抗生素制劑、單位劑量、試劑盒以及方法
【專利說明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2006年9月28日、申請(qǐng)?zhí)枮?00680036148. 4、發(fā)明名稱為"抗 生素制劑、單位劑量、試劑盒以及方法"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本申請(qǐng)根據(jù)35U.S.C. § 119(e)要求2005年9月29日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第 60/722, 564號(hào)的優(yōu)先權(quán)，這里通過引用將其全部?jī)?nèi)容并入本文。
[0003] 本發(fā)明涉及抗感染藥，例如抗生素制劑、單位劑量、試劑盒和方法，特別是氨基糖 苷制劑、單位劑量、試劑盒和方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 對(duì)患者有效治療性治療的需求已導(dǎo)致多種藥物制劑遞送技術(shù)的開發(fā)。一種傳統(tǒng)技 術(shù)包括口服遞送丸劑、膠囊劑、酏劑等形式的藥物制劑。但是，口服遞送在有些情況下可能 是不理想的。例如，許多藥物制劑在身體能夠有效地吸收它們之前在消化道內(nèi)可被降解?？?吸入藥物遞送，即患者通過口或鼻吸入煙霧化的藥物制劑以便將該制劑遞送至患者的呼吸 道，也可能是有效的和/或理想的。在一種吸入技術(shù)中，煙霧化的藥物制劑對(duì)于部分呼吸道 例如肺提供了局部治療性治療和/或預(yù)防，以治療呼吸道疾病例如哮喘和肺氣腫和/或以 治療局部肺部感染，例如真菌感染和囊性纖維化。在另一種吸入技術(shù)中，藥物制劑被深入地 遞送至患者的肺部?jī)?nèi)，在這里，它可被吸收至血流用于全身性遞送從而使得該制劑遍布身 體。存在許多類型的煙霧化裝置，包括含有儲(chǔ)藏其中的藥物制劑或帶有推進(jìn)劑的裝置、煙霧 化粉末的裝置、使用壓縮氣體或其它機(jī)理以煙霧化液體藥物制劑的裝置，以及類似的裝置。
[0005] 一種已知的煙霧化裝置通常被稱作霧化器。霧化器賦予液體藥物制劑能量以煙霧 化該液體，并且允許遞送至患者的肺部系統(tǒng)例如肺。霧化器包括液體遞送系統(tǒng)，例如具有包 含液體藥物制劑的儲(chǔ)庫的容器。液體藥物制劑通常包括在溶液中或者懸浮于液體介質(zhì)內(nèi)的 活性劑。在一種類型的霧化器（通常稱作噴射霧化器）中，壓縮氣體被壓迫通過容器中的 孔。壓縮氣體迫使待抽取的液體通過噴嘴，并且被抽取的液體與流動(dòng)的氣體混合形成氣溶 膠液滴。然后，將液滴云團(tuán)施用于患者呼吸道。在另一種類型的霧化器（通常稱作振動(dòng)篩 網(wǎng)霧化器）中，能量如機(jī)械能振動(dòng)篩網(wǎng)。篩網(wǎng)的這種振動(dòng)煙霧化了液體藥物制劑，從而產(chǎn)生 施用于患者肺部的氣溶膠云團(tuán)。在另外一種類型的霧化器中，產(chǎn)生超聲波以直接振動(dòng)并且 煙霧化藥物制劑。
[0006] 霧化器通常用于遞送（1)煙霧化的藥物制劑至住院或臥床的患者；（2)大劑量的 煙霧化的活性劑；和/或（3)煙霧化的藥物制劑至兒童或者不能接受干粉或基于推進(jìn)劑的 藥物制劑的其他患者。
[0007] 霧化器用于遞送煙霧化的藥物制劑至借助于呼吸機(jī)呼吸的患者呼吸道。但是，存 在與煙霧化的藥物制劑引入呼吸機(jī)管路相關(guān)的問題。例如，通過將煙霧化的藥物制劑引入 呼吸機(jī)的吸氣管，會(huì)在引入點(diǎn)與患者肺部之間存在顯著的滯留體積。因此，需要大量的煙霧 化的藥物制劑并且很多制劑會(huì)損失至呼氣管。當(dāng)霧化器與具有連續(xù)偏流的呼吸機(jī)聯(lián)合使用 時(shí)，這種問題加劇。此外，在呼吸機(jī)管中的大量滯留體積可一定程度上稀釋煙霧化的藥物制 劑，因而在該情況中遞送給患者的量難以一貫地重現(xiàn)。
