西林瓶送入凍干箱內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，在保溫干燥一段時(shí)間后整個(gè)凍干過程即告結(jié)束，立即壓塞、扎蓋。
4、燈檢、包裝，全檢后即得成品。
權(quán)利要求
1.一種喹諾酮類抗生素的注射制劑，其包含如下結(jié)構(gòu)式所示的一種喹諾酮類抗生素、其鹽或它們的水合物；化學(xué)名稱為(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸；將該抗生素加注射用水和附加劑可以制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液；或者將該抗生素加注射用水和附加劑制成供臨用前配成溶液的濃溶液；或者將該抗生素加注射用水和附加劑經(jīng)冷凍干燥技術(shù)制成供臨用前配成溶液的無菌粉末。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹諾酮類抗生素的注射制劑，其特征在于制劑中喹諾酮類抗生素的含量為每劑量20-1000mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹諾酮類抗生素的注射制劑，其特征在于供注入體內(nèi)的滅菌溶液所用的附加劑為pH調(diào)節(jié)劑和等張調(diào)節(jié)劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹諾酮類抗生素的注射制劑，其特征在于供臨用前配成溶液的濃溶液所用的附加劑為惰性氣體和pH調(diào)節(jié)劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹諾酮類抗生素的注射制劑，其特征在于供臨用前配成溶液的無菌粉末所用的附加劑為pH調(diào)節(jié)劑和填充支架劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求3、4或者5所述的喹諾酮類抗生素的注射制劑，其特征在于所述附加劑還可包括抗氧劑或者金屬絡(luò)合劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的喹諾酮類抗生素的注射制劑，其特征在于抗氧劑為(w/v)焦亞硫酸鉀鹽或鈉鹽0.01-0.1％、亞硫酸鹽0.01-0.5％、亞硫酸氫鈉0.01-0.5％、硫代硫酸鈉0.01-0.5％、甲醛合次硫酸氫鈉0.1-0.2％、硫脲0.05-0.1％、抗壞血酸0.05-0.2％、硫代甘油0.1-0.5％、谷胱甘肽0.01-0.2％、丙氨酸0.01-0.5％、半胱氨酸0.01-0.5％、沒食子酸及其丙酯或者辛酯0.01-0.1％、叔丁基對羥基茴香醚0.01-0.1％、二叔丁對甲酚0.01-0.5％、生育酚α、β、γ0.01-0.1％、去甲二氫愈創(chuàng)木酸0.01-0.5％或者抗壞血酸棕桐酸酯0.01-0.5％；金屬絡(luò)合劑為乙二胺四乙酸二鈉0.01-0.5％、乙二胺四乙酸二鈉鈣0.01-0.5％或其二羧酸化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求3、4或者5所述的喹諾酮類抗生素的注射制劑，其特征在于pH調(diào)節(jié)劑為甲磺酸、馬來酸、鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸鹽、醋酸及其鹽、枸椽酸及其鹽或者氨基酸及其鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的喹諾酮類抗生素的注射制劑，其特征在于等張調(diào)節(jié)劑為(w/v)葡萄糖5％、氯化鈉0.9％、甘油2.25％或者硫酸鈉1.6％。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的喹諾酮類抗生素的注射制劑，其特征在于填充支架劑用量占總重的0-70％，填充支架劑為半胱氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、水解明膠、甘氨酸、山梨醇、乳糖酸鈣、牛血清白蛋白、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或乳糖與甘露醇1∶1混合物或者水解明膠與甘露醇混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種喹諾酮類抗生素的注射制劑。其包含如右結(jié)構(gòu)式所示的一種喹諾酮類抗生素、其鹽或它們的水合物；將該抗生素加注射用水和附加劑可以制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液；將該抗生素加注射用水和附加劑可以制成供臨用前配成溶液的濃溶液；將該抗生素加注射用水和附加劑經(jīng)冷凍干燥技術(shù)可以制成供臨用前配成溶液的無菌粉末。該抗生素的藥效學(xué)活性與左旋氧氟沙星類似。該抗生素具有抗菌譜廣、毒副作用低等優(yōu)點(diǎn)。通過制備該抗生素注射制劑，滿足了臨床用藥的需求，達(dá)到安全、有效、起效迅速、作用可靠的治療目的。
文檔編號A61K9/14GK101081210SQ200610085848
公開日2007年12月5日 申請日期2006年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月2日
發(fā)明者嚴(yán)明 申請人:嚴(yán)明