[0008] 美國已公布的申請(qǐng)第 2004/0011358、2004/0035490 和 2004/0035413 號(hào)公開了用 于靶向支氣管內(nèi)治療的方法、裝置以及制劑，這里通過引用將它們的全部?jī)?nèi)容并入本文。煙 霧化的抗生素被輸送至呼吸機(jī)管路內(nèi)。氣溶膠發(fā)生器，例如霧化器，可置于Y型管的下部， 例如，Y的遠(yuǎn)端，以接近患者氣道和/或氣管導(dǎo)管。
[0009] 美國專利第5, 508, 269和6, 890, 907號(hào)公開了用于霧化的氨基糖苷溶液，這里 通過引用將它們的全部?jī)?nèi)容并入本文。' 269號(hào)專利披露了，如果溶液接近妥布霉素溶解 度一一160mg/ml，預(yù)計(jì)在儲(chǔ)存中沉淀。' 269號(hào)專利還披露了，比臨床上所需更高濃度的妥 布霉素在經(jīng)濟(jì)上是不利的。' 269號(hào)專利進(jìn)一步披露了，更高濃度的溶液會(huì)增加溶液的重量 克分子滲透濃度（osmolality)，因此應(yīng)用噴射和超聲霧化器來降低制劑的排出量。' 269號(hào) 專利披露了，選擇在更小總體積中的更高濃度的溶液也是不利的。' 269號(hào)專利進(jìn)一步披露 了，大多數(shù)霧化器都有Iml的死腔體積，即最后Iml的溶液會(huì)被浪費(fèi)，因?yàn)殪F化器無法實(shí)現(xiàn)。 因此，當(dāng)舉例時(shí)，2ml溶液會(huì)有50%的浪費(fèi)，5ml溶液（霧化器的容量）只有20%浪費(fèi)。此 夕卜，'269號(hào)專利披露了，由于藥物沒有充分煙霧化成小粒子，大粒子或作為溶液的藥物沉積 于上呼吸道并且誘發(fā)咳嗽，還可引起支氣管痙攣。根據(jù)' 269號(hào)專利，大的氣溶膠粒子還限 制了藥物的遞送。
[0010] 盡管如此，仍然存在對(duì)于改進(jìn)的抗生素制劑例如用于霧化的抗生素制劑的需求。 還存在對(duì)抗生素制劑改進(jìn)的單位劑量和試劑盒的需求。因此，還存在對(duì)制造和/或使用這 種抗生素制劑的改進(jìn)的方法的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 因此，本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案滿足了這些需求中的一種或多種。因此，本發(fā) 明提供了抗生素制劑，例如用于霧化的抗生素制劑。本發(fā)明還提供了抗生素制劑的單位劑 量和試劑盒。本發(fā)明進(jìn)一步提供了制造和/或使用這種抗生素制劑的方法。本發(fā)明的其他 特征和優(yōu)點(diǎn)將列于本發(fā)明隨后的描述中，并且根據(jù)描述，所述其他特征和優(yōu)點(diǎn)在某種程度 上是顯而易見的或者可通過本發(fā)明的實(shí)施而掌握。通過裝置和方法，特別是成文的說明書 及其權(quán)利要求書中所指出的裝置和方法，可以實(shí)現(xiàn)且獲得本發(fā)明。
[0012] 一方面，一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案涉及含水組合物，所述含水組合物包括以治療有效 的（包括預(yù)防有效的）量存在的抗生素或其鹽。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，該治療有效的 量是基于對(duì)肺部系統(tǒng)的煙霧化給藥。
[0013] 一方面，一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案涉及含水組合物，所述含水組合物包括抗革蘭氏陰 性菌的抗生素或其鹽，存在的量范圍為約90mg/ml至約300mg/ml。
[0014] 另一方面，一種含水組合物，其包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，以及任選的 支氣管擴(kuò)張劑。
[0015] 另一方面，一種含水組合物，其包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽，存在的濃度 范圍為該抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽在25°C和I. 0個(gè)大氣壓下的水溶性限度的約0. 6 至約0. 9。
[0016] 另一方面，一種單位劑量，其包括容器和含水組合物，所述含水組合物包括抗革蘭 氏陰性菌的抗生素或其鹽，存在的濃度范圍為約lOOmg/ml至約200mg/ml。
[0017] 另外一個(gè)方面，一種試劑盒，其包括含有第一水溶液的第一容器；和含有第二水溶 液的第二容器，所述第一水溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，所述第二水溶液包 括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽。第一水溶液的濃度或量或兩者不同于第二水溶液的濃 度或量或兩者。
[0018] 另一個(gè)方面，一種試劑盒，其包括含有第一水溶液的第一容器；和含有第二水溶液 的第二容器，所述第一水溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，所述第二水溶液包括 抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽。
[0019] 另一方面，一種單位劑量，其包括容器和含有抗生素或其鹽的粉末，其中該粉末存 在的量范圍為約550mg至約900mg。
[0020] 另一方面，一種單位劑量，其包括容器和含有抗生素或其鹽的粉末，其中該粉末存 在的量范圍為約150mg至約450mg。
[0021] 另一個(gè)方面，一種試劑盒，其包括含有第一組合物的第一容器；和含有第二組合物 的第二容器，所述第一組合物包括抗革蘭氏陽性菌或抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，所 述第二組合物包括水。該第一組合物和/或第二組合物包括重量克分子滲透濃度調(diào)節(jié)劑。
[0022] 另一方面，一種試劑盒，其包括含有粉末的第一容器，該粉末包括抗革蘭氏陽性菌 的抗生素或其鹽；和含有粉末的第二容器，所述粉末包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽。 第一容器中抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的濃度或量或兩者不同于第二容器中抗革蘭 氏陽性菌的抗生素或其鹽的濃度或量或兩者。
[0023] 另一方面，一種試劑盒，其包括含有溶液的第一容器，所述溶液包括抗革蘭氏陰性 菌的抗生素或其鹽；和含有粉末的第二容器，該粉末包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽。
[0024] 另一個(gè)方面，一種對(duì)需要其的患者施用抗生素制劑的方法，其包括煙霧化所述抗 生素制劑以對(duì)所述患者的肺部施用所述抗生素制劑?？股刂苿┚哂械目股鼗蚱潲}的濃 度范圍為約90mg/ml至約300mg/ml。
[0025] 另一方面，一種對(duì)需要其的患者施用抗生素制劑的方法，其包括將導(dǎo)管插入患者 的氣管中。該方法還包括煙霧化抗生素制劑以對(duì)所述患者的肺部施用所述抗生素制劑。該 抗生素制劑基本上是由抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽以及水組成。
[0026] 另一個(gè)方面，一種對(duì)需要其的患者施用抗生素制劑的方法，其包括煙霧化抗生素 制劑以對(duì)所述患者的肺部施用所述抗生素制劑。所述抗生素制劑包括抗生素或其鹽，濃度 范圍為該抗生素或其鹽在25°C和I. 0個(gè)大氣壓下的水溶性限度的約0. 7至約0. 9。
[0027] 另一個(gè)方面，一種對(duì)需要其的患者施用抗生素制劑的方法，其包括將抗生素或其 鹽溶于溶劑中以形成抗生素制劑，其中所述的抗生素或其鹽存在的濃度范圍為該抗生素或 其鹽在25°C和I. 0個(gè)大氣壓下的水溶性限度的約0. 6至約0. 9。所述的方法還包括煙霧化 所述抗生素制劑以對(duì)所述患者的肺部施用所述抗生素制劑。
[0028] 另一個(gè)方面，一種對(duì)需要其的患者施用抗生素制劑的方法，其包括將抗生素或其 鹽溶于溶劑中以形成抗生素制劑。所述的方法還包括煙霧化所述抗生素制劑以對(duì)所述患者 的肺部施用所述抗生素制劑，其中所述的煙霧化是在溶解約16小時(shí)內(nèi)進(jìn)行的。
[0029] 另一方面，一種方法，其包括形成含有抗生素或其鹽的粉末。該方法包括將抗生素 或其鹽溶于溶劑中以形成具有的濃度范圍為約60mg/ml至約120mg/ml的溶液。該方法還 包括凍干所述溶液以形成所述粉末。
[0030] 另一個(gè)方面，一種方法，其包括形成含有抗生素或其鹽的粉末。該方法包括將抗生 素或其鹽溶于溶劑中以形成具有的體積范圍為約4. 5ml至約5. 5ml的溶液。該方法還包括 凍干所述溶液以形成干燥粉末。
[0031] 另一個(gè)方面，任何包括形成粉末的方法，還可包括復(fù)溶（reconstituting)粉末以 形成液體的方法。類似地，任何包括形成含有抗生素液體（例如溶液）的方法，還可包括除 去液體以得到粉末的方法。
[0032] 另一個(gè)方面，將任何的前述特征、不同方面或?qū)嵤┓桨钢械娜我鈨煞N或多種進(jìn)行 組合。
[0033] 除非另有說明，所提及的化合物或組份包括了該化合物或組份本身，以及與其他 化合物或組份的組合，例如化合物的混合物。
[0034] 如這里所用的，單數(shù)形式的"一"（"a"）、"一"（ "an"）和"該"（"the"）包括復(fù) 數(shù)的涵義，除非上下文另有明確地規(guī)定。
[0035] 這里提及的"一個(gè)實(shí)施方案"、"一種類型"或" 一個(gè)方面"應(yīng)當(dāng)包括一個(gè)或多個(gè)這 樣的實(shí)施方案、類型或方面，除非上下文明確指明。
[0036] "質(zhì)量中位數(shù)直徑"或"MMD"是平均粒度的度量，因?yàn)楸景l(fā)明的粉末通常是多分散 的（即，由一系列的粒度組成）。這里所報(bào)道的MMD值是由離心沉降法測(cè)定的，盡管可以使 用任意數(shù)量的常用技術(shù)來測(cè)量平均粒度。
[0037] "質(zhì)量中位數(shù)氣動(dòng)直徑"或"MMAD"是被分散粒子的氣動(dòng)粒度的度量。使用氣動(dòng)直 徑來對(duì)煙霧化粉末的沉降行為方面進(jìn)行描述，并且所述氣動(dòng)直徑是單位密度球體的直徑， 該單位密度球體作為粒子通常在空氣中具有相同的沉降速率。氣動(dòng)直徑包括了粒子形狀、 密度以及粒子的物理大小。如這里所用的，MMAD是指由多段沖擊（cascade impaction)測(cè) 定的、煙霧化粉末氣動(dòng)粒度分布的中點(diǎn)或中位數(shù)。
[0038] 抗革蘭氏陰性菌和抗革蘭氏陰性菌的抗生素可互換地使用來表示具有抗革蘭氏 陰性菌功效的抗生素活性劑（以及含有這種活性劑的制劑）。同樣地，抗革蘭氏陽性菌和 抗革蘭氏陽性菌的抗生素可互換地使用來表示具有抗革蘭氏陽性菌功效的抗生素活性劑 (以及含有這種活性劑的制劑）。
[0039] 此外，"